RESUMO PROVA 2 FARMACO (1)

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Resumo Farmacologia 2⁰ Prova
PRINCÍPIO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS
Um dos princípios básicos da farmacologia afirma que as moléculas dos fármacos precisam exercer alguma influência química sobre um ou mais constituintes das células para produzir uma resposta farmacológica.
Em outras palavras, as moléculas de um fármaco precisam ficar tão próximas das moléculas dos constituintes celulares que interajam quimicamente de tal modo que a função desses últimos seja alterada.
Para que os efeitos farmacológicos ocorram, é preciso haver uma distribuição não uniforme das moléculas do fármaco dentro do organismo ou do tecido, ou seja, as moléculas de um fármaco precisam “ligarse” a constituintes específicos de células ou tecidos para produzir um efeito.
Esses pontos de ligação (macromoléculas) tão importantes são frequentemente referidos como “alvos farmacológicos” ou Receptores. A maioria dos alvos farmacológicos é representada por moléculas proteicas.
Há quatro tipos principais de proteínas reguladoras que, em geral, atuam como alvos farmacológicos primários:
Receptores 2. Enzimas 3. Moléculas carregadoras (transportadoras) 4.canais iônicos
O que queremos dizer com receptores farmacológicos?
São moléculas-alvo por meio das quais os mediadores fisiológicos solúveis – hormônios, neurotransmissores, mediadores inflamatórios etc. – produzem seus efeitos. Compponente de uma molécula que interage com o fármaco dando início a cadeia de eventos bioquímicos que levam aos efeitos observados.
Explique as Teorias de Ocuapção.
Clarck em 1937: O fármaco interage com receptor e induz um efeito.
Ariem e Stephenson em 1954: Não basta so interagir, é necessário ter eficácia (atividade intrínseca)
A Importância da Especificidade. 
Para que um fármaco seja útil como instrumento terapêutico ou científico, precisa agir de modo seletivo sobre células e tecidos específicos. Em outras palavras, precisa exibir alto grau de especificidade pelo ponto de ligação.
Os fármacos agem com especificadade total?
A especificidade é recíproca: classes individuais de fármacos ligam-se apenas a certos alvos, e alvos individuais só reconhecem determinadas classes de fármacos.
Nenhum fármaco é completamente específico em sua ação. Em muitos casos, ao aumentar a dose de um fármaco, a substância pode afetar outros alvos além de seu alvo principal, e esse fato pode levar ao aparecimento de efeitos colaterais.
Existe uma diferença importante entre agonistas, que “ativam” os receptores, e antagonistas, que se combinam com o mesmo ponto sem causar ativação e bloqueiam o efeito dos agonistas sobre aquele receptor. A distinção entre agonistas e antagonistas existe somente para receptores farmacológicos; não seria apropriado empregarmos o termo “agonista” para as outras classes de alvos farmacológicos
Comente a afirmativa: “O esclarecimento detalhado do(s) alvo(s) molecular(es) de um fármaco pode facilitar o desenvolvimento e novos fármacos com eficácia maior e efeitos tóxicos mais brandos.”
A ocupação de um receptor por uma molécula de um fármaco pode ou não resultar na ativação desse receptor. Quando falamos em ativação, estamos querendo dizer que o receptor é afetado pela molécula ligada a ele, de tal modo que altera seu comportamento na célula e desencadeia uma resposta tecidual.
O fármaco que se liga a um receptor sem causar sua ativação e em consequência, impede que um agonista se ligue a esse mesmo receptor recebe a denominação antagonista do receptor. A tendência de um fármaco se ligar aos receptores é governada por sua afinidade, ao passo que a tendência de um fármaco de, uma vez ligado,o receptor é indicada por sua eficácia.
O que compreende uma curva dose resposta em farmacologia? 
Curvas que nos permitem estimar a resposta máxima que o fármaco é capaz de produzir (Emáx) e a concentração ou dose necessária para produzir 50% da resposta máxima (EC50 ou ED50). as curvas concentração × efeito não podem ser utilizadas para medir a afinidade dos fármacos agonistas a seus receptores, pois a resposta produzida não é, via de regra, diretamente proporcional à ocupação dos receptores.
