ANTICONVULSIVANTES

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ANTICONVULSIVANTES
No SNC, dois elementos importantes normalmente envolvidos no controle da sinalização neuronal funcionam para impedir a descarga repetitiva e sincrônica característica de uma convulsão.
O “PERÍODO REFRATÁRIO” induzido pela inativação dos canais de Na+ e pela hiperpolarização mediada pelos canais de K+ impede a descarga repetitiva anormal nas células neuronais. Os potenciais de ação são propagados por canais iônicos sensíveis à voltagem. Após ser iniciado no cone de implantação, o potencial de ação é propagado por correntes alternadas de influxo de Na+ despolarizante e efluxo de K+ hiperpolarizante. 
Durante um potencial de ação, os canais de Na+ ocorrem em três estados distintos: (1) o estado fechado (repouso) antes da ativação, (2) o estado aberto durante a despolarização e (3) o estado inativado pouco depois do pico de despolarização.
Os canais de Na+ não se recuperam de seu estado inativo até que a membrana seja suficientemente repolarizada. A abertura dos canais de K+ repolariza a célula, porém o elevado efluxo de K+ hiperpolariza transitoriamente a membrana além de seu potencial de repouso, aumentando ainda mais o intervalo de tempo antes que possa ser gerado um novo potencial de ação.
Em condições hiperpolarizantes, o canal de Na+ se encontra em sua conformação de repouso (fechado).
Além disso, as REDES NEURAIS asseguram a especificidade da sinalização neuronal ao restringir os efeitos de determinado potencial de ação a uma área definida.
TIPOS DE CONVULSÕES
As convulsões que começam focalmente (convulsões parciais) são clinicamente distintas daquelas que começam de modo geral e envolvem ambos os hemisférios (convulsões generalizadas). Entretanto, todas as convulsões compartilham a característica comum de descarga sincrônica anormal. 
Convulsão → descarga repetitiva e sincrônica
Convulsão parcial: começam focalmente 
Convulsão generalizada: começam de modo geral e envolvem ambos os hemisférios. Quando a atividade convulsiva propaga-se e afeta ambos os hemisférios, o paciente geralmente perde a consciência.
Existem diversas vias pelas quais o foco epiléptico pode passar por cima da inibição circundante. A descarga repetitiva dos neurônios aumenta o K+ extracelular, isso enfraquece a hiperpolarização mediada pelo K+, permitindo a propagação da atividade convulsiva. Os neurônios de descarga rápida também abrem os canais NMDA sensíveis à despolarização e acumulam Ca2+ em suas terminações sinápticas, aumentando a probabilidade de propagação do sinal e sincronização local. Entretanto, em muitos casos, parece que o comprometimento mais significativo da inibição circundante ocorre em nível da transmissão GABAérgica.
As convulsões parciais podem tornar-se generalizadas através de sua propagação ao longo de conexões difusas, afetando ambos os hemisférios cerebrais. Esse processo é conhecido como convulsão generalizada secundária (ou secundariamente generalizada).
A convulsão generalizada primária surge de regiões centrais do cérebro e, a seguir, propaga-se rapidamente para ambos os hemisférios. Essas convulsões não começam necessariamente com uma aura.
Na atualidade, a crise de ausência (também conhecida como convulsão do tipo pequeno mal) é a mais bem caracterizada das convulsões generalizadas primárias. As crises de ausência caracterizam-se por interrupções súbitas da consciência, frequentemente acompanhadas de olhar fixo e perplexo e sintomas motores ocasionais, como piscar rápido e estalar dos lábios.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
Os antiepiléticos atualmente disponíveis são classificados em quatro categorias principais: 
Fármacos que aumentam a inibição mediada pelos canais de Na+
Fármacos que inibem os canais de cálcio
Fármacos que aumentam a inibição mediada pelo GABA 
Fármacos que inibem os receptores de glutamato
FÁRMACOS QUE AUMENTAM A INIBIÇÃO MEDIADA PELOS CANAIS DE NA+
A despolarização da membrana neuronal resulta em inativação dos canais de sódio. Essa inativação do canal de Na+ fornece um ponto de controle essencial na prevenção de descargas repetitivas dentro de um foco de convulsão potencial.
