ESTUDO DIRIGIDO DE EMBRIOLOGIA

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ESTUDO DIRIGIDO – EMBRIOLOGIA (PARTE 1)
Questão 1: O que são e quais os tipos de não-disjunções cromossômicas? Cite um exemplo de Síndrome ocasionada por uma não disjunção. 
As não disjunções cromossômicas são designadas por um defeito na segregação dos cromossomos homólogos ou nas cromátides irmãs no momento da divisão. A não disjunção mitótica compreende a má segregação das cromátides irmãs (mosaico). A não disjunção meiótica compreende não só a má segregação das cromátides irmãs na meiose II, como também compreende a má segregação dos cromossomos homólogos na meiose I. 
Pode-se citar como exemplo a síndrome de Down causada pela não disjunção cromossomica do cromossomo 21 (trissomia 21). Esta síndrome ocorre, pois durante a meiose I, os cromossomos homólogos não se separam, formando um gameta com dois cromossomos, que no caso é o 21. Por fim, durante a fertilização o embrião terá dois cromossomos 21 do gameta anormal mais um cromossomo 21 do gameta normal, formando assim a trissomia 21.
QUESTÃO 2: O sistema circulatório útero-placentário inicia seu desenvolvimento na segunda semana de gestação, através das vilosidades coriônicas. Como são formadas as vilosidades coriônicas?
As vilosidades coriônicas passam por processo de desenvolvimento até uma estrutura terciária no inicio da terceira semana de desenvolvimento. 
No nono dia, lacunas trofoblasticas surgem no sinciciotrofoblasto e capilares maternos próximos a essa região se expandem para formar os sinusoides maternos que se anastomosam com as lacunas trofoblasticas. 
Entre o décimo primeiro e décimo terceiro dia, células do citotrofoblasto se proliferam localmente formando extensões dentro do sinciciotrofoblasto sobrejacente que configuram vilosidades maciças. Essas extensões do citotrofoblasto crescem para dentro das lacunas preenchidas por sangue materno transportando uma camada de sinciciotrofoblasto. Essa formação é denominada vilosidade coriônica tronco primária. 
No décimo sexto dia, o mesoderma extraembrionario associado ao citotrofoblasto penetra o interior das vilosidades tronco primarias transformando-as em vilosidades tronco secundárias. 
No vigésimo primeiro dia, o mesoderma da vilosidade origina vasos sanguíneos fetais que se conectam com os vasos em formação no próprio embrião, estabelecendo então a circulação uteroplacentária funcional. Nesse ponto, a vilosidade coriônica tronco é considerada terciária. 
QUESTÃO 3: Quais processos são desencadeados durante a fertilização? Descreva os mecanismos moleculares e celulares da fertilização até o momento da primeira clivagem.
 A fertilização ocorre na ampola da tuba uterina, com o encontro do espermatozoide e do ovócito. Antes desse encontro, ocorre a capacitação dos espermatozoides, processo que dura cerca de 7 horas e acontece no útero ou nas tubas uterinas através de substâncias secretadas por essas porções do trato genital feminino. Na capacitação, ocorrem mudanças biológicas e moleculares dos domínios da membrana plasmática dos espermatozoides, como a remoção de uma cobertura glicoproteica e de proteínas seminais da superfície do acrossoma. 
 A passagem do espermatozoide pela corona radiata se dá pela dispersão das células da granulosa da corona radiata que circunda o ovócito e a zona pelúcida, que resulta principalmente da ação da hialuronidase liberada pelo acrossoma do espermatozoide. As enzimas da mucosa tubárias também parecem auxiliar nesta dispersão, assim como os movimentos da cauda dos espermatozoides.  
 Na penetração da Zona Pelúcida, a glicoproteína ZP3 atua como um receptor, pois interage com proteínas da membrana plasmática do espermatozoide, e induz a reação acrossômica. A reação acrossômica é mediada por um aumento na concentração de íons Ca2+ no interior do espermatozoide, através da abertura de canais de Ca2+ na sua superfície. Esse fluxo de Ca2+ é acompanhado por um ingresso de Na+ e pela saída de H+, o que gera um aumento do pH intracelular do gameta.  A soma destes fatores leva a fusão da membrana acrossômica externa com a membrana p lasmática do espermatozoide, formando-se vesículas e poros, e possibilitando a liberação de enzimas para facilitar a passagem deste gameta pela zona pelúcida. Finalizada a reação, a membrana acrossômica interna passa a constituir a membrana externa da cabeça do espermatozóide, em continuidade com o resto de sua membrana plasmática. A primeira, então, é a que entra em contato com a zona pelúcida. Durante essa reação, são liberadas inúmeras enzimas, no entanto, a acrosina, que se encontra unida à membrana acrossômica interna, seria a mais importante na construção do caminho do espermatozóide através da zona pelúcida. 