Embora pareçam semelhantes às curvas de ligação, as curvas concentração × efeito não podem ser utilizadas para medir a afinidade dos fármacos agonistas a seus receptores, pois a resposta produzida não é, via de regra, diretamente proporcional à ocupação dos receptores
Em geral, isso acontece porque a resposta máxima de um tecido pode ser produzida por agonistas, mesmo que estes estejam ligados a menos de 100% dos receptores (nesse caso o tecido possui receptores de reserva)
Em relação à Interação Fármaco-Receptor:
A ocupação de um receptor por uma molécula de um fármaco pode ou não resultar na Ativação (receptor é afetado pela molécula ligada a ele, de tal modo que altera seu comportamento na célula e desencadeia uma resposta tecidual.)
O que é Afinidade? A tendência de um fármaco se ligar aos receptores.
O que é Eficácia? Indica a tendência de um fármaco de, uma vez ligado, ativar o receptor 
O que são Fármacos Agonistas? Os fármacos com alta potência costumam apresentar alta afinidade pelos receptores e, consequentemente, ocupam uma porcentagem significativa de receptores, mesmo em baixas concentrações. (têm significativa eficácia)
O que são fármacos Agonistas Pleno (ou totais)? Fármacos que são capazes de produzir efeitos máximos, apresentam alta eficácia;
O que são fármacos Agonistas Parciais? Os fármacos que apresentam níveis de eficácia intermediários, ou seja, que desencadeiam uma resposta tecidual submáxima mesmo quando 100% dos receptores estão ocupados, são conhecidos.
O que são Fármacos Antogonistas? 
O fármaco que, por ter afinidade semelhante, se liga a um receptor porém sem causar sua ativação e, em consequência, impede que um agonista se ligue a esse mesmo receptor ( eficácia zero)
Foi possível confirmar, por exemplo, que a hipótese dos receptores de reserva (pág 10) relativa aos receptores muscarínicos do músculo liso está correta
O que são Receptores de Reserva?
Quando agonistas plenos eram capazes de desencadear respostas máximas em taxas de ocupação muito baixas, frequentemente inferiores a 1%.
O que é um antagonista competitivo?
É o antagonista que compete com o agonista, pois na presença de um antagonista competitivo, a ocupação do agonista (proporção de receptores aos quais o agonista está ligado) em dada concentração desse agonista é reduzida, pois o receptor só é capaz de receber uma molécula de cada vez.
Quais as características marcantes desse antagonismo?
• deslocamento da curva log da concentração × efeito do agonista para a direita, sem alteração na inclinação ou no efeito máximo (o antagonismo pode ser ultrapassado se a concentração do agonista for aumentada);
• relação linear entre razão de dose do agonista e concentração do antagonista;
• evidências de competição provenientes de estudos de ligação (binding).
O antagonismo competitivo é o mecanismo mais direto por meio do qual um fármaco pode reduzir o efeito de outro (ou de um mediador endógeno).
O que são Agonistas Competitivos Reversíveis? Quando há competição do agonista com o antogonista, e o aumento da concentração do agonista é capaz de restabelecer sua ocupação (e, portanto, a resposta do tecido). Nesse caso, diz-se que o antagonismo é reversível (superável)
O que são Agonistas Competitivos Irreversíveis? ocorre quando o antagonista se liga ao receptor na mesma posição do agonista, mas se dissocia dos receptores muito lentamente, ou não se dissocia, o que resulta no fato de não ocorrer alteração na ocupação do antagonista quando o agonista é adicionado.
Curvas concentração × efeito de alguns agonistas do receptor α-adrenérgico
 
O agonista pleno fenilefrina produziu a resposta máxima do qual o tecido era capaz;
os outros compostos só foram capazes de produzir respostas submáximas e são agonistas parciais.
A diferença entre os agonistas plenos e os parciais reside na relação existente entre a ocupaçãodos receptores e a resposta.