FENITOÍNA, CARBAMAZEPINA, LAMOTRIGINA e ÁCIDO VALPRÓICO aumentam a inibição através de sua ação direta sobre o canal de Na+.
Os agentes antiepilépticos que atuam sobre os canais de Na+ exibem uma acentuada especificidade para o tratamento das convulsões parciais e generalizadas secundária. Exercem pouco efeito sobre as crises de ausência. 
Bloqueadores dos canais de Na+ atuam de modo dependente do uso, ou seja, ligam-se com maior afinidade ao canais de Na+ em seu estado inativo, que está presente em maior quantidade em células hiperexcitadas, dessa forma, afetam apenas aqueles neurônios envolvidos na epilepsia, não naqueles que apenas se excitam esporadicamente. 
Por conseguinte, os neurônios que disparam rapidamente mostram-se particularmente suscetíveis à inibição por essa classe de fármacos. Por outro lado, muitos bloqueadores dos canais de Na+ (sobretudo aqueles
que só atuam no canal de Na+, como a fenitoína) exercem pouco efeito sobre as crises de ausência.
Fenitoína
Atua diretamente sobre os canais de Na+, diminuindo a velocidade de recuperação do canal de seu estado inativado para o estado fechado. 
O canal de Na+ existe em três conformações — fechada, aberta e inativada —, e a probabilidade de um canal existir em cada um desses estados depende do potencial de membrana. 
O efeito resultante é a estabilização do foco da convulsão ao impedir o desvio despolarizante paroxístico (DDP) que inicia a convulsão parcial.
Atua sobre os canais de Na+ de uma maneira dependente do uso. Por conseguinte, apenas os canais que estão abertos e fechados em alta frequência (isto é, aqueles envolvidos no DDP) têm probabilidade de serem inibidos. Essa dependência do uso diminui os efeitos da fenitoína sobre a atividade neuronal espontânea e evita muitos dos efeitos adversos.
Convulsões parciais e das convulsões tônico-clônicas. Não é utilizada
nas crises de ausência. 
Mais de 95% da fenitoína ligam-se à albumina plasmática. A fenitoína é inativada pelo seu metabolismo no fígado.
A inativação da fenitoína pelo sistema enzimático microssomal P450 hepático é suscetível à alteração por diversos fármacos. Os fármacos que inibem o sistema P450, como o cloranfenicol, a cimetidina, o dissulfiram e a isoniazida, aumentam as concentrações plasmáticas de fenitoína.
A carbamazepina, que induz o sistema P450 hepático, aumenta o metabolismo da fenitoína, reduzindo, assim, as concentrações plasmáticas de fenitoína quando ambos os fármacos são utilizados concomitantemente.
 De forma semelhante, em virtude de sua capacidade de induzir o sistema P450 hepático, a fenitoína aumenta o metabolismo de fármacos que são inativados por esse sistema. Alguns desses fármacos incluem contraceptivos orais, quinidina, doxiciclina, ciclosporina, metadona e levodopa.
Carbamazepina
Bloqueador dos canais de Na+ que diminui a velocidade de recuperação dos canais de Na+ do estado inativado para o estado fechado. 
O efeito consiste em suprimir o foco da convulsão (ao impedir o DDP) e em impedir a propagação rápida da atividade a partir do foco convulsivo.
Fármaco de escolha para as convulsões parciais (simples e complexas), devido à sua ação dupla na supressão dos focos convulsivos e prevenção da propagação da atividade.
A meia-vida da carbamazepina é inicialmente de 10 a 20 horas, porém é ainda mais reduzida com tratamento crônico (devido à indução do sistema P450), exigindo o uso de várias doses ao dia.
Lamotrigina 
Estabiliza a membrana neuronal ao retardar a recuperação dos canais de Na+ do estado inativado.
Alternativa útil para a fenitoína e a carbamazepina no tratamento das convulsões parciais e tônico-clônicas.
Constitui o terceiro fármaco de escolha no tratamento das crises de ausência, depois da etossuximida e do ácido valpróico.
