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USO RACIONAL DE ANTIBIÓTICO PROFILÁTICO E TERAPÊUTICO Renato Camargos Couto Tânia Moreira Grillo Pedrosa Silvio Augusto Corsini Menicucci Valéria Pinto Fonseca Fernando Biscione I – Introdução II – Farmacologia III- Antibiótico Profilático III-1. Profilaxia Cirurgia III-2. Profilaxia Clínica IV- Terapêutica das Infecções V - Terapêutica das Infecções virais VI– Infecções no Paciente Imunodepremido – Terapêutica e Profilaxia VI.1 – Paciente HIV positivo VI.2 – Infecções em receptor de transplante de órgão VI.3 – Tratamentos profilaxia da tuberculose VII – Interações Medicamentosas adversas VIII - Doses, Ajustes na Insuficiência Renal e Hepática, Passagem pela Meninge, Leite e Placenta IX – Prescrição do Antibiótico – Diluição e Infusão USO RACIONAL DE ANTIBIÓTICO PROFILÁTICO E TERAPÊUTICO Introdução Os hospitais agregam pacientes gravemente enfermos, amplamente invadidos com o aparato de suporte vital, tornando esta população altamente susceptível às infecções hospitalares (IH). Neste ambiente, o uso racional de antimicrobianos torna-se arma essencial do sistema de prevenção das infecções nosocomiais. A literatura tem mostrado que um sistema de auditoria dos antibióticos prescritos por um médico dedicado a esta função é a forma mais eficaz de racionalizar este uso, e passa a ser ferramenta fundamental do sistema preventivo. Os antibióticos contribuem de 3 maneiras para agravar o problema das IH: - Eliminam as bactérias sensíveis a ele, permitindo o aumento da população de bactérias resistentes. - Induzem resistência: a bactéria possui no seu genoma o conjunto de gens que permitiria criar mecanismos de resistência ao antibiótico em uso e também a outros. Esses gens encontram-se inativos, pela repressão genética, mantendo-a sensível ao antibiótico. Algumas drogas (ceftazidima, cefoxitina etc.) são capazes de produzir desrepressão destes gens fazendo com que se manifeste a resistência não só à droga em uso, mas também a outros antibióticos. - Eliminam a flora anaeróbica, especialmente do trato gastrointestinal. A maioria das bactérias que mais tarde produzirão as IH (Enterobacteriaceae, Pseudomonaceae, Enterococos etc.) origina-se no intestino, vindo mais tarde a ocupar os diversos sítios (pulmão, trato geniturinário etc.). A quantidade destas bactérias é limitada pela flora anaeróbica, bem menos invasiva. Os antibióticos que eliminam os anaeróbios (vancomicina, cefalosporinas, cefoxitina, imipenem etc.) produzem grandes desequilíbrios, levando ao supercrescimento de aeróbios gram-positivos e gram-negativos com repercussões futuras. Em 1996 foi publicado o resultado do estudo realizado por um grupo de especialistas nomeado pelo Ministério da Saúde da Espanha, que lançou nova luz sobre as dimensões e repercussões do mau uso de antimicrobianos. O estudo surgiu da necessidade de se entender as causas do grave problema de resistência bacteriana, comunitária e hospitalar, que assola aquele país. Os pneumococos eram resistentes em 40% das vezes a pencilina e 18% das vezes aos macrolídeos; 40% dos H.influenzae eram resistentes às amino-penicilinas. A maioria das bactérias comunitárias apresenta elevada resistência às drogas de primeira linha. O que se observou neste estudo foi um enorme consumo de antimicrobianos (19 doses por 1000 habitantes/dia em 1994) pela população espanhola, totalizando 366 toneladas/ano, e, o mais surpreendente, foi o elevado consumo de antibiótico por animais, 250 toneladas/ano, usado como fator de crescimento animal. O uso da ovoparcina, um glicopeptídeo, como fator de crescimento determinou o surgimento de um enorme reservatório de enterococos resistentes à vancomicina nos animais. A análise de espécimes de vários animais mostrou elevado grau de resistência de outras bactérias. Entre os isolados animais, 40% das E.coli eram resistentes à ampicilina e sulfa; 20% resistentes à gentamicina; 20% dos S.aureus eram resistentes à meticilina. Outras drogas que atualmente estão sendo comercializadas para humanos, como as estreptograminas, já são de longa data, adicionadas à ração animal. Certamente ocorre intenso intercâmbio de flora entre os animais e o homem nas diversas modalidades de contato diário, sendo esta mais uma fonte de problemas relacionados à resistência microbiana. Sinais de abuso no uso podem também ser percebidos pela avaliação de um dia de prescrição médica naquele país. No dia avaliado, 22% dos médicos relatavam ter diagnosticado doenças infecciosas, mas 67% deles haviam prescrito antimicrobianos. Aliado ao abuso do uso, associa-se a baixa adesão ao curso terapêutico completo. Somente 58% dos pacientes usam os antibióticos durante o tempo total prescrito. A pressão seletiva comunitária e animal se alia àquela que ocorre no hospital. Uma proporção da resistência microbiana hospitalar pode ter sua origem na comunidade. As repercussões do controle do uso de antimicrobianos na diminuição da resistência ficam claras em elegante trabalho da Finlândia publicado em 1997. Houve dramática redução da resistência dos estreptococos do grupo A aos macrolídeos após a introdução de um programa de redução da prescrição deste grupo de drogas naquele país. Este programa determinou a queda do uso de 2,4 doses por 1000 habitantes em 1991 para 1,3 dose por 1000 habitantes em 1992, e que se manteve até 1996. Estes estudos mostram que vale a pena controlar o consumo destes produtos e que a intervenção ultrapassa em muito o estreito universo dos hospitais. Além das alterações da microbiota se alia um sem-número de efeitos colaterais e interações de drogas que podem ser evitados ou minimizados quando não se faz uso de antimicrobianos ou quando se tem o conhecimento para fazer a melhor opção dentro do contexto clínico de um paciente exigindo do internista que o assiste amplos conhecimentos da técnica médica. Farmacologia BETALACTÂMICOS O grupo é constituído pelas penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbapenem e monobactâmicos. Possuem uma proteína específica de ligação na membrana celular conhecida como protein biding penicillin (PBP), e a partir daí interferem com a síntese da parede celular, levando a morte bacteriana. Os mecanismos de resistência bacteriana são a produção de enzimas inativadoras (betalactamases) e a modificação da estrutura das PBP, impedindo a ligação do antibiótico. Os efeitos colaterais são em geral comuns a todo o grupo, variando quanto à freqüência de ocorrência de acordo com a droga. São eles a flebite, rash cutâneo, febre, eosinofilia, Coombs-positivo, anemia hemolítica, neutropenia, disfunção plaquetária, nefrite intersticial (exceto imipenem e aztreonam), disfunção renal (somente com cefalosporina), aumento de TGO (exceto penicilina cristalina), diarréia, náusea, convulsões (somente com penicilina cristalina, amino, carboxi e ureidopenicilinas e imipenem). PENICILINAS São um grupo de drogas bem estabelecido e conhecido. São rapidamente excretadas pelos rins e, portanto, a dose deve ser ajustada na insuficiência renal. A hipersensibilidade é o efeito colateral mais comum e manifesta-se com eosinofilia, doença do soro, anafilaxia e febre dos mais diferentes perfis. Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli HighlightAs penicilinas têm uma imunogenicidade comum; portanto, a alergia a uma é comum a todas. Anemia hemolítica Coombs positiva, leucopenia, plaquetopenia e nefrite intersticial são raros. As convulsões só ocorrem com altas doses, especialmente na insuficiência renal. Penicilina G Sensível às betalactamases bacterianas. Usada na terapêutica de: Streptococcus dos grupos A, B, C, G, S.pneumoniae, L.monocytogenis, N.meningitidis e anaeróbios, exceto os produtores de betalactamases, como o grupo Bacteroides. A ocorrência de resistência entre os pneumococos é um problema de saúde pública crescente nos Estados Unidos e Europa. Em nosso meio, a importância de sua ocorrência necessita de melhor avaliação. Apresentações: - Aquosa com 1,7mEq de K + por milhão de unidades para uso EV e IM. - Associada à procaína com nível sustentado de 12 horas para uso IM. - Associada à benzatina com níveis baixos sustentados por 2 a 3 semanas; usada IM para a profilaxia da febre reumática e tratamento da sífilis. Penicilinas Semi-sintéticas Resistentes às Penicilinases No nosso meio encontra-se disponível a oxacilina, usada para tratar S.aureus produtor de penicilinase. É menos ativa que a penicilina cristalina para os estreptococos, não age em Listeria e nos anaeróbios, possuindo ação errática somente no Peptoestreptococus sp. A resistência do S. aureus à oxacilina se estende a todos os betalactâmicos. São usadas no