Mediadores da Inflamacao

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Mediadores da inflamação
Amanda Fernandes, Ana von Hafe Pérez, Bárbara Guimarães, Eurico Basto
Mediadores de inflamação
Substâncias endógenas ou exógenas 
que são libertadas durante a 
inflamação
Uma vez activadas desencadeiam, 
mantêm e ampliam diversos 
processos envolvidos na resposta 
inflamatória.
Inflamação
• Mecanismo de defesa essencial
• Importante processo patológico
• Resposta fisiológica protectora que 
ocorre nos tecidos vascularizados na 
sequência de uma lesão tecidular
• Agentes físicos, químicos ou 
microrganismos
Inflamação
 Dilatação
 Destruição
 Iniciação da reparação
 Forma aguda e crónica
Fase vascular e celular da 
inflamação
 Pequena vasoconstrição seguida de 
vasodilatação
 Rubor e calor
 Aumenta a permeabilidade nos espaços 
entre as células endoteliais
 Aumenta a pressão osmótica intersticial 
que contribui para o edema (água e iões)
Fase vascular e celular da 
inflamação
 Exsudação do plasma para o espaço 
extravascular.
 No endotélio ocorre marginação, rolamento, 
adesão dos leucócitos
 Estes processos ocorrem por acção das 
moléculas de adesão (selectinas E, P, L, 
imunoglobulinas, integrinas e glicoproteínas) 
presentes no leucócito e no endotélio que são 
complementares 
 Transmigração através do endotélio (diapedese)
 Leucócitos atravessam a membrana basal e 
passam para o espaço extravascular
Os leucócitos 
deixam o 
sangue e 
migram para 
os locais de 
infecção por 
um processo 
mediado por 
interacções 
adesivas que 
são reguladas 
por 
citoquinas e 
quimioquinas 
derivadas de 
macrófagos
Células intervenientes
 Macrófagos
– Circulam como monócitos e chegam ao 
local de lesão (entre 24 - 48 horas) e 
transformam-se em macrófagos
– São activados os linfócitos T dando 
origem a citoquinas, endoquinas e outros 
produtos da inflamação
Fagocitose
 A fagocitose e a libertação de enzimas 
pelos neutrófilos e macrófagos são 
responsáveis pela eliminação de agentes 
nocivos
 Uma vez no local da lesão os neutrófilos e 
macrófagos
– Reconhecem e ligam-se aos agentes
– Captura (formação do vacúolo 
fagocitário)
– Morte ou degradação do material 
ingerido
Quimiotaxia
Leucócitos seguem gradiente químico até
ao local de lesão 
 - Produtos solúveis bacterianos
 - Componentes do sistema 
Complemento (C5a)
 - Citoquinas 
 - LTB4 (metabolito do ácido 
araquidónico)
! Agentes quimiotáticos ligam receptores 
da superfície induzindo a mobilização 
do cálcio e o agrupamento de elementos 
citoesqueléticos contrácteis. 
Mediadores da inflamação
• Aminas Vasoactivas
• Neuropeptídeos
• Proteases Plasmáticas
• Metabolitos do Ácido Araquidónico
• Factores de Activação das Plaquetas
• Citoquinas
• Monóxido de Azoto
• Radicais Livres
• Constituintes Lisossómicos
Mediadores da inflamação
Exógenos: peptídeos
Endógenos:
 sistema de coagulação
 Plasmáticos sistema fibrinolítico
 sistema do complemento
 sistema das cininas 
 histamina 
 pré-formados serotonina
 proteases 
 prostaglandinas 
 lipídos leucotrienos
sintetizados de novo 
 proteínas:citoquinas
PAF
Celulares
! Actividade dos Mediadores da Inflamação
• A maioria dos mediadores da inflamação induzem os seus 
efeitos ligando-se a receptores específicos existentes nas 
células-alvo
• Contudo, alguns mediadores têm uma actividade directa 
(enzimática ou tóxica)
! Regulação dos Mediadores da Inflamação
• Altamente regulados
• Depois de libertados pela célula, rapidamente degeneram 
ou são inactivados por enzimas e eliminados ou inibidos
• A acção de um mediador pode estimular as células-alvo a 
libertar outro mediador. Esta segunda resposta pode 
transmitir os mesmos efeitos da primeira, ampliando-o ou 
efeitos contrários à primeira, regulando-o
Aspectos Gerais
Aminas Vasoactivas
Histamina
 Vasodilatação 
 Libertada pelos mastócitos, basófilos e plaquetas em 
resposta a trauma, calor, ou agentes exógenos
 reacções imuno (IgE-mastócitos), anafilatoxinas, 
citoquinas (IL-1, IL-8)
 É largamente distribuída nos tecidos, particularmente 
nos mastócitos existentes no tecido conjuntivo adjacente 
aos vasos sanguíneos, basófilos e plaquetas
 É em grande parte armazenada em grânulos existentes 
nos mastócitos e pode ser libertada como resposta a 
vários estímulos:
‣ Reacções imunes que envolvam a ligação de antigénios 
aos receptores dos mastócitos
‣ Traumatismos
 Pouco depois da sua libertação, é inactivada pela 
histamínase
- H1: contracção da musculatura lisa dos brônquios, intestino e 
útero, e aumento da permeabilidade dos capilares venosos. 