 Após sofrer a reação acrossômica, o primeiro espermatozoide a chegar na zona pelúcida se liga à ZP3, um dos três componentes glicoproteicos. A ligação à ZP3 induz a liberação da acrosina pela membrana acrossômica interna, facilitando a penetração da cabeça do espermatozoide na zona pelúcida. Esse espermatozoide se funde com a membrana do ovócito e induz a exocitose Ca2+, que dependente dos grânulos corticais localizados logo abaixo da membrana plasmática, em um processo chamado de reação cortical. O conteúdo liberado dos grânulos corticais inativa a ZP3, de modo que ela não pode mais ligar-se a membrana do espermatozoide. Há também a clivagem da ZP2, endurecendo a zona pelúcida de maneira que os espermatozoides não podem penetrá-la. Juntas, estas alterações promovem a reação da zona resultando em um bloqueio à poliespermia. 
 Após a passagem pela zona pelúcida, o espermatozoide liga-se à membrana plasmática do ovócito, inclinando-se sobre as microvilosidades na superfície do gameta feminino. Rapidamente as microvilosidades vizinhas se agrupam em torno do 
espermatozoide para assegurar que este seja aderido de forma firme. As membranas plasmáticas do espermatozoide e do ovócito se fundem através de mecanismos de adesão intercelular. 
 Quando o espermatozoide se funde com a membrana plasmática de um ovócito de uma maneira normal, isso causa um aumento local de Ca2+, que se difunde como uma onda através da célula. A onde se propaga por feedback positivo, a elevação do Ca2+ causa a abertura dos canais de Ca2+, permitindo que ainda mais Ca2+ entre no citosol. A onda inicial da liberação de Ca2+ normalmente é seguida, dentro de poucos minutos, por oscilações de Ca2+ que persistem por várias horas.   
    O ovócito termina sua segunda divisão meiótica imediatamente após a penetração do espermatozoide, formando um ovócito maduro e o segundo corpúsculo polar. Os cromossomos maternos se descondensam e o núcleo do ovócito maduro se torna o pronúcleo feminino. 
 A cabeça e a cauda do espermatozoide entram no citoplasma do ovócito, mas a membrana plasmática e as mitocôndrias ficam para trás, e a cauda degenera. Dentro do citoplasma do ovócito, o núcleo do espermatozoide aumenta para formar o pronúcleo masculino. Morfologicamente, os dois pronúcleos são indistinguíveis. Durante o crescimento dos pronúcleos, eles replicam o seu DNA haplóide. Os pronúcleos se aproximam e seus envelopes nucleares formam interdigitações. Um centrossomo se forma em torno dos centríolos fornecidos pelo espermatozoide, uma vez que em ovócitos não fecundados, estas estruturas não estão presentes. O centrossomo se duplica, os envelopes nucleares se rompem, e finalmente, os cromossomos dos gametas são integrados em um fuso mitótico único, que organiza a primeira divisão mitótica da clivagem. Logo que os pronúcleos se fundem em uma agregação de cromossomos única e diplóide, forma-se o zigoto
Questão 4 : Qual o padrão de clivagem humano e como ocorrem tais clivagens nos 7 primeiros dias de desenvolvimento?
O padrão de clivagem humano é rotacional (mais de um eixo de divisão) e de segmentação hoblástico igual, ou seja, as células são do mesmo tamanho e o zigoto se divide completamente. Após a fecundação, o zigoto segue em direção ao útero. Nesse momento, iniciam-se as clivagens que são uma rápida série de divisões mitóticas que subdividemo grande zigoto em muitas células filhas menores chamadas de blastômeros. No 1º dia, ocorre a primeira divisão da clivagem que divide o zigoto e produz duas células filhas. No 2º dia é produzido 4 células, no 3º dia o embrião é formado por 8 células iguais, no 4º dia é formado por 16 a 32 células e nesse estágio o embrião passa ser chamado de mórula. Do 5º ao 6º dia há formação do blastocisto, onde as células delimitam uma cavidade interna chamada blastocística, preenchida por um líquido que empurra a massa celular interna para um pólo da célula.  O Blastocisto é constituído por uma camada de células periféricas, chamada de trofoblasto, uma camada de células interna, embrioblasto, e a cavidade blastocística. O embrioblasto dá origem ao embrião, e o trofoblasto é responsável pela formação do córion (parte fetal da placenta). E no 7º dia há implantação do blastocisto no endométrio. 
