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Genética do Câncer

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Genética do Câncer 
Oncogenes e genes supressores 
tumorais 
Câncer: Rebeldia a nível celular 
Células cancerosas: 
1. Imortalização; 
2. Proliferação sem controle; 
3. Invasoras: Irresponsivas aos 
sinais teciduais; 
4. Velozes: Rápida taxa de divisão 
5. Vorazes: Alta taxa metabólica 
6. Atípicas: Forma anormal. 
 
Câncer: conceitos 
• Doença genética: depende de uma alteração no DNA; 
• Um processo multifatorial: agentes químicos, físicos e virais, 
condições imunológicas; 
• Proliferação celular X Morte celular programada 
Etiologia do câncer 
Agentes virais 
Teoria Clássica de Carcinogênese 
• Iniciação: A exposição a um carcinógeno altera o código 
genético de uma célula; 
• Fase de promoção: Expansão clonal; A exposição contínua ao 
carcinógeno permite um aumento da taxa de divisão celular; 
• Fase de progressão: Transformação; A proliferação adquire 
caráter maligno crescente; 
Modelo de Carcinogênese 
1. Exposição a um agente mutagênico; 
Dano não adequadamente reparado; 
2. Promotores carcinogênicos não-
mutagênicos (hormônios, drogas, 
agentes infecciosos, carcinógenos); 
Expansão clonal; 
3. Acúmulo de mutações genéticas, 
crescimento anormal, sobrevivência e 
invasão tecidual; 
* Alteração da função de proteínas ou 
superexpressão de genes reguladores 
do crescimento celular (oncogenes e 
genes supressores tumorais); 
Danos ao DNA; 
Sistema de reparo; 
 
Morte celular; 
 
Progressão do ciclo celular 
 
Acúmulo de erros/ Mutações 
Atipias da progressão 
Caráter maligno 
Metástase 
Carcinogênese do ponto de vista genético 
1. Ocorrência de mutação não-letal que confira algum tipo de 
vantagem à célula (por exemplo, vantagem proliferativa); 
2. Ocorrência de outras mutações em outros genes da mesma 
célula que também confiram vantagens e que não sejam 
letais; 
3. Existência de uma instabilidade genética (acúmulo de 
mutações gênicas por defeitos no reparo do DNA e/ou 
instabilidade cromossômica), isto é, deve haver uma 
diminuição dos mecanismos de controle celular sobre as 
mutações. Todavia, essa instabilidade não pode ser muito 
intensa a ponto de ativar o mecanismo de apoptose celular. 
Câncer: doença genética de etiologia multifatorial... 
Mutações promotoras de câncer 
 
• Aumentam a habilidade de uma célula se proliferar 
• Diminuem a suscetibilidade de uma célula a apoptose 
• Aumentam a taxa geral de mutação da célula ou sua 
longevidade 
Mutagênico ou Carcinogênico? 
Protoncogenes e genes supressores tumorais 
 
• Mutações oncogênicas: 
- Mutações dominantes de ganho de função; 
-Proto-oncogenes: Genes precursores; 
• Mutações nos genes supressores tumorais: 
-Mutações recessivas de perda de função; 
- Genes supressores tumorais: Genes que codificam proteínas 
que param o ciclo celular ou induzem a apoptose. 
 