(drogas anti-histamínicas bloqueiam estes receptores)
- H2: aumenta a secreção de ácido gástrico e de muco nas vias 
aéreas
- H3: afecta principalmente a síntese de histamina e sua 
libertação
Principais efeitos
• Causa dilatação arteriolar
• Principal mediador da fase de aumento de permeabilidade 
vascular, induzindo uma contracção endotelial e aumentando 
espaços interendoteliais
• A histamina exerce os seus efeitos fisiológicos através da 
interacção com 3 diferentes tipos de receptores da célula-alvo, 
designados H1, H2 e H3
Aminas vasoactivas
Serotonina - 5-hidroxitriptamina
 Efeitos de vasodilatação similares aos da Histamina
 É encontrado sobretudo nos grânulos densos das 
plaquetas (conjuntamente com a histamina, a adenosina 
difosfato e cálcio)
 É libertado no momento da agregação das plaquetas 
sendo um importante regulador da função plaquetária
Outros papéis fisiológicos
 Neurotransmissor no SNC (humor, apetite, regulação da 
temperatura, percepção da dor, regulação da pressão 
arterial, reflexo do vómito, ciclos de sono)
 Definitavamente envolvido na fisiopatologia de várias 
doenças: depressão, ansiedade, enxaqueca, síndrome do 
intestino irritável
Neuropeptídeos
• Tal como as aminas vasoactivas, iniciam respostas inflamatórias
• São pequenas proteínas (exemplo: substância P) que transmitem 
sinais de dor, regulam o calibre dos vasos e promovem a 
permeabilidade vascular
Substância P
• Neurotransmissor presente no sistema nervoso central e no tracto 
gastrointestinal, onde pode agir sobre o sistema nervoso entérico
• Potente vasodilatador sobre o músculo liso arteriolar
• Estimula a contracção do músculo liso venoso, intestinal e 
brônquico
• Provoca secreção nas glândulas salivares, diurese e vários efeitos 
no sistema nervoso central e periférico
• Pode actuar indirectamente, estimulando mastócitos a libertar 
outros mediadores como as prostaglandinas ou leucotrienos
Proteases Plasmáticas
• Há 4 factores derivados do plasma que se interrelacionam para 
mediar muitos dos efeitos da inflamação
Cascata das Cininas
Sistema de Coagulação
Sistema Complemento
 Sistema Fibrinolítico
• Os mediadores derivados destes sistemas circulam no plasma na 
forma de percursores inactivos que adquirem as suas propriedades 
biológicas após clivagem proteolítica
Cascata das Cininas
• Esta cascata leva à formação de Bradicinina.• Este mediador impõe efeitos semelhantes ao da histamina:
Vasodilatação
Aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos
Dilatação arteriolar
Contracção do musculo liso bronquial
Sistema de Coagulação
• O factor Xa causa um aumento da permeabilidade dos vasos 
sanguíneos e migração dos leucócitos, ao mesmo tempo que 
promove a formação de trombina a partir de protrombina
• A trombina promove a adesão dos leucócitos ao endotélio e a 
formação de fibrina a partir do fibrinogénio
• Os fibrinopeptídeos igualmente resultantes do fibrinogénio têm 
uma actividade quimiotáctica aos leucócitos
Sistema Fibrinolítico
• Os produtos resultantes da clivagem da fibrina têm importância 
na inflamação:
• Aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos
• Actua sobre o sistema complemento, activando as suas 
partículas, o que resulta em vasodilatação
Sistema Complemento
• A sua função na imunidade é gerar MAC (membrane attack 
complex) que actua sobre as membranas de micróbios, que são 
destruídos por choque osmótico
• Contudo, na inflamação, alguns dos intervenientes de formação 
do MAC são importantes na resposta inflamatória, pois provocam 
um aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos ou possuem 
actividade quimiotáctica
 Efeitos biológicos da activação do 
complemento
 Lise celular
! O MAC consiste num canal transmembranar com o centro 
hidrofílico que deixa passar água e moléculas de baixo peso 
molecular. A célula não é capaz de manter o seu equilíbrio osmótico 
e por isso rebenta.