FÁRMACOS QUE INIBEM OS CANAIS DE CÁLCIO
Pertencem a duas classes principais: os que inibemo canal de cálcio do tipo T e aqueles que inibem o canal de cálcio ativado por alta voltagem (HVA).
O canal de cálcio do tipo T é despolarizado e inativo durante o estado de vigília. Nas crises de ausência (pequeno mal), acredita-se que a hiperpolarização paroxística ativa o canal durante o estado de vigília, iniciando as descargas de ponta e onda que caracterizam esse tipo de convulsão.
Os fármacos que inibem o canal de cálcio do tipo T são especificamente utilizados no tratamento das crises de ausência.
Os canais de cálcio HVA desempenham um importante papel no controle da entrada de cálcio na terminação pré-sináptica e, por conseguinte, ajudam a regular a liberação de neurotransmissores.
Etossuximida 
Reduz as correntes de tipo T de baixo limiar de maneira dependente da voltagem. Essa inibição ocorre sem alterar a dependência de voltagem ou a cinética de recuperação do canal de Na+. A etossuximida não tem nenhum efeito sobre a inibição mediada pelo GABA.
Tratamento de primeira escolha para as crises de ausência não complicadas.
Bloqueador específico dos canais de Ca2+ do tipo T, a etossuximida não é efetiva no tratamento das convulsões parciais ou generalizadas secundárias.
Ácido valpróico 
Diminui a velocidade de recuperação dos canais de Na+ do estado inativo
Limita a atividade do canal de cálcio do tipo T de baixo limiar
Aumenta a atividade da ácido glutâmico descarboxilase, a enzima responsável pela síntese de GABA
Inibe a atividade das enzimas que degradam o GABA. 
Acredita-se que esses efeitos, em seu conjunto, aumentam a disponibilidade de GABA na sinapse e, portanto, aumentam a inibição mediada pelo GABA
Talvez em virtude de seus numerosos locais potenciais de ação, o ácido valpróico é um dos agentes antiepilépticos mais efetivos no tratamento de pacientes com síndromes de epilepsia generalizada.
Fármaco de escolha para pacientes com convulsões generalizadas idiopáticas e é utilizado no tratamento das crises de ausência que não respondem à etossuximida.
O ácido valpróico também é comumente utilizado como alternativa da fenitoína e da carbamazepina no tratamento das convulsões parciais.
FÁRMACOS QUE AUMENTAM A INIBIÇÃO MEDIADA PELO GABA
Os potencializadores da inibição mediada pelo GABA. O canal receptor de GABAA possui cinco subunidades.
Tanto os barbitúricos quanto os benzodiazepínicos aumentem o influxo de Cl– através dos canais de GABAA, os benzodiazepínicos atuam sobre um subgrupo específico de canais de GABAA, enquanto os barbitúricos parecem atuar sobre todos os canais de GABAA.
Gabapentina
Análogo a estrutura do GABA
Aumenta o conteúdo de GABA nos neurônios e nas células
Apresenta poucas interações com outros fármacos
Benzodiazepínicos (Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clonazepam)
Aumentam a afinidade do GABA pelo receptor de GABAA e intensificam a regulação do canal de GABAA na presença de GABA, aumentando, assim, o influxo de Cl– através do canal. Essa ação tem o duplo efeito de suprimir o foco da convulsão (através da elevação do limiar do potencial de ação) e de fortalecer a inibição circundante.
Por conseguinte, os benzodiazepínicos, como o diazepam, o lorazepam e o midazolam, são particularmente apropriados para o tratamento das convulsões parciais e tônico-clônicas.
Entretanto, os benzodiazepínicos causam efeitos adversos proeminentes, incluindo tontura, ataxia e sonolência. Por conseguinte, esses fármacos são tipicamente utilizados apenas para interrupção aguda das convulsões.
O clonazepam atua especificamente sobre os receptores de GABAA no núcleo reticular, aumentando a inibição nesses neurônios e “desativando” essencialmente o núcleo. Através dessa ação, o clonazepam impede a hiperpolarização do tálamo mediada pelo GABA e, portanto, inativa indiretamente o canal de Ca2+ do tipo T, que se acredita seja o canal responsável pela geração das crises de ausência. 