Questão 5: Descreva o circuito do eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal no homem e na mulher. 
No Homem 
 O GnRH (Hormônio Liberador de Gonadotrofina) é secretado pelo hipotálamo. Esse hormônio estimula a adenohipófise a secretar os dois hormônios gonadotróficos: LH (Hormônio Luteinizante) e LSH (Hormônio Folículo Estimulante). A intensidade do estímulo hormonal do GnRH é determinada pela frequência dos ciclos de secreção e pela quantidade de GnRH liberada em cada ciclo.  O LH estimula a secreção de testosterona pelas células intersticiais de Leydig nos testículos. A testosterona secretada pelos testículos em resposta ao LH inibe a secreção de LH pela adenohipófise, por efeito direto da testosterona sobre o hipotálamo, que reduz a secreção de GnRH. Este, produz redução correspondente na secreção de LH e FSH pela adenohipófise, e a redução de LH diminui a secreção de testosterona pelos testículos.   O efeito de feedback negativo opera por meio do hipotálamo e da adenohipófise sempre que os níveis de testosterona estão muito elevados, reduzindo sua secreção para níveis desejados. Ao contrário, pequenas quantidades de testosterona estimulam o hipotálamo a secretar grande quantidade de GnRH, com aumento da secreção dos hormônios gonadotróficos e consequente elevação do nível de testosterona.  O FSH se liga a receptores específicos associados a células de Sertoli nos túbulos seminíferos, fazendo com que essas células cresçam e secretem diversas substâncias espermatogênicas. A testosterona também tem efeito trófico intenso sobre a espermatogênese.  A inibina, também secretada pelas células de Sertoli, tem um efeito de feedback negativo sobre a adenohipófise, para controle da espermatogênese. Quando os túbulos seminíferos deixam de produzir espermatozoides, a secreção de FSH aumenta. Quando a espermatogênese acontece muito rapidamente, a secreção de FSH diminui. 
Na Mulher 
O Hipotálamo libera o hormônio GnRH (Hormônio Liberador de Gonadotrofina) que cai na corrente sanguínea e atua na Adenohipófise, fazendo com que suas células produzam os hormônios gonadotróficos LH (Hormônio Luteinizante) e LSH (Hormônio Folículo Estimulante). Esses hormônios caem na corrente sanguínea e chegam ao ovário, onde vão atuar controlando as funções gonadais. O FSH atua no ovário, controlando o desenvolvimento folicular e estimulando a maturação do folículo primordial. É responsável pela secreção do estrogênio e inibina pelas células da granulosa.  O LH atua estimulando a ovocitação e o início da segunda divisão meiótica do ovócito secundário. Atua na luteinização das células da granulosa após a ovocitação, dando origem ao corpo lúteo. A Progesterona é produzida no corpo lúteo e promove alterações no endométrio, o preparando para a implantação do óvulo fertilizado. A liberação de GnRH, FSH e LH depende do estradiol e da inibina secretada nas células da granulosa. O estradiol atua na liberação hipotalâmica de GnRH e na hipofisária de FSH e LH, exercendo sobre elas um feedback negativo, e a inibina age sobre a adenohipófise, inibindo a secreção de FSH. Porém, o LH não é sempre regulado por feedback negativo, o que pode ser visto durante o pico de LH durante a ovulação, que acontece mesmo com a elevação dos níveis de estradiol. A adenohipófise funciona de acordo com as modificações dos níveis sanguíneos de estradiol. Quando esses níveis são constantes, a secreção de GnRH é controlada por feedback negativo. O feedback negativo passa a ser ineficaz durante a fase folicular, em que há um aumento elevado dos níveis de estradiol, que estimula a regulação de gonadotrofinas pela hipófise. A secreção do estradiol acontece por feedback positivo durante esta fase, pois quanto maior for a quantidade de estradiol, maior a estimulação de divisão das células granulosas, e consequentemente, maior a secreção do hormônio. Maior será a capacidade de fixação do FSH das células da granulosa, assim como a fixação das células ao LH, estimulando mais a produção de estradiol. Isso acontece porque o estradiol se liga ao FSH para que surja os receptores do LH nas células da granulosa. O pico de LH e o aumento do FSH, ocorre imediatamente antes da ovulação, praticamente na metade do ciclo, e é ocasionado pelo feedback positivo. A progesterona impede que haja o feedback positivo e o consequente pico de LH durante a fase lútea, pois consegue modificar a resposta da adenohipófise em níveis elevados de estradiol. Assim, nesta fase, há o predomínio do feedback negativo, o que irá regular em nível estável e baixo, a secreção de gonadotrofinas.