antibiograma como marcadores de resistência aos betalactâmicos. A infecção estafilocóccica pode ser determinada por várias cepas simultaneamente, sendo algumas sensíveis e outras resistentes. A detecção no antibiograma das subpopulações resistentes à oxacilina é mais fácil do que a detecção das subpopulações resistentes aos outros betalactâmicos. Mas, se há uma subpopulação resistente à oxacilina, ela é certamente resistente a todos os representantes do grupo. O mecanismo de resistência conhecido como intrínseco se dá pela mudança do receptor de ligação dos betalactâmicos a membrana celular (PBP). Há cepas de S. aureus conhecidas como tolerantes e que apresentam uma dissociação entre a concentração inibitória mínima e bactericida mínima e se associam a uma má resposta clínica aos betalactâmicos. Um outro subgrupo é conhecido como BORSA (bordeline oxacillin resistant S.aureus), e o mecanismo provável é a produção excessiva de betalactamase. Estes 2 subtipos se apresentam como resistentes no antibiograma que usa a técnica de difusão em disco. Os efeitos colaterais mais comuns incluem a nefrite intersticial, aumento de transaminases, icterícia colestática e neutropenia. Penicilinas de Espectro Ampliado São menos ativas que a penicilina cristalina para o estreptococo. Têm atividade contra o H.influenzae, Neisseria sp., Enterobacteriaceae. Não cobrem S.aureus e nos EUA 20 a 30% dos H.influenzae são produtores de betalactamases capaz de inativá-las. São inativas para Enterobacter sp., Pseudomonas sp. e Klebsiella sp. As 2 apresentações Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Line Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline disponíveis no nosso meio são a ampicilina e amoxacilina. Têm o mesmo espectro, e a ampicilina deve ser usada preferencialmente por via venosa, pois tem absorção oral errática. Elas podem ser associadas a inbidores de betalactamases - o ácido clavulânico à amoxacilina, o sulbactam à amoxacilina e o sulbactam à ampicilina - o que as torna ativas contra os S.aureus, cujo mecanismo de resistência é a produção de betalactamase e não mudança da proteína ligadora de betalactâmicos (MRSA). Estas associações são também ativas contra H.influenzae, N.gonorrhoeae, todos os anaeróbios incluindo B.fragilis e enterobacteriáceas produtoras de betalactamase de origem plasmidial. Esta associação não acrescenta em nada quando se trata de Pseudomonas sp., Enterobacter sp., Serratia sp., cuja resistência se dá também por betalactamases de origem cromossômica não inibidas pelo ácido clavulânico ou sulbactam. Esta associação é uma ótima opção às cefalosporinas de terceira geração para a terapêutica empírica dos diversos quadros infecciosos graves que ocorrem nas crianças de 2 meses a 5 anos de idade, cujos agentes de maior prevalência são o S.aureus, H.influenzae e pneumococo, assim como as peritonites secundárias às catástrofes abdominais, afecções ginecológicas e as pneumonias comunitárias do adulto quando se apresentam com grande gravidade, em especial os quadros que exigem hospitalização. O seu uso nestas situações preserva as cefalosporinas de terceira geração e é mais uma razão para se evitar sua aplicação em afecções banais comunitárias em que o valor de qualquer droga é de alcance limitado, como as sinusites e as otites médias. A via oral da amoxacilina/clavulanato pode apresentar efeitos colaterais relacionados ao trato gastrointestinal, caracterizados por náuseas e vômitos. Carboxi e Ureidopenicilinas São penicilinas de espectro alargado, semelhante à ampicilina, apresentando como vantagem uma maior cobertura para Enterobater sp., Serratia sp., Providencia sp., Morganella sp., Aeromonas sp., Acinetobacter sp. e anaeróbios, incluindo o Bacteroides fragilis. Pseudomonas aeruginosa habitualmente é resistente. Apresentam efeito sinérgico com uso de aminoglicosídeo associado. Penetram mal no sistema nervoso central. Os efeitos colaterais são semelhantes aos das outras penicilinas, acrescidos de flebite, hipocalemia e alterações de tempo de coagulação. A ticarcilina e piperacilina são carboxi penicilinas e contêm 4,7 a 5mEq de Na/g. As ureidopenicilinas são a azlocilina e a mezlocilina. O espaço deste grupo de drogas na terapêutica foi ocupado pelas cefalosporinas de terceira geração, por terem maior eficácia, com menores efeitos colaterais. O seu papel hoje é muito limitado. A associação de ticarcilina ao ácido clavulânico pouco ou nada muda na sua aplicabilidade clínica. Torna-a ativa para S.aureus e anaeróbios produtores de betalactamase, mas esta cobertura de forma alguma aumenta sua aplicabilidade. O que se desejava era uma melhor cobertura das bactérias gram-negativas, especialmente a Pseudomonas aeruginosa, Serratia sp. e Enterobacter sp., porém grande parte das betalactamases destas bactérias é de origem cromossômica, não inibidas, em geral, pelo inibidor de betalactamase associado. A piperacilina/tazobactam também apresenta boa atuação contra betalactamases plasmidiais, mas não as cromossômicas. Seu espectro de ação inclui S. aureus meticilino- sensível, Streptococcus pyogenes, anaeróbios e a maioria das cepas de Enterococus faecalis. Até o momento, mostra ser uma droga interessante no tratamento de P. Martinelli Highlight Martinelli Oval Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli HighlightMartinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight aeruginosa multirresistente, que apresentam cerca de 91 a 95% de sensibilidade a esta associação. Não penetra no SNC. CEFALOSPORINAS E CEFAMICINAS As cefamicinas, embora não pertençam a este grupo, são abordadas em conjunto por suas características farmacológicas, espectro e aplicabilidade clínica. A classificação em gerações agrupa drogas com espectro antibacteriano e farmacocinética semelhantes. À medida que aumentam as gerações, há um aumento de atividade para bactérias bastonetes gram-negativos e diminuição da ação para cocos gram-positivos, com exceção das de quarta geração, que mantêm atividade para os cocos gram-positivos semelhante às de primeira geração. Esta diminuição de ação para os cocos gram-positivos se dá pela diminuição da afinidade das drogas pela proteína de ligação da membrana bacteriana. Todas são inativas para os enterococos, que vêm se constituindo no mais novo flagelo dos hospitais americanos. A emergência de resistência, seja no ambiente hospitalar assim como durante o curso de tratamento de uma bactéria inicialmente sensível, é evento esperado especialmente quando se trata de Enterobacter sp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia sp., Acinetobacter sp. e Proteus indol-positivo. Nas situações clínicas em que estas bactérias são patógenos potenciais, a associação com aminoglicosïdeos, que é sinérgica, é recomendada por um período de 3 a 5 dias. Existem 3 mecanismos básicos de resistência: 1. Diminuição da afinidade pelas proteínas ligadoras de betalactâmicos (PBP) situadas na membrana celular, por mudança em sua estrutura. Este é o mecanismo de resistência do S.aureus às penicilinas resistentes a betalactamases e cefalosporinas (MRSA) e de alguns gonococos e pneumococos resistentes às penicilinas. 2. Diminuição de permeabilidade ao antibiótico dos poros da membrana, dificultando o acesso às PBP que se situam mais profundamente na membrana dos bastonetes gram-negativos. Este mecanismo ocorre acompanhado da produção de betalactamases. 