O agonista parcial menos eficaz, a tolazolina, produz uma resposta quase imperceptível, mesmo com 100% de ocupação, e, em geral, é classificado como um antagonista competitivo.
Quanto mais baixa for a eficácia do fármaco, mais baixas serão a resposta máxima e a inclinação da curva log da concentração ×resposta.
O que é um antagonista alostérico (moduladores alostéricos)? São aqueles que se ligam a outros sítios de ligação, podendo influenciar a função do receptor de várias maneiras, aumentando ou diminuindo a afinidade dos agonistas pelo sítio de ligação do agonista ou modificando a eficácia (inibe ou potencializa a resposta) ou produzindo eles mesmos uma resposta
O que compreende uma ação constitutiva de um receptor e um agonista inverso?
Ação constitutiva de um receptor: Ocorre quando os receptores são ativados em um nível apreciáve, mesmo na ausência de ligantes.
Fármacos Agonista Inverso: são quando os ligantes reduzem o nível de ação constitutiva devido ao um aumento de dez vezes no nível de expressão resultará em 1.000 receptores ativos, produzindo um efeito significativo, nessas condições, é possível para um ligante reduzir o nível deativação constitutiva. Os agonistas inversos podem ser considerados fármacos com eficácia negativa. o que os diferencia dos agonistas (eficácia positiva) e dos antagonistas neutros (eficácia zero).
Explique sobre os receptores de reserva? 
Agonista total pode produzir efeito máximo sem que todo os receptores estejam ocupados;
Agonistas parciais não produzem efeitos máximos, mesmo que todos os receptores estejam ocupados
A existência de receptores de reserva não implica subdivisão funcional do pool de receptores, mas apenas que o pool é maior do que o número necessário para evocar uma resposta completa. 
Modelo dos dois estados do receptor
O receptor ocupado é capaz de passar de um estado Inativo (I) para um estado ativo (A), sendo o A facilitado pela ligação de uma molécula de um agonista, mas não de uma molécula de um antagonista.
pode ocorrer sem que qualquer ligante se una aos receptores), assim o fármaco administrado encontra uma mistura com equilíbrio entre I e A
Se o fármaco tiver maior afinidade por A do que por I, causará um deslocamento no equilíbrio na direção de A (i. e., o fármaco promoverá a ativação do receptor e será classificado como agonista)
Se a preferência do fármaco por A for muito grande, quase todos os receptores ocupados adotarão a conformação A, e esse fármaco será um agonista pleno (eficácia positiva); 
se o fármaco mostrar apenas seletividade moderada por A (digamos, cinco a dez vezes), uma proporção menor dos receptores ocupados irá adotar a conformação A, e este será um agonista parcial
se ele não mostrar nenhuma preferência, o equilíbrio I :A vigente não será perturbado, e esse fármaco será um antagonista competitivo (eficácia zero)
ao passo que, se preferir I ,deslocará o equilíbrio em direção a I e será um agonista neutro (eficácia negativa)
O que é Agonismo Tendencioso?
Quando diferentes agonistas podem exibir tendência para gerar uma resposta em vez deoutra, ainda que estejam atuando no mesmo receptor
Em relação aos tipos de Mecanismos envolvidos nas interações inibitórias:
O que é Antagonismo químico? refere-se à situação pouco comum em que duas substâncias se combinam em solução; como consequência, o efeito do fármaco ativo é perdido, inativação do agonista e Independe do receptor
O que é Antagonismo farmacocinético?
um fármaco que afeta a absorção, o metabolismo ou a eliminação de outro.
O que é Antagonismo fisiológico?
dois agentes que produzem efeitos fisiológicos opostos
a histamina age sobre os receptores das células parietais da mucosa gástrica estimulando a secreção ácida(HCl) x enquanto o omeprazol bloqueia esse efeito por meio da inibição da bomba de prótons (diminui HCl)
Acetilcolina (vasodilatação) x Adrenalina (vasoconstrição);
Insulina x Glucagon
Bradicardia (Red. Freq. Cardíaca) x Taquicardia (Aum. Freq. Cardíaca)
O que é Dessensibilização e Taquifilaxia? são termos sinônimos e ocorrem quando o efeito de um fármaco diminui gradualmente quando é administrado de maneira contínua ou repetida.