Activação de leucócitos, adesão e quimiotaxia (movimento 
orientado das células e partículas ao longo de um gradiente 
químico) 
	
A libertação de C5a induz a migração de neutrófilos e células 
fagocíticas mononucleares na direcção do local onde ocorre a 
resposta inflamatória.
Sistema complemento
Fagocitose
! C3b ligado à membrana de micróbios provoca um 
aumento da taxa de fagocitose em neutrófilos e 
macófagos
 Efeitos a nível vascular
! C3a e C5a (anafilatoxinas) aumentam a permeabilidade 
dos vasos sanguíneos e vasodilatação ao induzirem os 
mastócitos a libertarem histamina.
! C5a activa o metabolismo do ácido araquidónico, fazendo 
com que haja uma maior libertação de mediadores da 
inflamação.
Factor XII
Factor XIIacascata das cininas cascata da coagulação
 Cofactor: HMWK 
high-molecular-weight kininogen
Colagénio
Membrana Basal
Plaquetas Activas
Plasmina
PrekallikreinKallikrein
HMWK 
Bradicinina
Plasminogénio Plasmina
sistema fibrinolítico
C3 C3a
Componentes do 
Complemento Activos
XI XIa
X Xa
Protrombina Trombina
Fibrinogénio
Produtos de degradação
 da Fibrina
sistema complemento
Fibrinopeptídeos
Fibrina
Metabolitos do Ácido Araquidónico 
(AA)
• Ácido gordo poliinsaturado abundante na maioria dos tecidos do 
organismo
• Antes de ser metabilizado, o ácido araquidónico tem de ser 
libertados dos fosfolípidos por fosfolípases
Ác. Araquidónico
5-HPETE
5-lipoxigenase
Lipoxina B4
Lipoxina A4
12-lipoxigenase
Fosfolípidos
Ác. Araquidónico
fosfolípases
PGG2
PGD2
PGF2
PGE2
Prostaciclina (PGI2)Tromboxano A2
PGH2
COX
peroxídase
vasoconstricção
agregação de plaquetas
vasodilatador
inibidor da agregação de plaquetas
vasodilatador
Ác. Araquidónico
5-HPETE
5-lipoxigenase
Leucotrieno A4 (LTA4)
Leucotrieno B4 (LTB4)
epoxide hidrolase
Leucotrieno E4 (LTE4)
Leucotrieno D4 (LTD4)
Leucotrieno C4 (LTC4)
γ-glutamil
transpeptidase
dipeptidase
LCT4 sintase
5-HETE
Quimiotaxia
Agregação de neutrófilos
Vasoconstricção
Broncospasmo
Aumento da permeabilidade vascular
Quimiotaxia
Factor de Activação das Plaquetas 
(PAF)
• Estimula a agregação plaquetária
• Activação e desgranulação de neutrófilos e eosinófilos !
• Activação do sistema complemento
• Estimula a síntese de prostaglandinas e leucotrienos
•! Estimula produção de colagenases e outras proteinases 
que degradam a matriz extracelular, promovendo a 
destruição da cartilagem nas artrites inflamatórias
•! É um potente quimiotático de eosinófilos
•! Quando injectado na pele, causa rubor e infiltração 
leucocitária;
•! Quando inalado, causa broncoconstrição aguda, 
infiltração de eosinófilos, e um estado de hiper-
reatividade brônquica não específica
•! Quando injectado intravenosamente, pode causar uma 
ampla activação de neutrófilos, plaquetas e basófilos, 
assim como uma profunda hipotensão. 
