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LESÃO CELULAR IRREVERSÍVEL e MORTE CELULAR Como já foi dito, a lesão celular ocorre quando as células são submetidas a um estresse tão severo que não são mais capazes de se adaptar, ou quando são expostas a agentes agressores. Células que sofreram lesões irreversíveis invariavelmente sofrem alterações morfológicas que são reconhecidas como morte celular. A morte celular é um dos eventos mais cruciais na evolução da doença em qualquer tecido ou órgão. Ela resulta de diversas causas, incluindo a isquemia (falta de fluxo sanguíneo), infecção, toxinas e reações imunológicas. A morte celular é um processo, e como tal, uma sucessão de eventos. É difícil estabelecer que fator determina a irreversibilidade da lesão celular. Ainda, a morte celular pode não ser precedida por lesões degenerativas, por exemplo, quando o agente agressor causa morte rapidamente. Existem dois padrões principais de morte celular: NECROSE: morte celular seguida de autólise em organismo vivo, que ocorre após estresses anormais como isquemia e lesão química, sendo sempre patológica. APOPTOSE: ocorre quando a célula morre devido à ativação de um programa de suicídio controlado internamente. É projetada para eliminar células indesejáveis durante a embriogênese e em vários processos fisiológicos, como a involução dos tecidos responsivos a hormônios após a retirada dos mesmos. Também ocorre em determinadas condições patológicas, quando as células são danificadas de tal forma que não podem ser reparadas, especialmente se a lesão afeta o DNA celular. Na apoptose, a célula sofre contração e condensação de suas estruturas, fragmenta-se e é fagocitada por células vizinhas ou por macrófagos residentes, não ocorrendo autólise. NECROSE APOPTOSE Célula aumenta Célula diminui Organelas tornam-se não funcionais Organelas permanecem intactas Degradação aleatória do DNA Degradação controlada do DNA Precipitação geral da cromatina Condensação da cromatina, marginação Membrana plasmática danificada, permeável Membrana plasmática intacta Ruptura celular Formação de corpos apoptóticos Indução de resposta inflamatória Fagocitose Ocorre em um grande número de células Ocorre individualmente nas células Enquanto a necrose é sempre um processo patológico, a apoptose ocorre em várias funções normais e não está necessariamente associada à lesão celular. Alguns tipos de estímulos podem induzir tanto a apoptose quanto a necrose, dependendo da intensidade e duração do estímulo, da rapidez do processo de morte celular e das alterações bioquímicas induzidas na célula danificada. NECROSE CONCEITO Espectro de alterações morfológicas que ocorrem após a morte celular em um tecido vivo resultando, em grande parte, da ação progressiva de enzimas nas células que sofreram uma lesão letal. As células necróticas são incapazes de manter a integridade das membranas, e seu conteúdo geralmente extravasa. Isso pode causar inflamação no tecido adjacente. Lembre-se: as células fixadas imediatamente estão mortas, mas não são necróticas... A aparência morfológica da necrose resulta da desnaturação das proteínas intracelulares e da digestão enzimática da célula. As enzimas catalíticas provêm dos lisossomas das próprias células mortas (autólise) ou dos lisossomas de leucócitos que migram para a região durante o processo inflamatório (heterólise). O desenvolvimento deste processo leva horas, e, portanto, podem não haver alterações morfológicas detectáveis se, por exemplo, um infarto miocárdico causasse morte súbita; a única evidência poderia ser a oclusão da artéria coronariana. A evidência histológica inicial da necrose do miocárdio só se manifestaria depois de 4 a 12 horas, mas enzimas e KUMAR, ABBAS e FAUSTO, 2005 proteínas cardíacas específicas liberadas pelo músculo necrótico podem ser detectadas no sangue após a morte da célula miocárdica. A fração MB da enzima creatinoquinase (CK-MB) e a troponina são muito úteis neste diagnóstico, sendo que seus níveis séricos sobem a partir da quarta hora, atingindo o pico entre 24 e 48 