(redução da resposta farmacológica, ocorre de forma rápida, curto prazo)
O que é Tolerância? é convencionalmente empregado para descrever uma diminuição mais gradual da responsividade a um fármaco, que leva horas, dias ou semanas para se desenvolver, porém a distinção entre esses termos não é muito precisa (Redução do efeito farmacológico, ocorre a longo prazo)
O que é Refratariedade? perda da eficácia terapêutica
O que é Resistência a um fármaco? Resistência a um fármaco é uma expressão utilizada para descrever a perda de eficácia dos fármacos antimicrobianos ou antineoplásicos
E quais os mecanismos que podem originar esse fenômeno anterior?
Alteração em receptores:
Na junção neuromuscular, o estado dessensibilizado é causado por uma alteração conformacional do receptor, estreitando a ligação da molécula do agonista com o receptor, sem que ocorra abertura do canal iônico;
canais iônicos se tornam dessensibilizados
A maioria dos receptores acoplados à proteína G também apresenta dessensibilização;
Translocação de receptores:
exposição prolongada a agonistas muitas vezes causa diminuição gradual do número de receptores expressos na superfície das células, em consequência da internalização desses receptores.
Depleção de mediadores: Em alguns casos, a dessensibilização está associada à depleção de uma substância intermediária essencial
Alteração no metabolismo dos fármacos: A tolerância a alguns fármacos, por ocorre, em parte, porque a administração repetida da mesma dose leva a uma redução progressiva da concentração plasmática do fármaco, em virtude do aumento de sua degradação metabólica.
Adaptação fisiológica: Pode ocorrer diminuição do efeito de um fármaco quando esse efeito é anulado por uma resposta homeostática o resultado é um gradual desenvolvimento de tolerância
Em relação a Duração da Ação dos Fármacos, comentes os fatores que interferem ou não.
Não depende do tempo de ligação ao receptor;
Depende do mecanismo intracelular ativado;
Lig. Covalente:até a formação de novas moléculas de receptor ou destruição do Complexo F-R
Qual a relação da afinidade e da eficácia na interação do fármaco com o receptor? Conceitue eficácia e potência. Os fármacos com alta potência costumam apresentar alta afinidade pelos receptores e, consequentemente, ocupam uma porcentagem significativa de receptores, mesmo em baixas concentrações A potência dos agonistas depende de dois parâmetros: afinidade (a tendência do agonista de se ligar a receptores) e eficácia (a capacidade de, uma vez ligado a um receptor, dar início a alterações que provocam efeitos).
Como agem os fármacos: aspectos moleculares
O que são receptores órfãos? São receptores novos, da clonagem genética, onde os ligantes endógenos desses receptores permanecem desconhecidos 
Os receptores são proteínas normalmente integradas na membrana lipídica e, por esse motivo, de difícil cristalização
 São também conhecidos como receptores metabotrópicos ou receptores heptaelicoidais. São receptores de membrana que estão acoplados a sistemas efetores intracelulares principalmente por uma proteína G 
Heterogeneidade e subtipos de receptores
Os receptores nicotínicos de acetilcolina são típicos nesse aspecto; subtipos distintos ocorrem em diferentes regiões do encéfalo e estes diferem do receptor do Músculo
O receptor nicotínico da acetilcolina foi o
primeiro a ser clonado.
Canais iônicos regulados por ligantes
• São chamados às vezes de receptores ionotrópicos.
• Estão envolvidos principalmente na transmissão sináptica rápida.
• Existem várias famílias estruturais, sendo a mais comum a organização heteromérica de quatro ou cinco subunidades, com hélices transmembrana dispostas em torno de um canal central aquoso.
• A ligação do ligante e a abertura do canalocorrem em uma escala de tempo de milissegundos.
 Os exemplos incluem os receptores nicotínicos da acetilcolina, do GABA tipo A (GABAA), receptores de glutamato (NMDA) e de ATP (P2X).