	
Infecção
Fagocitose
Como é que as células imunitárias 
comunicam? 
MEDIADORES
CITOQUINAS E QUIMIOCINAS
Colecção diversificada de 
proteínas solúveis que afectam 
o comportamento de outras 
células. As concentrações de 
citoquinas e quimiocinas 
afectam a resposta 
inflamatória.
INFLAMAÇÃO
Afectam as células endoteliais e 
resultam na acumulação de flúido, 
plasma, proteínas e leucócitos.
Activação e maturação de linfócitos e 
outros granulócitos. 
Tipos de Função de Citoquinas
Propriedades das Citoquinas
Quimiocinas
•! Possuem um peso molecular ainda mais baixo que as citoquinas 
e a sua actividade quimiotáctica dirige-se a monócitos e 
neutrófilos.
–! São multifuncionais, regulando também a adesão, 
desgranulação, angiogénese, hematopoiese das células do SI 
e génese dos orgãos linfóides.
–! Não possuem efeito na proliferação celular
•! Estão implicadas em determinadas doenças inflamatórias e 
autoimunes
Pró-inflamatórias
Atraem os leucócitos aos locais de inflamação e são segregados 
por macrófagos em resposta a um estímulo.
Homeostáticas
Efeitos primários no desenvolvimento e manutenção tecidular, 
não na defesa.
Interleucinas
• Grupo de citoquinas expressas pelos 
leucócitos
• O funcionamento do sistema imunitário 
depende em grande parte das 
interleucinas
• Foram descritas algumas doenças raras 
das interleucinas, todas elas revelando 
doenças autoimunes ou deficiências 
imunológicas graves
Interleucina–1 e FNTα
•! São citoquinas estruturalmente diferentes, com diferentes 
receptores, no entanto possuem um espectro de efeitos semelhantes 
– overlapping
•! Promovem crescimento e diferenciação dos linfócitos B
•! Activam neutrófilos e macrófagos
•! Estimulam a hematopoiese
•! Induzem a expressão de outras citoquinas
•! Induzem a proliferação de mediadores inflamatórios (citoquinas 
pró-inflamatórias)
 
•! Induzem a apresentação do antigénio aos linfócitos Th
 Iniciadoras da imunidade celular e humoral
FNTα
• Importante citoquina envolvida na 
inflamação sistémica 
• Faz parte de um grupo de citoquinas que 
estimulam as reacções da fase aguda
• 185 aminoácidos
• Existem isoformas maiores ou mais 
curtas
• Está ligado ao cromossoma 7p21
Fisiologia do FNTα
• Libertado pelos leucócitos, endotélio ou 
outros tecidos no decurso da lesão 
(infecção)
• A sua libertação é estimulada por outros 
mediadores : IL-1 e endotoxina 
bacteriana
• Actua geralmente associado a 
interleucina 1 e 6
Fisiologia do FNTα
Hipotálamo 
• Estimula a libertação de CRH
• Suprime o apetite
• Febre
Fígado
• Estimula a resposta à fase aguda levando ao 
aumento da proteína C reactiva e um vasto 
número de outros mediadores
Músculo esquelético e fígado
• Aumenta a resistência à insulina
Farmacologia do FNTα
• Inibição do FNTα 
- Anticorpo monoclonal
- Receptor circulatório como infliximab, 
etanercept ou adalimumab
Inflamação aguda
• Resposta rápida a um agente nocivo 
encarregada de levar mediadores da defesa do 
organismo ao local da lesão
• Alteração no calibre vascular que leva a um 
aumento no fluxo sanguíneo
• Alterações estruturaisque permitem que as 
proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a 
circulação
• Saída de leucócitos da microcirculação e sua 
acumulação no foco da lesão onde ocorre a sua 
activação para eliminar o agente nocivo
Estímulos para a inflamação 
aguda
• Infecções (bacterianas, víricas, 
parasitárias) e toxinas microbianas
• Agentes físicos e químicos (lesão 
térmica, radiação, algumas substâncias 
ambientais)
• Reacções imunológicas (reacções de 
hipersensibilidade)
• Trauma
• Necrose tecidular
Resultados da inflamação 
aguda
• Resolução completa - todas as reacções 
inflamatórias, uma vez neutralizado e 
eliminado o estímulo nocivo, devem terminar 
com a restauração da normalidade no local 
da inflamação aguda
• Cicatrização pela substitução de tecido 
conjuntivo (fibrose) - ocorre após uma 
destruição tecidular considerável, quando a 
lesão inflamatória envolve tecidos incapazes 
de se regenerarem, ou quando existe um 
abundante exsudado de fibrina
Resultados da inflamação 
aguda
• Progressão da resposta tecidular a 
inflamação crónica - ocorre quando não há 
uma resolução da resposta inflamatória 
aguda devido à persistência do agente nocivo 
ou alguma interferência com o processo 
normal de cicatrização.