horas (Aiello, Gutierrez e Benvenuti, 2011). Finalmente, no paciente vivo, a maioria das células necróticas e seus fragmentos desaparecem pela combinação de digestão enzimática e fragmentação, seguidas de fagocitose dos fragmentos pelos leucócitos. Se as células necróticas e os fragmentos celulares não são destruídos e reabsorvidos, atraem sais de cálcio e outros minerais e calcificam, num fenômeno chamado calcificação distrófica. CAUSAS DE NECROSE Qualquer agente lesivo pode produzir necrose. Produzir lesões reversíveis ou não depende da natureza do agente agressor e da intensidade e duração da agressão.O aspecto da lesão varia de acordo com a causa, embora necroses produzidas por diferentes agentes possam ter aspecto semelhante. Ainda, o processo pode ter características peculiares de acordo com o órgão atingido. Agentes agressores produzem necrose por: Redução de energia (obstrução vascular / inibição dos processos respiratórios da célula). Produção de radicais livres. Ação direta sobre enzimas, inibindo processos vitais da célula (agentes químicos e toxinas) Agressão direta à membrana citoplasmática – perda de eletrólitos. MORFOLOGIA Alterações nucleares (MO): * PICNOSE NUCLEAR: intensa contração e condensação da cromatina, tornando o núcleo intensamente basófilo, de aspecto homogêneo, e bem menor do que o normal. * CARIORREXE: fragmentação do núcleo, que se dispersa no citoplasma. * CARIÓLISE: digestão da cromatina, que faz desaparecer a afinidade tintorial do núcleo, não mais se podendo distingui-lo na coloração de rotina. Alterações citoplasmáticas (MO): Menos típicas. As células necróticas apresentam um aumento da eosinofilia atribuível, em parte, à perda da basofilia normal causada pelo RNA no citoplasma e, em parte, ao aumento da ligação da eosina às proteínas citoplasmáticas desnaturadas. Com a evolução da necrose, depois que as enzimas digerem as organelas citoplasmáticas, o citoplasma apresenta vacúolos e um aspecto granuloso forma massas amorfas de limites imprecisos (rompimento das membranas). Uma vez que as células necróticas tenham sofrido as primeiras alterações (descritas acima), a massa de células necróticas pode apresentar diversos padrões morfológicos. Apesar de a terminologia poder estar um pouco desatualizada, ela é usada rotineiramente e o seu significado é compreendido tanto por patologistas como por clínicos. Quando a desnaturação é o padrão primário, se desenvolve a necrose de coagulação. Quando predomina a digestão enzimática, o resultado é a necrose de liquefação. Em circunstâncias especiais, pode ocorrer a necrose caseosa e a necrose gordurosa. NECROSE POR COAGULAÇÃO Este tipo de necrose implica a preservação do contorno básico da célula por pelo menos alguns dias. Presumivelmente, a lesão ou o aumento subsequente da acidose intracelular desnatura não somente as proteínas estruturais, mas também as enzimas, bloqueando, assim, a proteólise celular. Assim, há: Perda de água e coagulação protéica. “Mumificação” temporária da célula. Posteriormente, as células “coaguladas” são liquefeitas ou removidas por fagocitose (leucócitos). ETIOLOGIA Isquemia / morte por hipóxia (exceção: SNC) Queimaduras, lesões produzidas por ácidos e bases fortes ASPECTOS MORFOLÓGICOS: MACROSCOPIA - A área necrosada apresenta limites mais ou menos precisos. - O aspecto permite o reconhecimento do tecido (aspecto semelhante ao tecido vivo). - Dependendo da quantidade de sangue presente no tecido, a coloração da área necrosada pode variar de um aspecto hemorrágico (vermelho) a um aspecto isquêmico (esbranquiçado).Para observar os aspectos macroscópicos da necrose de coagulação, acesse os seguintes sites: http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/CINJHTML/CINJ015.html (rim) http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/CINJHTML/CINJ018.html (baço) http://library.med.utah.edu/WebPath/CINJHTML/CINJ019.html (intestino) MICROSCOPIA - Nas fases iniciais do processo, os contornos celulares são nítidos, sendo possível identificar a arquitetura do tecido; mais tarde, toda a