Receptores acoplados à proteína G
São denominados algumas vezes receptores metabotrópicos ou receptores com sete domínios transmembrana (7-TDM).
As estruturas compreendem sete α-hélices que atravessam a membrana, em geral ligadas, formando estruturas diméricas.
Existem vários tipos de proteína G, que interagem com diferentes receptores e controlam diferentes efetores.
Exemplos incluem o receptor muscarínico da acetilcolina, adrenoceptores, receptores de neuropeptídeos e de quimiocinas, e os receptores ativados por protease.
Comente como os sistemas de transdução de sinais regulados pelas alterações do AMP cíclico (AMPc) e do Ca2+ intracelular estão integrados diferentemente nos miócitos cardíacos e células musculares lisas.
AMP cíclico regula muitos aspectos da função celular, incluindo, por exemplo, enzimas envolvidas no metabolismo energético, divisão e diferenciação celulares, transporte de íons, canais iônicos e as proteínas contráteis no músculo liso. Esses efeitos variados são, contudo, todos efetuados por um mecanismo em comum, ou seja, a ativação de proteína quinases pelo AMPc
Outros exemplos de regulação pelas proteínas quinases dependentes de AMPc incluem a atividade aumentada dos canais de cálcio ativados por voltagem nas células do músculo cardíaco. A fosforilação desses canais aumenta a quantidade de Ca2+ que entra na célula durante o potencial de ação e, por conseguinte, aumenta a força da contração do coração.
No músculo liso, a proteína quinase dependente de AMPc fosforila (e assim inativa) outra enzima, a quinase da miosina de cadeia leve, que é necessária à contração. Isso explica o relaxamento do músculo liso produzido por muitos fármacos que aumentam a produção de AMPc no músculo liso.
Explique a capacidade dos receptores fisiológicos de amplificar significativamente um sinal fisiológico.
Algumas propriedades fundamentais dos receptores são ilustradas pela ação da epinfreina (adrenalina) sobre o coração. A epinefrina liga-se a inicialmente a uma proteína receptora (receptor β-adrenérgico) que atua como um sítio de reconhecimento, leva a uma série de reações como aumento da força da ligação e da frequência de batimentos cardíacos. 
A resposta fisiológica não é via de regra, diretamente proporcional à ocupação dos receptores.
Comente sobre os quatro principais alvos proteicos para a ação de fármacos sobre as células de mamíferos
Receptores: são os elementos sensores no sistema de comunicações químicas que coordenam a função de todas as diferentes células do organismo, sendo mensageiros químicos os vários hormônios, transmissores e outros mediadores. Muitos fármacos terapeuticamente úteis agem, ou como agonistas ou como antagonistas, nos receptores de mediadores endógenos conhecidos
Canais iônicos: são basicamente portões presentes nas membranas celulares, que, de modo seletivo, permitem a passagem de determinados íons, e que são induzidos a se abrir ou se fechar por uma variedade de mecanismos. Os canais controlados por ligantes: abre apenas quando uma ou mais moléculas agonistas são ligadas, e são propriamente classificados como receptores, já que é necessária a ligação de um agonista para que sejam ativados. Os canais controlados por voltagem são regulados não por ligação de um agonista, mas sim por alterações no potencial transmembrana.
Em geral os fármacos podem afetar a função do canal iônico através da ligação à própria proteína do canal ou podem afetar a função do canal através da interação indireta, envolvendo uma proteína G e outras intermediários. 
Ex.: tranquilizantes benzodiazepínicos ligam-se a região do complexo receptor GABAA – canal de cloreto que é distinto do sítio de ligação do GABA. Entretanto sabe-se que alguns agonistas inversos tem efeito oposto, causando ansiedade em vez de traquilidade.
Enzimas: Vários fármacos são direcionados para as enzimas; Com frequência, a molécula do fármaco é um substrato análogo que age como um inibidor competitivo da enzima Deve-se mencionar, também, que os fármacos podem exigir degradação enzimática para convertê-los, de forma inativa, a uma pró-droga (ou pró-fármaco) A toxicidade do fármaco frequentemente resulta da conversão enzimática da molécula do fármaco para um metabólito reativo.