3. Produção de betalactamases, que determina inativação hidrolítica dos antibióticos. A produção de betalactamases pode ter codificação cromossômica ou extracromossômica, por plasmídios ou transpossomos, o que confere transmissibilidade entre espécies. As cefalosporinas são relativamente estáveis frente às betalactamases de S.aureus, N.gonorrhoea e H.influenza. A diminuição da ação das cefalosporinas mais novas (com exceção das de quarta geração) para o S.aureus se deve a menor afinidade destas drogas às PBP não modificadas da bactéria. As betalactamases de bastonetes gram-negativos de origem plasmidial conferem resistência às cefalosporinas e as de geração mais recente são mais estáveis frente a elas. Existem aquelas de espectro alargado que conferem alta resistência a todas as cefalosporinas e aztreonam, e são mais comumente encontradas em Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter sp., Serratia sp., Citrobacter freundii, Morganella, Providencia, que têm em seu cromossomo os gens para produção de betalactamases capazes de inativar as cefamicinas e cefalosporinas, incluindo as de terceira geração. Estes gens podem se encontrar reprimidos e, portanto, incapazes de se expressarem na forma de produção enzimática. As cefalosporinas são capazes de produzir desrepressão gênica, induzindo a produção de enzimas inclusive no curso da terapêutica de uma bactéria inicialmente sensível. A cefoxitina e a tienamicina são os mais potentes Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight indutores de betalactamases. Esta é uma das bases para a restrição do seu uso em ambiente hospitalar. A hipersensibilidade é o efeito colateral mais comum e pode ocorrer de maneira cruzada com outros betalactâmicos. Outros efeitos adversos são aqueles comuns a todos betalactâmicos. Cefalosporinas de Primeira Geração Boa atividade para cocos gram-positivos, incluindo o S.aureus. Cobrem a M.catarrhalis, H.ducreyi, N.gonorrhoeae e os bastonetes gram-negativos como a E.coli, Klebsiella sp. e Proteus mirabilis, especialmente os de origem comunitária. Ativa contra anaeróbios susceptíveis à penicilina (exceto Bacteroides sp.). As apresentações parenterais em nosso meio são a cefalotina e a cefazolina. A cefazolina produz menos flebite, pode ser usada por via intramuscular e tem uma meia- vida maior, que permite o uso a cada 8 horas. A opção entre as duas deve se basear principalmente no custo e, caso isto seja semelhante, os outros aspectos nortearão a opção. As formas orais disponíveis são a cefalexina e o cefadroxil, sendo que o segundo tem meia vida maior, permitindo o uso a cada 12 horas. Ambos não atingem nível tecidual elevado. São apropriadas para a terapêutica das infeccões urinárias, de outros órgãos, quando já se encontrarem controladas ou forem de pequena gravidade. A opção entre as duas tem como base o custo final e comodidade posológica. Cefalosporinas de Segunda Geração Mesmo espectro das de primeira geração com melhor cobertura para os bastonetes gram-negativos aeróbios e anaeróbios. Passam a ser incluídos na cobertura Proteus vulgaris, Providencia sp., Morganella sp., Aeromonas sp.. Os anaeróbios são bem cobertos, mas, das drogas disponíveis em nosso meio, somente a cefoxitina cobre B.fragilis. Deve-se considerar a existência de cepas de anaeróbios resistentes, sendo preferível o uso de drogas mais ativas como o cloranfenicol, metronidazol ou clindamicina nas infecções de maior gravidade. Temos disponíveis a cefuroxima (EV, IM) e a cefuroxima axetil (VO). A cefoxitina (EV) deve ser lembrada pela elevada capacidade de induzir betalactamase. Este grupo é mais estável frente às betalactamases de H.influenzae que as de primeira geração e tem algum papel na terapêutica das otites que não respondem às drogas de primeira linha (sulfa, amoxacilina). Este grupo de drogas é de uso limitado quando se leva em consideração o custo- benefício. Há um sem-número de drogas que, isoladas ou associadas, têm o mesmo espectro, com custo e risco (indução de beta lactamases) menores para o paciente. Raramente se encontrará uma razão que justifique seu uso. Cefalosporinas de Terceira Geração São menos ativas que as cefalosporinas de primeira e segunda geração para S.aureus e mais ativas nos bastonetes gram-negativos, incluindo P.aeruginosa. Para os outros germes têm atividade igual às de segunda geração. A cefotaxima tem ação modesta para P.aeruginosa. É metabolizada a desacetil cefotaxima que, embora menos potente que a droga de origem, tem meia-vida mais longa, Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Underline o que permite o seu uso a cada 8 horaspara infeccões moderadas. Cobre anaeróbios, inclusive 40 a 50% dos B.fragilis. A cefodizima tem espectro semelhante ao da cefotaxima. É descrita ação imunomoduladora cujo papel clínico é indefinido. A ceftriaxona é a mais potente cefalosporina para N.gonorrhoeae, N.meningitidis, H.influenza. Sua farmacocinética com meia-vida de 8 horas e 90% de ligação protéica permite seu uso a cada 24 horas mesmo para infecções graves com risco de vida, com exceção da meningite (a cada 12 horas). A ceftazidima é uma cefalosporina de terceira geração única. Tem capacidade de induzir betalactamases e é pouco sensível às betalactamases cromossômicas. Tem baixa atividade para S.aureus e Bacteroides fragilis. É a cefalosporina de escolha para a terapêutica de P.aeruginosa. Tem boa penetração no SNC e é a droga de escolha para a terapêutica das meningites por P. aeruginosa. Este grupo pode ser dividido em cefotaxima/cefodizima/ceftriaxona e ceftazidima. As 3 primeiras têm espectro semelhante e a opção entre elas deve se basear no custo final, exceto nas infecções do SNC onde a ceftriaxona deveria ser a droga de escolha. A cobertura que conseguem dar para o S.aureus garante relativa segurança para a cobertura empírica de infecções em que este agente pode ser a etiologia. A ceftazidima é única, sendo a droga de escolha quando se pensa em P.aeruginosa e bastonetes gram-negativos produtores de betalactamases cromossômicas ou plasmidiais, com exceção das plasmidiais de espectro alargado, que se associam mais freqüentemente à Klebsiella sp. Sua cobertura para S.aureus impede o seu uso como monoterapia empírica em situações em que este agente pode ser a etiologia. A associação com aminoglicosídeos é sinérgica e diminui a indução de betalactamases. Deve ser usada especialmente na suspeita de P.aeruginosa, Enterobacter sp. e Serratia sp. por um período de 3 a 5 dias. As cefalosporinas de terceira geração disponíveis por via oral são a cefixima e a cefpodoxima. A cefixima é ativa para Streptococcus pneumoniae, H. influenzae, Nisseria e muitas Enterobacteriáceas, mas não é ativa para S. aureus, e pode ser usada em dose única diária. A cefpodoxima tem o mesmo espectro anterior, mas com meia-vida mais curta. Cefalosporinas de Quarta Geração Este novo grupo constituído pela cefpiroma e cefepima apresenta características que o torna peculiar. A cefpiroma tem atividade superior à do grupo de terceira geração quando se trata de estreptococos, S.aureus, Neisseria sp., H.influenzae e Enterobacteriaceae, mas possui menor atividade para P.aeruginosa que a ceftazidima. Parece estável frente às betalactamases de espectro alargado. Penetra no SNC, mas o seu uso neste sítio é pouco estudado. A cefepima possui características semelhantes às da cefpiroma, exceto pela aparente melhor ação sobre P.aeruginosa. Estas drogas podem ser de utilidade para a terapêutica de germes só sensíveis a ela, especialmente os bastonetes gram-negativos produtores de betalactamases alargadas. AZTREONAM Este monobactâmico atua exclusivamente em bastonetes gram-negativos aeróbicos, incluindo muitas cepas de Serratia sp. e P.aeruginosa. Ele age sinergicamente com os Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Highlight aminoglicosídeos. Os mecanismos de resistência são os mesmos das cefalosporinas. Não induz betalactamases. Não tem reação de hipersensibilidade cruzada com os outros betalactâmicos, o que o torna uma opção nesta ocorrência. A sua aplicabilidade clínica fica limitada pelo custo, pois possui espectro semelhante ao dos aminoglicosídeos, exceto pela cobertura de Neisserias e hemófilos. Apesar da maior toxicidade, os aminoglicosídeos são infinitamente mais baratos. TIENAMICINAS O imipenem vem com uma associação fixa com cilastatina que diminui sua excreção renal. Possui um espectro de ação amplo, com grande potência, que inclui todos os cocos gram-positivos exceto o S.aureus meticilino-resistente e o Enterococcus faecium; todos os bastonetes gram-negativos, com exceção da Legionella sp. e X.maltophilia; e todos os anaeróbios. Possui elevada resistência às betalactamases tanto de origem cromossômica quanto plasmidial, mas é um potente indutor de betalactamases. O meropenem apresenta o mesmo espectro do imipenem e tem como vantagens uma menor ocorrência de convulsões, melhor penetração no sistema nervoso central e menor capacidade de induzir betalactamases. Tem como efeitos colaterais as reações alérgicas, neutropenia, trombocitopenia, parestesia, aumento de transaminases, fosfatase alcalina e LDH. A apresentação IM não pode ser usada na faixa pediátrica, como também na insuficiência renal com clearence < 50ml/min. O ertapenem sódico é o novo componente da classe dos carbapenêmicos, que apresenta o mesmo espectro de ação (e de indicação terapêutica) dos demais agentes desta classe. Há maior comodidade terapêutica devido à sua maior meia-vida, que permite posologia de dose única diária. O seu uso se restringe a pacientes com bactérias cujo único antimicrobiano eficaz seja uma tienamicina e na terapêutica empírica de pacientes já submetidos a inúmeros cursos de antimicrobianos, portanto sujeitos a infecções por germes com múltipla resistência. Um erro relativamente comum é usar antibióticos de última geração naqueles pacientes em gravidade extrema. É bom lembrar que não há relação entre gravidade do quadro infeccioso e a resistência bacteriana aos antibióticos, ou seja, um pneumococo multisensível determinará quadros tão graves quanto uma Pseudomonas multirresistente, na dependência de outros fatores como: mecanismo de defesa do hospedeiro, retardo na intervenção terapêutica, suporte hemodinâmico inadequado e intensidade e qualidade da reação orgânica ao agente agressor (caráter individual). MACROLÍDEOS São drogas bacteriostáticas que agem ligando-se à subunidade 50S do ribossomo alterando a síntese protéica. Possuem ampla interação medicamentosa como a elevação do nível plasmático de teofilina, digoxina, warfarin, carbamazepina e ciclosporina, e prolongamento do intervalo QT naqueles pacientes em uso dos anti-histaminicos astemizol e terfenadine. Os efeitos colaterais mais comuns se referem ao trato gastrointestinal, com diarréia, náusea, vômito, sendo mais raros com a azitromicina e a claritromicina. A forma venosa da eritromicina pode produzir flebite, o que é minimizado se for diluída em pelo menos 250 ml de solução salina. Raramente podem ocorrer surdez transitória e torsardes pointes. A hepatite colestática é própria do estolato. Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight A eritromicina é a droga de escolha para as infecções estreptocóccicas e estafilocóccicas na alergia aos betalactâmicos. É a droga de escolha para Legionella sp. e Micoplasma sp. A claritromicina é 4 vezes mais potente que a eritromicina para estreptococo e S.aureus meticilino-sensível. Nenhuma delas é útil para o S.aureusmeticilino-resistente. É mais ativa contra Moraxella e H.influenzae. Apresenta boa atividade para o Mycobacterium avium. No restante, é similar à eritromicina. Encontra-se disponível nas formas oral e venosa. A azitromicina é mais ativa que as duas anteriores para o H.influenzae e Moraxella, sendo semelhante à claritromicina no que se refere às outras bactérias, também sendo disponíveis as formas oral e venosa. GLICOPEPTÍDEOS Vancomicina Este antigo antimicrobiano que age na síntese da parede celular mostra-se útil no tratamento de infecções por estreptococos, S.epidermidis e S.aureus meticilino-sensível e resistente. É a droga de escolha quando se trata de S.aureus meticilino-resistente, Enterococcus faecium, E.faecalis quando resistentes à penicilina e Clostridium difficile. Os enterococos penicilina e vancomicina-resistentes vêm se tornando um grave problema nos Estados Unidos. A resistência é mediada por plasmídeos. Nas infecções por enterococos a associação com gentamicina é sinérgica e sabidamente benéfica. Nas infecções por S.aureus de resposta terapêutica lenta a associação de gentamicina mostra-se de valor. Nas infecções por Clostridium difficille deve ser usada por via oral e é droga de segunda escolha para evitar a emergência de Enterococcus vancomicina-resistente. A droga de primeira escolha é o metronidazol. A restrição de seu uso é essencial para evitar a emergência de resistência. A grande arma é o controle da ocorrência de S.aureus meticilino-resistente, que se constitui na principal indicação da droga. É de eliminação renal, o que a torna economicamente interessante na insuficiência renal. Pode ocorrer a síndrome do homem vermelho (hiperemia, calor difuso) e até mesmo choque por liberação de histamina com a infusão venosa rápida (a infusão deve ser em 45 minutos a 1 hora). A neurotoxicidade, especialmente auditiva dose-dependente, muitas vezes irreversível, pode ocorrer. A insuficiência renal é transitória e incomum hoje, com preparações mais puras. Raramente se vêem leucopenia, trombocitopenia e eosinofilia. Teicoplanina Apresenta o mesmo espectro, indicações e limitações da vancomicina. Tem como vantagens o uso de dose única diária, a possibilidade da via muscular e menor incidência de efeitos colaterais. Possui baixa penetração no SNC, o que limita seu uso no tratamento de infecções nesta topografia. A dose terapêutica para infecções profundas, para que se atinja o mesmo índice de cura da vancomicina, é de 400mg/dia. Recente revisão de 200 trabalhos sugere doses de 10 a 12 mg/kg/dia para maximizar os resultados. A opção entre a vancomicina e teicoplanina deve ter como base, além dos aspectos farmacológicos, o custo e o perfil de sensibilidade ao antibiograma, uma vez que não há correlação de 100% entre as duas drogas. Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight AMINOGLICOSÍDEOS São bactericidas que atuam no ribossomo interferindo com a síntese protéica. Atuam em S.aureus, Enterococcus sp., H.influenzae, E.coli, Klebsiella sp., Enterobacter sp., Serratia sp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus sp. Não atuam em anaeróbios. Não devem ser usados isoladamente na terapêutica dos cocos gram-positivos, pois os betabactâmicos são bem mais eficazes. O mecanismo de resistência mais comum é de origem plasmidial por enzima inativadora para a qual a amicacina se mostra mais resistente. A alteração do sítio de ligação ao ribossomo é rara e peculiar à E.coli, assim como a diminuição da permeabilidade é própria do S.aureus. O Enterococcus sp. pode apresentar qualquer um dos mecanismos. Os efeitos colaterais mais comuns são a ototoxicidade coclear ou vestibular relacionada ao uso prolongado e à associação com diuréticos de alça. O bloqueio neuromuscular pode ocorrer com a infusão venosa rápida. Deve-se fazer a infusão em no mínimo 1 hora. A nefrotoxicidade se relaciona com a manutenção de um nível de platô elevado. A posologia habitual é constituída por doses fracionadas, mas o uso de dose única diária é aplicável em algumas situações clínicas e é menos nefrotóxico, de menor custo e de maior comodidade posológica. A base do seu uso é o efeito pós-antibiótico longo destas drogas. Bactérias expostas à droga continuam a morrer por várias horas mesmo que o nível sérico caia abaixo do ideal. As células tubulares renais são capazes de incorporar o aminoglicosídeo. A droga é incorporada por um sistema ativado por “gatilho” que dispara de acordo com o nível sérico, e há um sistema de secreção tubular quando o nível encontra-se abaixo do gatilho. É através deste mecanismo de incorporação que ocorre a lesão tubular. Com o uso da dose única, o nível sérico fica abaixo do gatilho por maior tempo, determinando menor incorporação tubular e com isto menor nefrotoxicidade. A dose total de um dia é dada de uma única vez, seja por via venosa ou muscular. Encontra- se bem estabelecida esta posologia em pacientes não-neutropênicos nas seguintes situações: sinergismo com betalactâmicos, pielonefrite desde o início do tratamento, e nos outros sítios após o controle do quadro clínico. Os aminoglicosídeos continuam a ser drogas de primeira linha para os germes sensíveis a elas. São eficazes, baratas e com baixo potencial de produzir resistência no ambiente hospitalar, ao contrário das cefalosporinas. CLORANFENICOL Esta droga atua na síntese protéica através de ligação ao ribossomo. É bactericida para S. pneumoniae, Hemophilus sp., N.meningitidis, todos os anaeróbios, altamente ativa para Salmonella sp., Rickettsia sp., e atua em P.mallei, P.pseudomallei, micoplasma e outros germes intracelulares como clamídia e bartonela. É bacteriostático para S. aureus. A resistência é incomum, com a exceção de Salmonella sp. em áreas endêmicas. O efeito colateral mais freqüente é a inibição transitória e reversível da medula óssea e mais raramente podem ocorrer neurite e hipersensibilidade. O grande estigma da droga encontra-se na aplasia de medula. A incidência deste problema não se encontra bem definida, variando na literatura de 1:30.000 a 1:60.000. Esta incidência é semelhante aos óbitos determinados por anafilaxia à penicilina. Portanto, não há razões para preteri-la quando se tratar de terapêutica para germes susceptíveis a ela. Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Typewriter gentamicina, neomicina, estreptomicina, etc Martinelli Typewriter Martinelli Typewriter Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Sua grande aplicação reside nas infecções que envolvem anaeróbios, Hemophilus sp., em especial com o aumento das cepas produtoras de betalactamase, pneumococo, Rikettsia sp. e Salmonella sp. A terapêutica empírica das pneumonias que envolvem crianças de 2 meses a 5 anos e nos maioresde 60 anos é um vasto campo de sua aplicação. CLINDAMICINA Apresenta o mesmo mecanismo de ação do cloranfenicol, sendo um anaerobicida excepcional, além de cobrir S.aureus e estreptococos. Seus efeitos colaterais mais freqüentes são alergia, diarréia (20%), hepatotoxicidade, raramente neutropenia, trombocitopenia e colite pseudomembranosa. Sua grande aplicação é nas infecções anaeróbicas, e seu custo deve ser comparado com o do cloranfenicol e do metronidazol. Seu uso é limitado nas endocardites por anaeróbios, por ser bacteriostática para Bacteroides nesta situação. Não é indicada para terapêutica do SNC, por não penetrar na barreira hematoencefálica. Também penetra pouco nos seios paranasais. METRONIDAZOL Atua sobre anaeróbios, Trichomonas, Giardia, Entamoeba. A emergência de resistência é rara. Não atua nos anaeróbios cocos gram-positivos que se encontram com freqüência envolvidos nas infecções da cavidade oral, pele, trato genital, perfurações esofágicas e pneumonias aspirativas. Nestas situações clínicas, a opção pelo cloranfenicol ou clindamicina é mais adequada. Os efeitos colaterais são raros e incluem náusea, vômito, alteração dissulfiram like; tem efeito teratogênico potencial. Possui ótima absorção oral e retal e a troca da via venosa para estas vias é bastante segura. QUINOLONAS São drogas bactericidas que atuam na síntese de DNA. A resistência é em geral de origem cromossômica, com mudança do sítio de ligação da droga. Ela ocorre de maneira mais freqüente com o S.aureus meticilino-resistente e P.aeruginosa. Apresentam boa ação e se prestam para a terapêutica de: S.aureus meticilino-sensível, Legionella sp., S.epidermidis, Chlamydia, Micoplasma pneumoniae, N.gonorrhoeae, M.catarrhalis, E.coli, Klebsiela sp., Enterobacter sp., Serratia sp., Salmonella sp., Shighella sp., Proteus sp., Providencia sp., Morganella sp., Citrobacter sp., Aeromonas sp., Acinetobacter sp. Os anaeróbios são cobertos pelas quinolonas de última geração e a P.aeruginosa só é coberta pelo ciprofloxacin. As quinolonas de primeira geração poderiam ser divididas em ciprofloxacina, que cobre P.aeruginosa, e as outras, que não cobrem este germe de maneira adequada. Portando, a opção pela ciprofloxacina só se justifica se seu preço for inferior ao das outras ou se suspeitar de P.aeruginosa como agente etiológico. A norfloxacina tem baixa absorção oral, só atingindo níveis adequados nas vias urinárias, próstata e luz intestinal. A forma venosa é disponível para a pefloxacina, ciprofloxacina e ofloxacina, e deve ser imediatamente abandonada quando a via oral é disponível, pois apresentam uma percentagem de absorção por via oral incomum, chegando a 100% com a pefloxacina, o que torna indiferente, para a obtenção de nível terapêutico, a via de administração. Isto minimiza sobremaneira o custo terapêutico. É bom lembrar que com exceção da P.aeruginosa, reservada para a ciprofloxacina, todas garantem cobertura idêntica, o que Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline permite iniciar com uma quinolona venosa de menor custo e continuar a terapêutica com outra, desde que seja economicamente interessante (p. ex., inicia-se com pefloxacina venosa e continua-se com ciprofloxacina oral, que no momento é mais barata). Atitude similar é usada com os betalactâmicos, quando passa da oxacilina para a cefalexina oral na terapêutica das infecções estafilocóccicas. A segurança na gravidez não é estabelecida. Produzem lesões nas cartilagens epifisárias de animais jovens e sua segurança na fase de crescimento não é determinada. A experiência pediátrica, embora pequena, não detectou lesões definitivas. Somente na fibrose cística seu uso se encontra liberado para crianças. Acumulam-se cada vez mais evidências de que seu uso em pediatria é seguro. Os efeitos colaterais mais freqüentes são do trato gastrointestinal e neurológico (com convulsão e alucinação); raramente leucopenia, eosinofilia e uma síndrome rara constituída de hemólise, coagulação intravascular disseminada e insuficiência renal de mecanismo desconhecido. É descrita a ruptura espontânea de tendão. Aumentam a meia-vida da teofilina, levando à toxicidade desta. A sua aplicabilidade é bastante ampla. Nas infecções urinárias, deveriam ficar reservadas para os casos produzidos por bactérias só sensíveis a elas, deixando a grande maioria dos casos para as drogas de primeira linha altamente eficazes, como os aminoglicosídeos e a sulfa-trimetoprim. Elas devem ser preservadas, não sendo utilizandas em quadros onde drogas de primeira linha são eficazes (sinusite, DPOC infectado, infecção urinária etc.). Nas infecções osteoarticulares são possíveis ótimos resultados com a forma oral, tanto nas afecções por bastonetes gram-negativos (cipro 750 mg de 12 em 12 horas) quanto por S.aureus. Apresentam ótimos resultados na terapêutica das diarréias, cobrindo Salmonella sp., Shigella sp., E.coli, C.jejuni, Y.enterocolitica. Podem ser usadas em tratamento de prostatite, nas doenças sexualmente transmissíveis, afecções peritoneais e de partes moles. As novas quinolonas (levofloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin e gemifloxacin), por sua ação contra cocos gram-positivos, principalmente Streptococcus pneumoniae, são uma alternativa terapêutica, principalmente nas sinusites de repetição. Podem ser utilizadas no tratamento da exacerbação aguda das bronquites crônicas onde predominam os bacilos gram-negativos. Nos casos de pneumonia adquirida na comunidade, devido ao seu espectro de ação contra Streptococcus pneumoniae, mostram-se mais efetivas, podendo se constituir em uma opção para aquelas regiões com elevada resistência à penicilina. São muito úteis no tratamento de pneumonias atípicas como as causadas por Legionella sp. e Mycoplasma sp. e Chlamydia pneumoniae, cuja resposta clínica é semelhante aos macrolídeos. Bons resultados também têm sido obtidos em infecções pulmonares associadas à assistência à saúde, com o uso das fluorquinolonas, dependendo, obviamente, do perfil de resistência da microbiota bacteriana. O gatifloxacin e o moxifloxacin apresentam atividade também para anaeróbios, principlamente os cocos gram-positivos, podendo ser de utilidade nas infecções polimicrobianas que envolvam anaeróbios acima do diafragma. SULFAMETOXAZOL-TRIMETOPRIM É uma associação baceriostática sinérgica que interfere na cadeia de síntese do ácido fólico. Sua principal aplicação são as infecções urinárias, dos seios da face, brônquicas comunitárias e as infecções por Pneumocystis jiroveci. Os efeitos colaterais mais freqüentes são hipersensibilidade, anemia megaloblástica, leucopenia, trombocitopenia e, raramente, supressão medular. Martinelli Highlight MartinelliHighlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Underline TETRACICLINAS Encontram-se disponíveis a tetraciclina, doxiciclina e aminociclina. Agem na subunidade 30S do ribossomo, impedindo a síntese protéica, tendo uma ação bacteriostática. Aminociclina e doxiciclina apresentam meia-vida mais longa, permitindo uma maior comodidade posológica, além de terem uma maior atividade bacteriostática e apresentarem espectro alargado, cobrindo anaeróbios e aeróbios gram-positivos e gram- negativos. Seu campo de uso se encontra na cobertura de anaeróbios em infecções leves de partes moles e nas infecções por clamídia, micoplasma e rickétsia. Seu uso encontra-se contra-indicado em crianças, pela ação de escurecer definitivamente os dentes; são ainda hepatotóxicas, nefrotóxicas, além de poderem desencadear sintomas gastrointestinais, alterações neurológicas sensoriais e pseudotumor cerebral. ESTREPTOGRAMINAS A combinação antimicrobiana quinupristina/dalfopristina é o primeiro agente de uma nova classe de antibióticos pertencente à família macrolídeos-lincosamidas: as estreptograminas. Seu uso foi liberado em 1999, nos Estados Unidos, para o tratamento de sepse por Enterococcus faecium vancomicina-resistente, assim como para infecções de pele e partes moles causadas por Staphylococcus aureus meticilino-sensível (MSSA) ou Streptococcus pyogenes; estudos clínicos tiveram continuidade ainda durante o ano 2000. Os dois antibióticos atuam sinergicamente, interferindo na síntese protéica e ligando-se à subunidade 50S ribossomal: a dalfopristina inibe a fase inicial, e a quinupristina a fase final da formação da proteína bacteriana. A resistência está associada à resistência a ambos os componentes. As estreptograminas são bactericidas ou bacteriostáticas e apresentam atividade contra uma ampla variedade de bactérias gram-positivas; concentração inibitória mínima (CIM) de 2mg/l ou menos indica sensibilidade. São bacteriostáticas contra Enterococcus faecium vancomicina-resistente (CIM90 de 1 a 4 mg/l) e praticamente inativas contra E. faecalis (CIM90 de 4 a 32 mg/l) . São bactericidas contra MSSA e Streptococcus pyogenes. Estudos preliminares sugerem atividade contra MRSA, S. agalactiae, Corynebacterium jeikeium, S. epidermidis, e S. pneumoniae. São ativas in vitro, entre outras, contra espécies de Mycoplasma (incluindo M. pneumoniae), Chlamydia trachomatis, L. monocytogenesis, Bacteroides sp. O H. influenzae é moderadamente suscetível. A dose usual recomendada para infecções graves é de 7,5mg/kg de peso corporal, administrada via venosa em soro glicosado a 5%, durante um período de 60 minutos a cada 8 ou 12 horas. Alguns estudos sugerem doses de 4,5 a 6 mg/kg a cada 12 horas para pneumonia pneumocócica e erisipela de membros inferiores. Não é necessário ajuste de dose nos idosos, obesos ou em pacientes com disfunção renal ou em diálise peritoneal. Experiência limitada em pacientes pediátricos também tem demonstrado ser desnecessário o ajuste de doses nesta faixa etária. As estreptograminas são rapidamente distribuídas para os tecidos; não penetram no sistema nervoso central e não atravessam a barreira placentária em concentrações significativas. São primariamente eliminadas pela bile. O efeito adverso mais comum tem sido inflamação no sítio de administração. Outros efeitos observados foram náusea, vômito, diarréia, artralgia, mialgia, fraqueza muscular e rash cutâneo. Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Underline Martinelli Underline Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Há interação medicamentosa relatada com a ciclosporina (aumento de 3 vezes na concentração sérica do imunossupressor). Esta nova classe de antimicrobianos deve ser reservada para uso em infecções graves, com risco de vida, para as quais não haja terapêutica alternativa. OXAZOLIDINONAS As oxazolidinonas são um novo grupo de antibióticos sintéticos, disponibilizado para uso clínico no ano 2000, na terapêutica de infecções por microorganismos gram- positivos, especialmente patógenos multirresistentes como enterococo vancomicina- resistente e MRSA. São inibidores da síntese protéica, ligando-se à subunidade ribossomal 50S, mas o mecanismo de ação ainda não é plenamente estabelecido. Esta ligação é competitivamente inibida pelo cloranfenicol e pela lincomicina. São bacteriostáticos para uma variedade de bactérias, especialmente as gram- positivas, incluindo MRSA, estafilococo coagulase-negativa, Enterococcus sp. vancomicina-resistente e pneumococo penicilina-resistente. Relatada sensibilidade para M. tuberculosis. A linezolida é o antibiótico pertencente a esta classe disponível no nosso meio. É completamente absorvida pelo trato digestivo, possibilitando a transição da terapêutica venosa para a oral. A dose recomendada para adultos, tanto venosa quanto oral, é de 600mg a cada 12 horas. Não é necessário ajuste de doses na insuficiência renal, nos idosos e na disfunção hepática leve a moderada. Administrar dose suplementar após hemodiálise. Tem baixa penetração no sistema nervoso central e nos ossos (14 a 23% da concentração plasmática em modelos animais). Estudos de metabolismo indicam que 80 a 85% da droga são eliminados na urina, e 7 a 12% nas fezes. Os eventos adversos mais comuns são os relacionados com o trato gastrointestinal, relato de descoloração da língua e cefaléia (2,5%); um caso de fibrilação atrial, disfunção hepática e outro de pancreatite. A linezolida deve ser usada nas infecções por microorganismos gram-positivos multirresistentes, nas quais não haja alternativa terapêutica. GLICILCICLINAS A tigeciclina é a única representante do grupo das glicilciclinas. É uma droga com atividade bacteriostática, atua inibindo a tradução protéica nas bactérias, ligando-se à subunidade ribossômica 30S. A apresentação disponível é somente para uso endovenoso, devendo ser administrada em 1 hora (tempo de infusão) duas vezes ao dia. Apresenta meia-vida de 36 horas. A dose recomendada para adultos é de 100mg na primeira dose, depois 50 mg a cada 12 horas. Não é necessário ajuste de doses na insuficiência renal e de dose suplementar após hemodiálise. Apresenta excelente distribuição tecidual, sendo que as concentrações mais altas foram encontradas na bexiga, pulmão, cólon, baço e rim. É eliminada predominantemente pelas vias biliares em sua forma ativa. Cerca de 30% são eliminados pelos rins. Apresenta potente atividade in vitro contra cocos gram-positivos (incluindo Staphylococcus sp. resistentes à oxacilina, Enterococcus sp. resistentes à vancomicina e Streptococcus sp. resistentes às penicilinas ou cefalosporinas), bacilos gram-negativos (exceto Pseudomonas aeruginosa e Proteus mirabilis) e a maioria dos anaeróbios de MartinelliHighlight importância clínica. Apresenta excelente atividade contra a grande maioria das enterobactérias, incluindo Klebsiella pneumoniae produtora de betalactamase de espectro ampliado e contra alguns bacilos gram-negativos não fermentadores, como Acinetobacter sp. e Stenotrophomonas maltophilia, além da atividade contra bactérias anaeróbias, incluindo o grupo Bacteroides fragilis e o Clostridium difficile. Está aprovada para o tratamento de infecções complicadas de partes moles e intra-abdominais. Os principais efeitos colaterais são náusea e vômito. Outros efeitos colaterais mais raros incluem diarréia, dor abdominal e cefaléia. POLIMIXINAS As polimixinas são antimicrobianos polipeptídeos com mecanismo de ação distinto dos demais antimicrobianos utilizados atualmente. Dessa forma, a possibilidade de resistência cruzada com outros antimicrobianos é muito remota, permitindo que as polimixinas sejam ativas contra muitas espécies de bactérias multirresistentes. Há duas polimixinas disponíveis comercialmente: a polimixina B e a polimixina E ou colistina. As polimixinas interagem com a molécula de polissacarídeo da membrana externa das bactérias gram-negativas, retirando cálcio e magnésio, necessários para a estabilidade desta molécula. Esse processo é independente da entrada do antimicrobiano na célula bacteriana e resulta em aumento de permeabilidade da membrana com rápida perda de conteúdo celular e morte da bactéria. Além de potente atividade bactericida, as polimixinas também apresentam atividade antiendotoxina. O lipídeo A da molécula de lipossacarídeo, que representa a endotoxina da bactéria gram-negativa, é neutralizado pelas polimixinas. Além dos cocos gram-positivos, algumas espécies de bacilos gram-negativos também apresentam resistência intrínseca às polimixinas (algumas espécies de Burkholderia cepacia, Proteus spp., Serratia spp., Stenotrophomonas maltophilia e Enterobacter sp.). A resistência natural de bactérias gram-positivas está relacionada à incapacidade da droga de penetrar na parede celular. Entre os gram-negativos a resistência pode ocorrer por mecanismo semelhante, ou por diminuição na ligação à membrana celular. Estas drogas concentram-se no fígado e rins, tendo pequena passagem através da barreira liquórica, mesmo na presença de inflamação. São excretadas lentamente por filtração glomerular, devendo ter sua dose corrigida em insuficiência renal. A meia-vida da polimixina B é de 6 a 7 horas e da colistina de 2 a 4,5 horas, mas em pacientes anúricos estes antimicrobianos apresentam uma meia-vida de até 72 horas. As polimixinas são ativas contra uma grande variedade de bacilos gram-negativos (incluindo Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter sp.) incluindo muitas espécies de enterobactérias (como Escherichia coli e Klebsiella sp.) e bacilos não-fermentadores. Desta forma, as polimixinas têm sido utilizadas na prática clínica no tratamento de infecções graves por bacilos gram-negativos multirressitentes como Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii, principalmente, no tratamento de pneumonias associadas à assistência à saúde, infecções da corrente sanguínea relacionadas a cateteres, nas infecções do sítio cirúgico e nas infecções do trato urinário. Entretanto, o pouco conhecimento sobre suas propriedades farmacológicas e eficácia clínica limitam sua utilização. Os microrganismos gram-positivos, os fungos, os anaeróbios, Proteus sp., Neisseria sp., Serratia sp. e Providencia sp. são resistentes às polimixinas. A toxicidade limita a ampla utilização dessa classe de antimicrobianos. O efeito tóxico mais freqüente é a lesão renal, que se caracteriza por necrose tubular aguda, diretamente relacionado ao mecanismo de ação desses antimicrobianos. Outro efeito tóxico é o bloqueio neuromuscular, semelhante ao dos aminoglicosídeos, que ocorre com a infusão rápida da droga. Pode ocorrer parada respiratória. Os efeitos neuromusculares descritos são a parestesia perioral, neuropatia periférica, ataxia, instabilidade vasomotora e confusão. Estes efeitos tóxicos são dose-dependente. ANFOTERICINA B Este antifúngico poliênico atua alterando a permeabilidade celular a partir da ligação a moléculas de ergosterol da membrana celular. Apresenta baixa absorção por via