arquitetura fica perdida. - Desaparecimento do núcleo, com preservação da forma celular básica - permite reconhecimento do contorno celular. - Conversão da célula em arcabouço acidofílico opaco. Para observar os aspectos microscópicos da necrose de coagulação, acesse os seguintes sites: http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/CINJHTML/CINJ017.html (supra-renal) http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/CINJHTML/CINJ016.html (rim) NECROSE POR LIQUEFAÇÃO Área necrótica de consistência amolecida, semifluida ou mesmo liquefeita. Ação de enzimas hidrolíticas poderosas dissolução enzimática rápida e total do tecido morto. ETIOLOGIA Infecções bacterianas focais (ou, ocasionalmente, fúngicas). Isquemia no SNC – exceção! (razão desconhecida... pobre em proteínas?) PATOGENIA Prevalência da autólise e heterólise sobre a desnaturação das proteínas. ASPECTOS MORFOLÓGICOS: MACROSCOPIA - Consistência pastosa ou aquosa, devido à proteólise. - No abscesso: pus. Para observar os aspectos macroscópicos da necrose de liquefação, acesse os seguintes sites: http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/CINJHTML/CINJ024.html (cérebro) http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/CINJHTML/CINJ025.html (cérebro) MICROSCOPIA - Estrutura amorfa. - Às vezes presença de microorganismos basófilos (+azul). Para observar os aspectos microscópicos da necrose de liquefação, visualize a lâmina 243 no Biolucida (Cerebral infarct - recent). NECROSE CASEOSA (de caseificação) É uma forma distinta de necrose de coagulação, encontrada mais frequentemente em focos de tuberculose. O termo “caseosa” (caseum) deriva da aparência macroscópica da área necrosada, que se assemelha grosseiramente à massa grumosa do queijo branco, fresco. ETIOLOGIA: Mycobacterium tuberculosis PATOGENIA Desnaturação de proteínas e fragmentação de lipídios. Há uma reação do hospedeiro com formação de granuloma – a área necrótica está contida no interior de uma parede de inflamação crônica do tipo granulomatosa. ASPECTOS MORFOLÓGICOS: MACROSCOPIA - Massa grumosa, opaca, friável, lembrando queijo branco. Para observar os aspectos macroscópicos da necrose caseosa, acesse os seguintes sites: http://www.fujita-hu.ac.jp/~tsutsumi/photo/photo076-5.htm (pulmão) MICROSCOPIA - Foco necrótico mostra fragmentos granulares amorfos, aparentemente compostos de células coaguladas fragmentadas. Ao contrário da necrose de coagulação, a arquitetura tecidual está completamente destruída. - Foco necrótico cercado por reação inflamatória crônica granulomatosa: - Acúmulo focal de macrófagos ativados, que desenvolvem uma aparência semelhante ao epitélio células epitelióides. As células epitelióides podem se fundir, formando as células gigantes multinucleadas. - Linfócitos e plasmócitos. - Cápsula de tecido conjuntivo fibroso + fibroblastos. Para observar os aspectos microscópicos da necrose caseosa, visualize no Biolucida as lâminas de pulmão de número 14 e 238. Procure observar o foco necrótico e, posteriormente e em maior aumento, busque pelas células gigantes multinucleadas na parede inflamatória que circunda a área de necrose. NECROSE GORDUROSA A necrose gordurosa é um termo bem aceito no meio médico, mas na realidade não identifica um padrão específico de necrose. Na realidade, ela descreve áreas de destruição de gordura. NECROSE ENZIMÁTICA DA GORDURA - Padrão de morte celular altamente específico pancreatite aguda. - Resultado da liberação de lipases pancreáticas ativadas no parênquima pancreático e na cavidade peritoneal. As enzimas pancreáticas ativadas escapam das células acinares e dos ductos, liquefazendo as membranas dos adipócitos e quebrando os ésteres de triglicerídeos contidos nessas células. - Os ácidos graxos liberados se combinam com o cálcio e produzem áreas brancas visíveis na macroscopia (saponificação), que permitem que o cirurgião e o patologista identifiquem as lesões. - Microscopia: focos de adipócitos necrosados de contornos sombreados, com depósitos basofílicos de cálcio, cercados por reação