Transportadores: a movimentação de íons e pequenas moléculas orgânicas através das membranas celulares ocorrem através dos canais (anteriormente) ou através da ação de uma proteína transportadora, visto que as espécies permanentes são, em geral, muito polares (insuficientemente lipossolúveis) para penetrar nas membranas lipídicas por si mesmas. Muitos desses transportadores são conhecidos; exemplos de alguns com importância farmacológica em particular incluem aqueles responsáveis pelo transporte de íons e muitas moléculas orgânicas pelo túbulo renal, pelo epitélio intestinal e pela barreira hematoencefálica, o transporte de Na+ e Ca2+ para fora das células e a captação dos precursores de neurotransmissores (como a colina) ou dos próprios neurotransmissores (como as aminas e os aminoácidos) pelos terminais nervosos, bem como o transporte de moléculas de fármacos e seus metabólitos através de membranas celulares e barreiras epiteliais.
Quais são seus principais tipos de receptores? Faça uma análise comparativa do Quadro 3-1 (Cap 3 Goodman) que descreve as seis famílias principais de receptores e Figura 3.2 e tabela 3.2 (capitulo 3 do Hang Dale).
Com base na estrutura molecular e na natureza do mecanismo de transdução, podemos distinguir 4 tipos de receptores ou superfamílias.
Comente sobre a estrutura molecular dos canais iônicos controlados por ligantes. Como ocorre a sinalização celular via estes receptores ?
Comente sobre a estrutura molecular dos receptores acoplados à proteína G.
Qual a função das proteínas G, como ocorre a sinalização por meio delas e quais são seus subtipos? 
Foram denominadas proteína G devido a sua interação com o nucleotídeo Guanina.
A proteína G é uma proteína de membrana que compreende três subunidades (α, β, γ), com a subunidade α apresentando atividade GTPásica.
Quais os principais alvos das proteínas G? 
Os principais alvos das proteínas G, através dos quais os GPCRs controlam diferentes aspectos da função celular:
adenilil ciclase, uma enzima responsável pela formação de AMPc
fosfolipase C, por sua vez, enzima responsável pela formação de fosfato de inositol e diacilglicerol (DAG);
canais iônicos, particularmente os canais de cálcio e de potássio;
Rho A/Rho quinase, um sistema que regula a atividade das muitas vias de sinalização que controlam o crescimento e a proliferação celular, a contração da musculatura lisa etc.;
proteína quinase ativada por mitógenos (MAP quinase), um sistema que controla muitas funções celulares, incluindo a divisão celular.
Comente sobre o sistema adenilciclase/AMPc como alvo das proteína G, fosfolipase C/fosfato inositol (IP3)/diacilglicerol (DAG) como alvo das proteínas G.
Comente sobre os sistemas Rho/Rho quinase e MAP-qinase
Essa via de transdução de sinal (Bishop e Hall, 2000) é ativada por certos GPCRs (e também por mecanismos não GPCR), que se acoplam a proteínas G do tipo G12/13. A subunidade α livre da proteína G interage com o fator de troca do nucleotídeo guanosina, que facilita a permuta GDP-GTP em outra GTPase, Rho. A Rho-GDP, que é a forma de repouso, é inativa, mas, quando ocorre a permuta GDP-GTP, a Rho é ativada e, por sua vez, ativa a Rho quinase.
O que compreende a dessensibilização? Comente. Mesmo conceito dado.
é característica da maior parte dos GPCRs, e os mecanismos subjacentes têm sido estudados exaustivamente. A dessensibilização homóloga restringe-se aos receptores ativados pelo agonista dessensibilizador, enquanto a dessensibilização heteróloga afeta também outros
Quais são os principaistipos de receptores ligados a quinases e receptores correlatos?
Comente sobre a possibilidade de dimerização dos GPCR, bem como sua atividade constitutiva e especificidade de seus agonistas.