oral, baixas concentrações no SNC, e seu metabolismo e excreção são pouco entendidos, mas não exige ajuste na insuficiência renal. Possui nefrotoxicidade dose-dependente por produzir isquemia glomerular e venular por vasoconstrição. Produz alterações tubulares com perda de bicarbonato acompanhada da perda de potássio para manter o ânion gap (acidose tubular renal). Há anemia por provável inibição da produção de eritropoietina. Produz náusea, vômitos, anorexia, flebite e raramente leucopenia e plaquetopenia. Durante a infusão podem ocorrer febre, calafrios, queda de pressão arterial, o que pode ser minimizado com pré-medicação com antitérmico e/ou 25-50mg de hidrocortisona e/ou meperidina. O uso da dose-teste de 1mg infundida em 30 minutos antes de iniciar a terapêutica é recomendado, porém já em desuso, uma vez que a reação anafilática é idiossincrásica e não dose-dependente, mas o fato é que pacientes com doença rapidamente progressiva devem receber dose plena já nas primeiras 24 horas. A dose diária é de 0,5 a 1mg/kg/dia, e se a opção for por dias alternados deve-se dobrar a dose diária, não ultrapassando 1,5mg/kg/dia. A manutenção da dose diária, quando se usa em dias alternados, é um erro relativamente comum. A apresentação da droga em dispersão coloidal (complexo de anfotericina B e sulfato de colesterol na relação 1:1) é ligeiramente menos tóxica. A relação custo-benefício desta apresentação encontra-se por ser estabelecida. FLUCONAZOL Este antifúngico tem ótima absorção oral, atingindo bom nível em todos os tecidos incluindo o SNC. Tem excreção renal, devendo a dose ser ajustada na insuficiência renal. É bem estabelecido o seu uso no tratamento da meningite criptocóccica e na candidíase cutâneomucosa. Há dados na literatura mostrando que pacientes maiores que 12 anos, não- neutropênicos, com candidíase sistêmica apresentam os mesmos índices de cura quando se compara com anfotericina B. Os efeitos colaterais mais comuns se referem ao trato digestivo e à hipersensibilidade. Como age inibindo a síntese do ergosterol, atua como antagônico à anfotericina B. Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Martinelli Highlight Antibióticos Profiláticos Uma das maiores aplicações dos antimicrobianos situa-se na profilaxia. A profilaxia antibiótica (PA) se aplica a um sem-número de situações clínicas (doença valvular cardíaca, proteção após a exposição a doenças de grande infectividade) e cirúrgicas. Quando utilizada criteriosamente, a PA reduz dramaticamente o risco de infecção, principalmente infecção do sítio cirúrgico, mas seus benefícios devem ser balanceados contra o risco de reações adversas, tóxicas ou alérgicas, interações medicamentosas, emergência de germes resistentes, superinfecção e custos. É certamente em cirurgia que se situa a melhor relação custo-benefício destes agentes. Antibióticos Profiláticos para Cirurgia Em termos gerais, a PA em cirurgia (PAC) é recomendada para aqueles procedimentos em que: 1) exista um elevado risco de infecção. Um risco de infecção incisional maior que 5% (como observado em feridas potencialmente contaminadas e contaminadas) é considerado um adequado ponto de corte entre procedimentos com baixo e alto risco de infecção; 2) exista implantação de material protético; 3) asconseqüências da infecção possam ser especialmente graves e/ou ameaçadoras da vida (e.g., cirurgias cardíacas, do sistema nervoso central, oftalmológicas, etc.). DIRETRIZES GERAIS PARA A ESCOLHA DO ANTIMICROBIANO Para a administração de PAC, apenas a via venosa é recomendada. O antibiótico deve ser administrado de forma tal a produzir níveis adequados no sangue e tecidos no momento da incisão cirúrgica. Para isto, é prática recomendada completar a infusão do antibiótico 30 minutos antes de se praticar a incisão da pele (habitualmente durante a indução anestésica), começando dentro dos 60 minutos da incisão inicial de pele. Se vancomicina ou uma fluoroquinolona são usadas, a infusão idealmente deverá começar 60- 120 minutos antes da incisão. Para cirurgias com duração <4 horas, uma dose única do antibiótico irá fornecer níveis adequados durante todo o procedimento. Se a duração da cirurgia é prolongada (>4 horas) ou existe perda importante de sangue (>1 litro) a administração de doses repetidas durante a cirurgia a cada 1-2 meia-vida plasmática do fármaco (e.g., a cada 2 horas para cefalotina, a cada 3 horas para cefazolina, etc.) irá manter níveis adequados durante toda a cirurgia. Para a maior parte das cirurgias, a administração de doses no pós-operatório não é necessária. Na presença de insuficiência renal não é necessário alterar a posologia da PAC quando ela for dose única. O espectro do antimicrobiano deve estar dirigido contra os microorganismos infectantes mais prováveis do sítio cirúrgico considerado, mas não precisa cobrir a totalidade dos microorganismos potenciais. Idealmente, deve apresentar baixo potencial de indução de resistência, ser barato e relativamente isento de efeitos adversos sérios. As cefalosporinas de primeira geração (principalmente cefazolina e cefalotina) são usadas como antibióticos de primeira escolha na maior parte dos procedimentos cirúrgicos. Já para procedimentos envolvendo o cólon, a clindamicina, o metronidazol ou as aminopenicilinas com inibidores de β-lactamases são preferíveis, pois apresentam maior atividade contra germes anaeróbios. O uso rotineiro de vancomicina para PAC não é recomendado, mas pode ser justificável em pacientes colonizados por S. aureus meticilino-resistente, ou em pacientes com internação pré-operatória > 48 horas em instituições em que esse germe é prevalente nas infecções cirúrgicas. O uso rotineiro de cefalosporinas de terceira ou quarta geração não é recomendado. A seguir, apresentam-se esquemas sugeridos de PAC por tipo de procedimento, tanto para adultos e pacientes pediátricos (Quadro 1) quanto para recém-nascidos (Quadro 2). Os procedimentos não mencionados em cada seção não apresentam indicação de PAC. Quadro 1. Esquemas de antibioticoprofilaxia cirúrgica em adultos e pacientes pediátricos* Cirurgia/descrição Esquema(s) recomendado(s)** Neurológica Craniotomia Cefalotina ou cefazolina 1 g IV, dose única Craniotomia e derivação ventrículo peritonial Sulfametoxazol 800 mg + trimetoprim 160 mg IV de 12/12 hs, por 48 horas Trauma penetrante no crânio Sulfametoxazol 800 mg + trimetoprim 160 mg IV de 12/12 hs + metronidazol 500 mg IV de 8/8 hs, por 72 hs Oftalmológica Com colocação de lente intra-ocular Colírio de tobramicina ou quinolona 24hs antes da cirurgia Reoperação, paciente diabético ou imunossuprimido. Considerar o uso em cirurgias com tempo maior que 25 minutos ou complicada com perda vítrea Cefalotina ou cefazolina 1g IV, dose única Seios da face Clindamicina 600mg IV + gentamicina 1,7 mg/kg IV, doses únicas, ou amoxacilina/clavulanato 500 mg IV ou ampicilina/sulbactam 1g IV, doses únicas Amidalectomia com ou sem adenoidectomia Cefalotina ou cefazolina 1 g IV, dose única Cabeça e pescoço Com abordagem pela mucosa oral ou faríngea Clindamicina 600mg IV + gentamicina 1,7 mg/kg IV, doses únicas, ou amoxacilina/clavulanato 500 mg IV ou ampicilina/sulbactam 1g IV, doses únicas Torácica Lobectomia, pneumectomia Cefalotina 1 g IV de 6/6 hs, ou cefazolina 1g IV de 8/8 hs, por 48 horas Trauma torácico aberto Cefalotina 1 g IV de 6/6 hs, ou cefazolina 1g IV de 8/8 hs, por 48 horas Se > 6 horas de evolução Cefalotina 1 g IV de 6/6 hs, ou cefazolina 1g IV de 8/8 hs, por 48 horas Se contaminação com terra ver Lesões traumáticas com terra Cardíaca Implante de prótese valvar, revascularização do Cefalotina 1 g IV de 6/6 hs, ou cefazolina 1 g IV de 8/8 hs, por 24-48 horas Indicações - Esquemas de Antibioticoprofilaxia Cirúrgica miocárdio, abertura do coração, implante de marca- passo Vascular Cirurgia em aorta abdominal, extremidades inferiores com incisão na virilha, amputação por doença isquêmica, ou implante de prótese vascular Cefalotina ou cefazolina 1 g IV, dose única Esôfago Clindamicina 600 mg IV de 6/6 hs + gentamicina 1,7 mg/kg IV de 8/8 hs, ou amoxacilina/clavulanato 500 mg IV 8/8hs, ou ampicilina/sulbactam 1g IV 6/6 hs, por 24hs Gastroduodenal Em caso de hemorragia gastroduodenal, obstrução por úlcera duodenal, úlcera gástrica, câncer gástrico ou uso de antiácidos ou inibidores de receptores H2 ou da bomba de hidrogênio Cefalotina ou cefazolina 1 g IV, dose única Trato biliar Em caso de idade > 60 anos, colecistite aguda, icterícia obstrutiva, cirurgia anterior do trato biliar, coledocolitíase, cirurgia de urgência Cefalotina ou cefazolina 1 g IV, dose única Apendicectomia Apendicite gangrenosa ou perfurada Gentamicina 1,7 