inflamatória. Para observar os aspectos macroscópicos da necrose gordurosa, acesse http://library.med.utah.edu/WebPath/CINJHTML/CINJ026.html Para observar os aspectos microscópicos da necrose enzimática da gordura, acesse o seguinte site: http://library.med.utah.edu/WebPath/CINJHTML/CINJ027.html No Biolucida, você também pode observar as lâminas de Pancreas de número 579 e 250. EVOLUÇÃO DAS NECROSES Células mortas comportam-se como um corpo estranho, desencadeando uma resposta orgânica no sentido de promover sua remoção e permitir o reparo (veremos este processo na segunda unidade da disciplina). Dependendo do tipo de tecido e da extensão da área atingida, uma área de necrose pode sofrer diferentes evoluções: REGENERAÇÃO: Quando os restos celulares são absorvidos pelo processo inflamatório e o tecido tem capacidade regenerativa (estímulo à mitose do parênquima através da liberação de fatores de crescimento liberados por células vizinhas e por células inflamatórias). Nestes casos, se o estroma estiver pouco alterado, há regeneração completa do tecido. Comum em pequenas necroses. CICATRIZAÇÃO: Substituição do tecido necrosado por tecido conjuntivo cicatricial. CALCIFICAÇÃO: Deposição de sais de cálcio no tecido lesado. Embora os níveis de Ca++ se elevem muito em tecidos mortos, os mecanismos que regulam a calcificação nesses locais ainda não são totalmente conhecidos. DRENAGEM: Eliminação do tecido necrótico através das vias excretoras normais ou neoformadas. ENCISTAMENTO: Quando o material necrótico não é absorvido por ser muito volumoso ou por fatores que impeçam a migração de leucócitos, a reação inflamatória acaba se desenvolvendo apenas na periferia, havendo formação de uma cápsula que "encista" o tecido necrosado, que vai sendo lentamente reabsorvido, permanecendo no interior um material progressivamente mais líquido. GANGRENA: evolução da necrose que resulta da ação de agentes externos sobre o tecido necrosado. Classificada em: Gangrena seca: desidratação da área atingida, especialmente quando em contato com o ar. Ocorre preferencialmente como resultado de isquemia em extremidades periféricas (nariz, orelhas, dedos) - frequente no diabetes melito. A área lesada toma aspecto de "pergaminho", semelhante ao observado em tecidos de múmias, assumindo cor escura (azulada ou negra) pela impregnação de pigmentos derivados da hemoglobina. Gangrena úmida: Ocorre quando há invasão do tecido necrosado por microorganismos anaeróbios produtores de enzimas liquefação com produção de gases de odor fétido que se acumulam em bolhas junto com o tecido liquefeito. Comum em necroses do tubo digestivo, pulmões e pele, favorecida por condições de umidade. Gagrena gasosa: Secundária à contaminação do tecido por germes do tipo Clostridium, que produzem grande quantidade de gás, com evidente formação de bolhas. Algumas correlações de interesse para a Farmácia... Concentrações tóxicas de fármacos ou de seus metabólitos podem causar necrose. Na toxicidade crônica, a apoptose também ganha importância.A lesão / morte celular induzida por fármacos é geralmente causada pelos metabólitos reativos do fármaco, envolvendo interações covalentes e/ou não-covalentes com as moléculas-alvo. A morte celular é, em geral, auto-aplicada por meio do disparo da apoptose. As interações não-covalentes incluem: - peroxidação lipídica: peroxirradicais produzem hidroperóxidos que, a seguir, produzem peroxirradicais, e assim por diante; - geração de radicais citotóxicos do oxigênio; - reações que causam depleção de glutatião, resultando em estresse oxidativo; - modificação das sulfidrilas em enzimas importantes e proteínas estruturais. Interações covalentes (por exemplo, formação de adutos entre o metabólito do paracetamol e macromoléculas celulares). A ligação covalente à proteína pode produzir um imunogênico; a ligação ao DNA pode causar carcinogênese (câncer) e teratogênese. Como principal órgão metabolizador e destoxificador no corpo, o fígado está sujeito a dano potencial por uma enorme variedade de substâncias químicas farmacêuticas e