GENETICA DO CANCER

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Genes e Câncer 
Prof. Dr. Bruno Lazzari de Lima 
O que é câncer? 
• Diferente de doenças cromossômicas, monogênicas e 
multifatoriais. 
– Presente em todas as células do organismo inclusive 
gametas. 
 
• Doenças genéticas de células somáticas originam-se 
apenas em células específicas 
– Mutação em genes que controlam a multiplicação celular. 
 
• Todo câncer resulta de mutações no DNA, tornando 
essa a doença genética mais comum. 
 
O que é câncer? 
• Células normais apresentam uma regulação 
muito precisa. 
 
• Alguns órgãos crescem até seu tamanho 
adequado e param de crescer. 
 
• Outros tecidos mantêm em um equilíbrio 
dinâmico. 
O que é câncer? 
• Ás vezes algumas células escapam desse 
processo regulatório e passam a crescer e a se 
dividir descontroladamente. 
– Neoplasia. 
– Tumor. 
 
• Auto limitantes – Benignos. 
– Não se disseminam entre os tecidos adjacentes. 
O que é câncer? 
• Crescimento ilimitado – Malignos. 
– Podem se disseminar para tecidos vizinhos. 
– Podem sofrer metástase. 
• Corrente sanguínea ou linfática. 
 
• Principais tipos: 
– Carcinomas = tecido epitelial. 
– Sarcomas = tecido conjuntivo. 
– Glioma = células gliais. 
– Leucemias = órgãos hematopoiéticos. 
 
Características das células cancerosas 
• Crescimento e multiplicação descontrolados. 
 
• Alterações morfológicas. 
– Mais arredondadas. 
– Menos adesivas. 
– Membrana celular mais fluida. 
 
• Perda de inibição por contato. 
 
• Perda de afinidade celular específica. 
 
• Propriedades imunológicas diferentes. 
 
• Desdiferenciação. 
 
Características das células cancerosas 
• Invasividade. 
 
• Maior e mais rápida captação de glicose. 
 
• Utilização de metabolismo anaeróbico. 
– Secreção de ácido lático. 
 
• Citoplasma contendo organelas mal 
desenvolvidas e inclusões citoplasmáticas. 
Características das células cancerosas 
• Evidências de que o tumor normalmente 
origina-se a partir de uma única célula. 
– Origem monoclonal. 
 
• Existem tumores de origem policlonal. 
– Carcinoma de mama. 
– Neurofibromatose. 
 
 
 
Aspectos Genéticos 
• Embora raros, alguns tipo de câncer podem ter herança 
mendeliana. 
 
• Existem casos de pré-disposição familiar ao câncer, sem 
indicação de transmissão monogênica. 
 
• Associação com anomalias cromossômicas. 
 
• Reparo de DNA defeituoso. 
 
• Fatores ambientais prédisponentes. 
 
 
 
Como se desenvolve o câncer? 
• Ciclo celular. 
– Multiplicação. 
– Crescimento. 
– Diferenciação. 
– Morte. 
 
• Controle genético e sistema de sinais bioquímicos. 
 
• Controle genético exercido por duas classes de genes 
específicos. 
– Proto-oncogenes. 
– Genes de supressão tumoral. 
 
 
Como se desenvolve o câncer? 
• Sinais bioquímicos. 
– Fatores de crescimento. 
• Plaquetário. 
• Epidérmico. 
• Hormônios esteróides. 
 
• Uma célula qualquer por começar a se multiplicar 
descontroladamente. 
– Décadas antes do tumor ser palpável. 
– Transformação maligna se dá em uma série 
progressiva de eventos. 
 
Como se desenvolve o câncer? 
 
Como se desenvolve o câncer? 
• Surgimento de um tumor maligno no tecido 
epitelial. 
– Célula geneticamente alterada. 
 
– Hiperplasia. 
 
– Displasia. 
 
– Câncer in situ. 
 
– Câncer invasivo. 
 
 
Como se desenvolve o câncer? 
 
Proto-oncogenes e oncogenes 
• São genes celulares NORMAIS que controlam o 
crescimento celular e diferenciação (proto-oncogenes). 
 
• Em certas circunstâncias podem tornar-se oncogênes. 
 
• Codificam proteínas que estimulam o crescimento 
celular. 
 
• Descobertos a partir de estudos por hibridização in 
situ. 
 
 
Proto-oncogenes e oncogenes 
• Mais de 100 oncogenes conhecidos. 
 
• São representados por abreviaturas 
compostas por três letras. 
– SRC = Sarcoma de Rous. 
– MYC = Mielocitomatose de ave. 
 