mg/kg IV de 8/8 hs + metronidazol 500 mg IV de 8/8 hs ou clindamicina 600 mg IV de 6/6 hs, por 24 horas, ou amoxacilina/clavulanato 500 mg IV 8/8hs ou ampicilina/sulbactam 1g IV de 6/6hs, por 24 hs Peritonite difusa Idem, por 5-7 dias (uso terapêutico) Apendicite simples (não perfurada) Idem, doses únicas Coloretal Cirurgia eletiva Eritromicina 1 g VO + neomicina 1 g VO 20, 18 e 8hs antes da cirurgia + limpeza mecânica do intestino com solução isotônica Cirurgia de urgência Gentamicina 1,7 mg/kg IV de 8/8 hs + metronidazol 500 mg IV de 8/8 hs ou clindamicina 600 mg IV de 6/6 hs, por 24 hs, ou amoxacilina/clavulanato 500mg IV de 8/8 hs ou ampicilina/sulbactam 1g IV de 6/6hs, por 24 hs Trauma abdominal Com perfuração de víscera oca Gentamicina 1,7 mg/kg IV de 8/8 hs + metronidazol 500 mg IV de 8/8 hs ou clindamicina 600 mg IV de 6/6 hs, por 72 hs, ou amoxacilina/clavulanato 500mg IV de 8/8 hs ou ampicilina/sulbactam 1g IV de 6/6hs, por 72 hs Sem perfuração de víscera oca Idem, doses únicas Urológica Em pacientes de alto risco: urocultura positiva ou não disponível, sonda vesical pré-operatória, biópsia transretal de próstata, implantação de material protético Cefalotina ou cefazolina 1 g IV, dose única, ou ciprofloxacina 500 mg VO ou 400 mg IV, dose única 2 horas antes da cirurgia Retirada de sonda da nefrostomia, molde uretral e na derivação com sonda Cefalotina ou cefazolina 1 g IV, dose única 30 minutos antes do procedimento Transplante renal Cefalotina 1 g IV de 6/6 hs ou cefazolina 1 g IV de 8/8 horas, por 24 horas Ginecológica/obstétrica Histerectomia, correção de cistocele/ retocele, reconstrução de trompas de falópio e cirurgia de mama Cefalotina ou cefazolina 1 g IV, dose únicaNeovagina Gentamicina 1,7 mg/kg IV de 8/8 hs + clindamicina 600 mg IV de 6/6 hs, por 24 hs Cesariana (somente em pacientes de risco: emergência, trabalho de parto prolongado (mais de 12 hs), ruptura prolongada de membranas (mais de 6 hs), baixo nível sócio econômico) cefalotina ou cefazolina 1 g IV, dose única após clampagem do cordão umbilical Gravidez ectópica Cefalotina ou cefazolina 1 g IV, dose única Cerclagem uterina Cefalotina ou cefazolina 1 g IV, dose única Aborto (não infectado) com curetagem Primeiro trimestre (somente em pacientes com antecedente de doença inflamatória pélvica, gonorréia, ou múltiplos parceiros sexuais) Doxiciclina 200 mg VO 1h antes do procedimento e 100 mg VO 12 hs após a primeira dose, ou penicilina G cristalina 2.000.000 UI IV no pré-operatório e 3 hs após o procedimento Segundo trimestre Cefalotina ou cefazolina 1 g IV, dose única Inserção de dispositivo inrauterino Doxiciclina 200 mg VO 1 h antes do procedimento Histerosalpingografia Doxiciclina 200 mg VO 1 h antes do procedimento Cirurgia ortopédica Com colocação de prótese articular ou material de fixação Cefalotina ou cefazolina 1 g IV, dose única. Para prótese de joelho com uso de torniquete, a dose de cefalotina ou cefazolina é 2 g Fratura exposta < 6 hs de evolução (contaminação com terra: vide Lesões traumáticas com terra) Cefalotina 1g IV de 6/6 hs, ou cefazolina 1g IV de 8/8 hs, por 1 a 10 dias > 6 hs de evolução (contaminação com terra: vide Lesões traumáticas com terra) Cefalotina 1g IV de 6/6 hs, ou cefazolina 1 g IV de 8/8 hs, por 10 dias (uso terapêutico) Trauma com penetração em articulação < 6 hs de evolução (contaminação com terra: vide Lesões traumáticas com terra) Cefalotina 1g IV de 6/6 hs, ou cefazolina 1 g IV de 8/8 hs, por 24 horas > 6 hs de evolução (contaminação com terra: vide Lesões traumáticas com terra) Cefalotina 1g IV de 6/6 hs, ou cefazolina 1 g IV de 8/8 hs, por 72 horas Trauma com laceração extensa, perda de substância, lesão vascular, lesão de tendão, lesão de músculo < 6 hs de evolução (contaminação com terra: vide Lesões traumáticas com terra) Cefalotina 1g IV de 6/6 hs, ou cefazolina 1 g IV de 8/8 hs, por 24 horas > 6 hs de evolução (contaminação com terra: vide Lesões traumáticas com terra) Cefalotina 1g IV de 6/6 hs, ou cefazolina 1 g IV de 8/8 hs, por 72 horas Lesões traumáticas com terra e/ou matéria orgânica Associar metronidazol ou clindamicina ao esquema sugerido para cada procedimento IV- intravenoso; VO - via oral; IM - intramuscular; UI - unidades internacionais *As doses pediátricas encontram-se no Quadro 16 **A dose única ou a primeira dose deve ter sua infusão terminada no momento da indução anestésica, exceto quando especificado de maneira diferente Quadro 2. Esquemas de antibioticoprofilaxia cirúrgica em recém-nascidos Cirurgia/descrição Observações Esquema(s) recomendado(s)* Craniotomia TI < 48 hs cefalotina IV ou cefazolina IV+ gentamicina IV, dose única TI > 48 hs vancomicina IV, dose única Derivação ventrículo-peritoneal TI < 48 hs cefalotina IV ou cefazolina IV, por 24 horas TI > 48 hs vancomicina IV, por 24 horas Toracotomia lobectomia, pneumectomia se TI < 48 hs, cefalotina IV ou cefazolina IV, por 24 horas; se TI > 48 hs, vancomicina IV, por 24h se o dreno torácico permanecer mais de 48 hs, na retirada se TI < 48 hs, cefalotina IV ou cefazolina IV, por 24 horas iniciando 30 minutos antes da retirada; se TI > 48 hs, vancomicina IV, por 24h Atresia de esôfago (só se tiver > 24 hs de vida) TI < 48 hs penicilina G cristalina IV + gentamicina IV, por 24 hs TI > 48 hs clindamicina IV + cobertura para BGN padronizada para sepse tardia Refluxo gastro-esofagiano TI < 48 hs cefalotina IV ou cefazolina IV, dose única TI > 48 hs clindamicina IV + cobertura para BGN padronizada para sepse tardia Piloroplastia e gastrostomia TI < 48 hs cefalotina IV ou cefazolina IV, por 24 horas TI > 48 hs clindamicina IV + cobertura para BGN padronizada para sepse tardia Cirurgia de Kasai TI > 48 hs clindamicina IV + gentamicina IV, por 7-10 dias Atresia ou estenose de duodeno, ou atresia de jejuno TI < 24 hs penicilina G cristalina IV + gentamicina IV, por 24 horas TI > 48 hs clindamicina IV + cobertura para BGN padronizada para sepse tardia Atresia ileal simples < 72 hs de vida penicilina G cristalina IV + gentamicina IV, por 24 hs > 72 hs de vida clindamicina IV + cobertura para BGN padronizada para sepse tardia, por 24 horas Atresia ileal com volvo ou peritonite fecal < 72 hs de vida penicilina G cristalina IV + gentamicina IV, por 10-14 dias (uso terapêutico) > 72 hs de vida clindamicina IV + cobertura para BGN padronizada para sepse tardia, por 10-14 dias (uso terapêutico) Má-rotação intestinal TI < 48 hs penicilina G cristalina IV + gentamicina IV, por 24 hs TI > 48 hs clindamicina IV + cobertura para BGN padronizada para sepse tardia, por 24 horas Invaginação intestinal intervenção precoce, sem sinais de sofrimentos de alça se TI < 48 hs, clindamicina IV + gentamicina IV, por 24 hs; se TI > 48 hs, cobertura de BGN padronizada para sepse tardia, por 24 hs intervenção tardia ou com sinais de sofrimentos de alça se TI < 48 hs, clindamicina IV + gentamicina IV, por 10-14 dias; se TI > 48 hs, cobertura de BGN padronizada para sepse tardia, por 10-14 dias Cirurgia de cólon TI < 48 hs clindamicina IV + gentamicina IV, por 24 hs TI > 48 hs clindamicina + cobertura de BGN padronizada para sepse tardia, por 24 horas Doença de Hirschprung < 72 hs de vida penicilina G cristalina IV + gentamicina IV, por 24 hs > 72 hs de vida clindamicina + cobertura para BGN padronizada para sepse tardia, até o resultado da cultura Derivação urinária com sonda e urina estéril cefalotina IV ou cefazolina IV, dose única retirada de sonda cefalotina IV ou cefazolina IV, dose única 30 minutos antes Derivação urinária sem sonda somente com nefrostomia, pielostomia, uretrostomia, ou vesicostomia cefalotina IV ou cefazolina IV, por 24 horas Nefrostomia com molde uretral cefalotina IV ou cefazolina IV, por 24 horas retirada de sonda cefalotina IV ou cefazolina IV, por 24 horas iniciando 30 minutos antes Cirurgia urológica na presença de urina não estéril antibiótico terapêutico de acordo com a cultura Mielomeningocele TI < 24 hs sem antibiótico TI > 24 hs oxacilina IV + amicacina IV, ou baseado no perfil microbiológico da unidade Redução aberta de fratura sem infecção TI < 48 hs cefalotina IV TI > 48 hs droga antiestafilocócica IV de acordo com perfil da unidade Onfalocele cirurgia precoce não dar antibiótico Broncoscopia com cirurgia TI < 48 hs cefalotina IV TI > 48 hs vancomicina IV Cardíaca TI < 48 hs cefalotina IV TI > 48 hs vancomicina IV IV- intravenoso; BGN- bastonete gram-negativo; TI- tempo de internação *A dose única ou a primeira dose deve ter sua infusão terminada no momento da indução anestésica, exceto quando especificado de maneira diferente. A vancomicina só deve substituir
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