ambientais. As reações a drogas podem ser previsíveis (intrínsecas) ou imprevisíveis (idiossincráticas). Reações previsíveis a drogas podem ocorrer em qualquer um que acumule uma dose suficiente. As reações imprevisíveis dependem de idiossincrasias do hospedeiro, particularmente a velocidade com a qual o hospedeiro metaboliza o agente e a propensão do hospedeiro em armar uma resposta imune ao estímulo antigênico. Exemplos importantes incluem a clorpromazina, um agente que causa colestase (retenção sistêmica de bilirrubina e outros solutos eliminados na bile) em pacientes que são lentos para metabolizá-la até um produto inócuo, e o halotano (anestésico) que pode causar hepatite imunomediada fatal em alguns pacientes que são expostos a ele em múltiplas ocasiões. O quadro abaixo apresenta uma lista de agentes ofensores hepatocelulares, agrupados de acordo com o tipo de lesão morfológica. Lesão hepatocelular Exemplos de drogas e toxinas Alteração gordurosa microvesicular Tetraciclinas, salicilatos, fósforo amarelo, etanol Alteração gordurosa macrovesicular Etanol, metotrexato, amiodarona Necrose centrolobular Bromobenzeno, CCl4, acetaminofeno, halotano, rifampicina Necrose difusa ou maciça Halotano, isoniazida, acetaminofeno, metildopa, trinitrotolueno, toxina de Amanita phalloides (cogumelo) Hepatite aguda e crônica Metildopa, isoniazida, nitrofurantoína, fenitoína, oxifenisatina Fibrose - cirrose Etanol, metotrexato, amiodarona, a maioria das drogas que causam hepatite crônica Formação de granulomas Sulfas, metildopa, quinidina, fenilbutazona, hidralazina, alopurinol Colestase (com ou sem lesão hepatocelular) Clorpromazina, esteróides anabólicos, estolato de eritromicina, anticoncepcionais orais, arsenicais orgânicos FONTE: CRAWFORD, J.M. Fígado e trato biliar. In: KUMAR, V.; ABBAS, A.K.; FAUSTO, N. Robbins e Cotran - Patologia - Bases Patológicas das Doenças. 7ª ed. São Paulo: Elsevier, 2005. Entre os agentes citados, a lesão hepática é considerada previsível a partir de superdoses de acetaminofeno (paracetamol) e exposição à toxina de Amanita phalloides, tetracloreto de carbono e, em extensão, álcool. Entretanto, diferenças genéticas individuais no metabolismo hepático dos xenobióticos através das vias de ativação e destoxificação desempenham um papel importante na susceptibilidade a hepatotoxinas “previsíveis”. Muitos outros xenobióticos, como sulfa, metildopa e alopurinol, causam reações idiossincráticas. A síndrome de Reye, uma síndrome potencialmente fatal de disfunção mitocondrial no fígado, cérebro e outros locais, ocorre predominantemente em crianças que recebem ácido acetilsalicílico para aliviar febre induzida por vírus, Essa doença , que apresenta acumulação extensa de gordura dentro dos hepatócitos (esteatose microvesicular) é extremamente rara. Doença hepática induzida por droga é em geral seguida pela recuperação com a remoção da droga. Exposição a uma toxina ou a um agente terapêutico deve sempre ser inclusa no diagnóstico diferencial de doença do fígado. Para maiores informações, recomendamos: RANG, H.P., DALE, M.M., RITTER, J.M., MOORE, P.K. Efeitos nocivos dos fármacos. In: _________, Farmacologia. Tradução da 5ª. edição americana. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004. BIBLIOGRAFIA UTILIZADA KUMAR, V.; ABBAS, A.K.; FAUSTO, N. Adaptação, dano e morte celular. In: _______, Robbins e Cotran - Patologia - Bases Patológicas das Doenças. 7ª ed. São Paulo: Elsevier, 2005. COTRAN, RS; KUMAR, V; COLLINS, T. Adaptação, dano e morte celular. In: _______, Robbins - Patologia Estrutural e Funcional. 6ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2000. PEREIRA, F.E.L. Degenerações. Morte Celular. Alterações do Interstício. Cicatrização. Regeneração. In: BRASILEIRO FILHO, G. Bogliolo - Patologia. 8a. Ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011. AIELLO, V.D., GUTIERREZ, P.S., BENVENUTI, L.A. Coração. In: BRASILEIRO FILHO, G. Bogliolo - Patologia. 8a. Ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011.
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