O uso do clonazepam é limitado em virtude de seus efeitos colaterais extensos. O clonazepam é o quarto fármaco de escolha no tratamento das crises de ausência depois da lamotrigina.
Barbitúricos (FENOBARBITAL)
O fenobarbital liga-se a um sítio alostérico no receptor de GABAA e, portanto, potencializa a ação do GABA endógeno ao aumentar acentuadamente a duração de abertura dos canais de Cl–. 
Na presença de fenobarbital, ocorre um influxo muito maior de íons Cl– para cada ativação do canal. 
Também exibem atividade agonista fraca no canal de GABAA, favorecendo, talvez, a capacidade desse fármaco de aumentar o influxo de Cl–.
Fenobarbital é utilizado primariamente como fármaco alternativo no tratamento das convulsões parciais e tônico-clônicas. Entretanto, devido a seus efeitos sedativos pronunciados, o uso clínico do fenobarbital diminuiu com a disponibilidade de medicações antiepilépticas mais efetivas.
Ao contrário dos benzodiazepínicos, que são potencializadores puramente alostéricos da atividade GABA endógena, os barbitúricos também podem atuar sobre o canal de GABAA na ausência do ligante nativo. Esta última propriedade pode atuar aumentando a atividade inespecífica dos barbitúricos.
FÁRMACOS QUE INIBEM OS RECEPTORES DE GLUTAMATO
Os receptores de glutamato ionotrópicos medeiam os efeitos do glutamato. A ativação excessiva das sinapses excitatórias constitui um componente essencial da maioria das formas de atividade convulsiva.
A inibição dos subtipos NMDA e AMPA de receptores de glutamato pode inibir a geração da atividade convulsiva e proteger os neurônios da lesão induzida pela convulsão. Entretanto, nenhum dos antagonistas específicos e potentes dos receptores de glutamato tem sido utilizado clinicamente de modo rotineiro para o tratamento das convulsões, devido a seus efeitos adversos inaceitáveis
sobre o comportamento.
Felbamato
Inibição dos receptores NMDA, antagonismo dos receptores NMDA 
Carece dos efeitos adversos comportamentais observados com o uso dos outros agentes, também possui o benefício adicional de não apresentar os efeitos sedativos comuns a muitos outros fármacos utilizados no tratamento da epilepsia. 
*Insuficiência hepática, anemia anaplásica
Mecanismos da farmacoterapia para as convulsões.
A CONVULSÃO PARCIAL resulta da rápida descarga neuronal descontrolada e de uma perda da inibição circundante. Os agentes antiepilépticos atuam em quatro alvos moleculares para intensificar a inibição e impedir a propagação da atividade sincrônica. 
Os BARBITÚRICOS e os BENZODIAZEPÍNICOS impedem a propagação da convulsão através de sua ação sobre o receptor de GABAA, potencializando a inibição mediada pelo GABA. 
Os inibidores dos canais de Na+, como a FENITOÍNA, CARBAMAZEPINA e a LAMOTRIGINA, impedem a descarga neuronal rápida ao prolongar seletivamente a inativação dos canais de Na+ nos neurônios de descarga rápida. 
O FELBAMATO suprime a atividade convulsiva ao inibir o receptor NMDA e, portanto, ao diminuir a excitação mediada pelo glutamato. 
A GABAPENTINA diminui a liberação do neurotransmissor excitatório através da inibição do canal de cálcio ativado por alta voltagem (HVA).
A CRISE DE AUSÊNCIA é causada por um ciclo auto-sustentador de atividade gerada entre as células talâmicas e corticais. 
O CLONAZEPAM, um benzodiazepínico, potencializa os canais de GABAA no núcleo talâmico reticular, diminuindo, assim, a ativação dos neurônios reticulares inibitórios e a hiperpolarização dos neurônios retransmissores talâmicos. 
Os inibidores dos canais de cálcio do tipo T, como a ETOSSUXIMIDA e o ÁCIDO VALPRÓICO, impedem a atividade em rajada dos neurônios retransmissores talâmicos, que é necessária para a ativação sincrônica das células corticais.