Efeitos sistémicos
 Febre
– Uma das reacções da fase aguda, 
mediadas por citoquinas, mais facilmente 
reconhecível (IL-1, IL-6, FNT)
 Degradação de proteínas no músculo 
esquelético
 Anorexia
 Leucocitose
– Aumento dos glóbulos brancos
• Hipotensão
Padrões morfológicos da 
inflamação aguda
Serosa
Extravasamento exagerado de um fluido diluído que, 
dependendo do tamanho da lesão, é derivado do 
plasma ou da secreção das células mesoteliais 
(efusão)
Fibrinosa
Devido à maior permeabilidade vascular que ocorre nas 
lesões mais graves, moléculas maiores, como o 
fibrinogénio, passam a barreira vascular formando a 
fibrina, que se deposita no espaço extravascular
Supurativa ou purulenta
Caracterizada pela produção de grandes quantidades de 
pús ou de exsudado purulento (neutrófilos, células 
necróticas)
Inflamação crónica
• Maior duração que a aguda
• Normalmente segue-se a esta ou pode 
caracterizar a inflamação desde o início
• Presença de macrófagos, linfócitos e 
células plasmáticas
• Proliferação de fibroblastos
Inflamação crónica
• Mycobacterium tuberculosis
• Alguns vírus
• Agentes físicos com baixo grau de 
toxicidade como na silicose 
• Reacções auto-imunes
Inflamação crónica
 Destruição tecidular por células 
inflamatórias
 Reparação com fibrose e angiogénese
 Quando a fase aguda não pode ser 
resolvida
– Lesão persistente ou infecção (úlcera, 
TB)
– Exposição prolongada a um agente 
tóxico (sílica)
– Doenças auto-imunes (AR, LES)
Artrite reumatóide
• Inflamação crónica
• Doença auto-imune
• Ataque do sistema imunitário às 
articulações
Critérios do American 
College of Rheumatology
• Artrite nas articulações das mãos
• Artrite simétrica
• Nódulos subcutâneos em locais específicos
• Factor reumatóide (FR) acima do percentil 95
• Alterações radiológicas que sugiram erosão das 
articulações
• Rigidez matinal
• Edema, artrite dos tecidos moles
Patogénese da AR
• A resposta imunológica está centrada no 
líquido sinovial
• Uma das respostas primárias na AR é a 
génese de novos vasos
• Sem a formação de novos vasos não 
havia base onde a inflamação pudesse 
aumentar
• Este evento é acompanhado pela 
transudação de fluido e transmigração 
de linfócitos e leucócitos
Patogénese da AR
• AR - doença dependente da angiogénese
• A formação capilar é estabilizada e/ou 
induzida por citoquinas produzidas por 
células sinoviais em resposta à acção do 
FNTα
Mediadores na AR
• Heparin-binding growth factor (HBGF)
• Macrophage angiogenic factor
• Vascular endothelial growth factor
• Prostaglandinas E1 E2
• Interleucinas
Epidemiologia
• Incidência 3/10.000
• Prevalência 1%
• Prevalência mais alta - Nativos 
americanos
• Prevalência mais baixa - Raça negra 
(Caraíbas)
Mortalidade - A esperança de vida em doentes com AR está diminuida em 5 a 10 anos
Bibliografia
• www.wikipedia.com
• KUMAR, Vinay, COTRAN, Ramzi e ROBBINS, 
Stanley (2003) Basic Pathology, 7ª ediçao, 
Saunders
• www.pubmed.com