 
Protoncogenes e genes supressores tumorais 
Epigenética e o câncer 
• Epigenética: Características estáveis ao longo de diversas 
divisões celulares, mas não definidas em sequências do DNA; 
Genes diferencialmente expressos; 
Ex.: Alterações da cromatina, Modificações de histonas, Padrões 
de metilação (ilhotas CpG); 
• Silenciamento epigenético por CpG: Radicais metil sobre genes 
supressores tumorais; 
• Aumento de transcrição mediado por transacetilases de 
histonas: Superexpressão de oncogenes; 
• Tumores não-familiares; 
• Exposição crônica à agentes inflamatórios; 
O ciclo celular 
Transdução: Comunicação bioquímica 
• Sinais e receptores; 
• Formação de complexos multiprotéicos 
• Cascatas de ativação e desativação; 
• Fatores de transcrição: Fluxo de informação; 
Ciclinas e CDK 
• Os complexos CDK-ciclina são os responsáveis pela transição 
de uma fase para a outra do ciclo celular. 
• As CDKs são quinases que fosforilam proteínas envolvidas no 
ciclo celular. 
• As ciclinas prendem a proteína-alvo para que a CDK possa 
fosforilá-la. 
CICLINA 
CDK 
PROTEÍNA 
ALVO 
CDK 
CICLINA 
PROTEÍNA 
ALVO 
P 
TRANSIÇÃO DO 
CICLO CELULAR 
Ação das ciclinas 
• Exemplo: CDK-Ciclina de G1 
– Enzimas que produzem desoxirribonucleotídeos 
– Proteínas com papel na duplicação do cromossomo 
– Subunidades do próximo complexo CDK-Ciclina 
• Em suma, o complexo CDK-Ciclina ativado em G1 é sinaliza o 
avanço do ciclo celular. 
Alvos de CDK 
• A fosforilação inicia uma cadeia de eventos que ativa fatores 
de transcrição de genes cujos produtos são necessários para a 
sequencia do ciclo celular. 
Ativação transiente: mecanismo de desativação 
do complexo CDK-Ciclina 
• Os mRNA de ciclina e a própria proteína são altamente 
instáveis, sendo facilmente degradados. 
• As proteínas fosforiladas são defosforiladas por enzimas 
presentes na célula. 
Checkpoints: pontos de controle 
• Só permite que a célula prossiga para o próximo estágio do 
ciclo celular quando a fase anterior estiver concluída com 
sucesso; 
• Quando algo errado é verificado, ativam proteínas que inibem 
a atividade das CDK-ciclinas; 
Proteínas supressoras de tumor 
Genes supressores tumorais 
• Funções normais 
- Codificam reguladores negativos do ciclo celular; 
- Codificam reguladores positivos de apoptose; 
- Seus produtos atuam ainda no reparo de DNA danificado; 
Hipótese de Knudson 
Retinoblastoma 
Célula somática de uma pessoa 
normal 
Células somáticas raras de 
pessoas normais; todas as 
células em pessoas com 
retinoblastoma familial 
Células fundadoras de tumor 
Mutação Mutação 
Proteínas supressoras tumorais: pRb 
• Repressor direto do fator de transcrição E2F (controla a 
expressão de genes envolvidos no avanço do ciclo celular); 
• pRB fosforilada por quinases dependentes de ciclinas libera a 
atividade de E2F e o ciclo celular segue para fase S; 
O que aconteceria na ausência de pRb? 
Proteínas supressoras: p53 
• A p53 reconhece o mau pareamento no DNA e ativa a p21. 
• A p21 se liga a CDK-ciclina e impede sua atividade de quinase. 
• Para reativá-la, sinais independentes fosforilam o complexo. 
 
p53: funções 
• O gene p53 é supressor tumoral que, ao sofrer mutação, está 
relacionada a muitos tipos de tumores; 
• A proteína p53 ativa é um regulador transcricional em resposta 
a dano ao DNA; Resposta celular ao estresse; 
• Evita a progressão do ciclo celular até que o dano do DNA seja 
reparado; 
• Quando o dano não é possível de ser reparado, induz apoptose 
(Via BAX/BCL-2); 
 
 
O que ocorre na ausência da proteína p53? 
• Ciclo celular progride mesmo que DNA danificado não tenha 
sido reparado; 
• A progressão do ciclo celular na mitose eleva a frequência 
geral de mutações, rearranjos cromossômicos e aneuploidia. 
Isto aumenta a chance do surgimento de outras mutações que 
promovem a proliferação celular ou bloqueiam a apoptose; 
• BCL-2 suprime a apoptose indefinidamente (imortalização 
celular); 
Oncogenes 
• Protoncogenes que sofreram mutação ; 
• A maioria deles atua como mutação dominantes de ganho de 
função; 
• Causam alteração do ciclo celular; 
• Não ocorrem na linhagem germinativa; 
 
- Apenas uma cópia do oncogene é necessária para contribuir no 
sistema de progressão tumoral - 
Mecanismos de ativação de protoncogenes 
• Mutações pontuais (Troca de aminoácidos); 
• Substituição de um único códon que leva à substituição de um 
único aminoácido no produto do oncogene, provocando 
atividade descontrolada de proteínas oncogênicas 
 
 
• Deleções 
Mecanismos de ativação de protoncogenes 
• Rearranjos cromossômicos; 
• Ocorre principalmente por translocações que podem originar 
novas sequências reguladoras ou criação de um gene fusão 
que induz a formação de uma proteína fusão; 
Mecanismos de ativação de protoncogenes 
Oncogenes e seus produtos 
Oncogenes atuam: 
• Proliferação celular descontrolada 
• Inibição da diferenciação celular 
• Falha da apoptose 
Proteínas oncogênicas 
• Fatores de crescimento 
• Receptores de fatores de crescimento (Ex.: PDGF) 
• Elementos de sinalizaçãodas vias intracelulares (Ex.: Ras) 
• Fatores de transcrição (Ex.: PML/RARα) 
Fim! Obrigado pela atenção! 
Referências bibliográficas 
 GRIFFITHS et.al. Introdução à Genética. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan. 8ª Ed. 2006. 
SNUSTAD et al., Fundamentos da Genética. 4ª Ed. 
Guanabara/Koogan. 2008