Proto-oncogenes e oncogenes 
• Mecanismos de ativação dos proto-oncogenes. 
– Por mutação pontual: 
• Transformação de um proto-oncogene em um oncogene 
pela troca de uma única base. 
• Exemplo: ras = CGC → GTC (Glicina → Valina). 
• 30% das neoplasias humanas. 
• 20-30% tumores de pulmão 
• 50% tumores de cólon. 
• 90% tumores de pâncreas. 
• 0% tumores de mama. 
• Estágios iniciais. 
 
Proto-oncogenes e oncogenes 
• Mecanismos de ativação dos proto-
oncogenes. 
– Amplificação gênica. 
• Aumento no número de cópias de um proto-oncogene. 
• 50-100 vezes = super expressão dos seus produtos. 
• Visível em cariotipagem de células tumorais. 
• Regiões coradas homogeneamente (RCH) ou HSR 
(homogeneou staining regions). 
• 10% dos tumores, nos estágios tardios. 
 
Proto-oncogenes e oncogenes 
 
Proto-oncogenes e oncogenes 
• Mecanismos de ativação dos proto-oncogenes. 
– Por translocação cromossômica. 
• Leva a superexpressão de um proto-oncogene. 
• O proto-oncogene acaba sendo inserido próximo de um 
gene que é muito expresso. 
• Exemplos: 
– MYC (8q24) translocado para próximo do gene da cadeia pesada 
(H) da imunoglobulina (14q32). 
– Cromossômo filadélfia (Ph1), fusão dos genes abl (proto-
oncogene), 9q34, com o gene bcr, 22q11. Formação do gene BCR-
ABL. 
– Leucemia mielóide crônica. 
Proto-oncogenes e oncogenes 
 
Proto-oncogenes e oncogenes 
 
Proto-oncogenes e oncogenes 
• Mecanismos de ativação dos proto-
oncogenes. 
– Por ativação retroviral. 
• Retro-vírus. 
• Inserem o gene no DNA de uma célula hospedeira. 
• Transferem oncogenes de uma célula para outra. 
• Vírus do Sarcoma de Rous (galinhas) 
 
 
Proto-oncogenes e oncogenes 
 
 
Genes de supressão tumoral 
• Genes NORMAIS que reprimem o crescimento 
celular. 
 
• Mutações podem fazer com o os mesmos 
percam sua função. 
 
• Exemplos. 
– P53. 
– P21. 
Sistemas de defesa do organismo 
• Apoptose, morte celular programada ou 
suicídio celular. 
– A falha em componentes celulares essenciais. 
– Falha em sítios de controle. 
– Ruim para a célula, mas bom para o organismo. 
• Falha em P53. 
• Falha em Bcl-2. 
• Problemas para a químio e radio-terapia. 
 
Sistemas de defesa do organismo 
• Ausência de telomerase e encurtamento dos 
telômeros na divisão celular. 
 
• Células tornam-se senescentes. 
 
• Células tumorais tem o gene da telomerase 
reativado – células imortais. 
 
 
Sistemas de defesa do organismo 
• Sistema imunológico. 
– Células auxiliares (TCD4). 
– Células T citotóxicas (TCD8). 
 
• Sistema de reparo do DNA. 
 
 
Neoplasias de herança monogênica 
• Herança autossômica recessiva. 
– Xeroderma pigmentoso (XP). 
– Síndrome de Bloom (BLM). 
– Ataxia-telangectasia (ATM). 
• Herança autossômica dominante. 
– Neurofibrimatose 1 e 2 (NF1 e NF2). 
– Retinoblastoma Farmiliar (RB1). 
– Câncer de mama familiar 1 e 2 (BRCA1 e BRCA2). 
– Neoplasia endócrina múltipla (RET). 
 
 
Sindrome de Bloom 
 
Retinoblastoma 
 
Xeroderma Pigmentoso 
 
Neurofibromatose 
 
Neoplasias de herança multifatorial 
• Cânceres associados a influência ambiental. 
 
• Presença de uma predisposição genética. 
 
• Recorrência entre irmãos. 
– Gêmeos idênticos 1:5. 
– Não gêmeos 1:720. 
– Populacional 1:3000. 
 
• Câncer de pulmão (carcinoma broncogênico). 
– Aril-hidrocarbol-hidroxilase = metabolismo de hidrocarbonetos 
policíclicos (forma epóxido) 
– Polimorfismo genético. 
 
Exercícios 
• Que aspectos genéticos sobre o câncer podem 
ser generalizados?• Como se desenvolve o câncer? 
• O que são proto-oncogenes e como podem ser 
ativados, transformando-se em oncogenes? 
Exemplifique. 
• O que são genes de supressão tumoral? 
• Comente os sistemas de defesa do organismo 
humando para previnir a divisão celular 
descontrolada.