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Genética do Câncer Oncogenes e genes supressores tumorais Câncer: Rebeldia a nível celular Células cancerosas: 1. Imortalização; 2. Proliferação sem controle; 3. Invasoras: Irresponsivas aos sinais teciduais; 4. Velozes: Rápida taxa de divisão 5. Vorazes: Alta taxa metabólica 6. Atípicas: Forma anormal. Câncer: conceitos • Doença genética: depende de uma alteração no DNA; • Um processo multifatorial: agentes químicos, físicos e virais, condições imunológicas; • Proliferação celular X Morte celular programada Etiologia do câncer Agentes virais Teoria Clássica de Carcinogênese • Iniciação: A exposição a um carcinógeno altera o código genético de uma célula; • Fase de promoção: Expansão clonal; A exposição contínua ao carcinógeno permite um aumento da taxa de divisão celular; • Fase de progressão: Transformação; A proliferação adquire caráter maligno crescente; Modelo de Carcinogênese 1. Exposição a um agente mutagênico; Dano não adequadamente reparado; 2. Promotores carcinogênicos não- mutagênicos (hormônios, drogas, agentes infecciosos, carcinógenos); Expansão clonal; 3. Acúmulo de mutações genéticas, crescimento anormal, sobrevivência e invasão tecidual; * Alteração da função de proteínas ou superexpressão de genes reguladores do crescimento celular (oncogenes e genes supressores tumorais); Danos ao DNA; Sistema de reparo; Morte celular; Progressão do ciclo celular Acúmulo de erros/ Mutações Atipias da progressão Caráter maligno Metástase Carcinogênese do ponto de vista genético 1. Ocorrência de mutação não-letal que confira algum tipo de vantagem à célula (por exemplo, vantagem proliferativa); 2. Ocorrência de outras mutações em outros genes da mesma célula que também confiram vantagens e que não sejam letais; 3. Existência de uma instabilidade genética (acúmulo de mutações gênicas por defeitos no reparo do DNA e/ou instabilidade cromossômica), isto é, deve haver uma diminuição dos mecanismos de controle celular sobre as mutações. Todavia, essa instabilidade não pode ser muito intensa a ponto de ativar o mecanismo de apoptose celular. Câncer: doença genética de etiologia multifatorial... Mutações promotoras de câncer • Aumentam a habilidade de uma célula se proliferar • Diminuem a suscetibilidade de uma célula a apoptose • Aumentam a taxa geral de mutação da célula ou sua longevidade Mutagênico ou Carcinogênico? Protoncogenes e genes supressores tumorais • Mutações oncogênicas: - Mutações dominantes de ganho de função; -Proto-oncogenes: Genes precursores; • Mutações nos genes supressores tumorais: -Mutações recessivas de perda de função; - Genes supressores tumorais: Genes que codificam proteínas que param o ciclo celular ou induzem a apoptose. Protoncogenes e genes supressores tumorais Epigenética e o câncer • Epigenética: Características estáveis ao longo de diversas divisões celulares, mas não definidas em sequências do DNA; Genes diferencialmente expressos; Ex.: Alterações da cromatina, Modificações de histonas, Padrões de metilação (ilhotas CpG); • Silenciamento epigenético por CpG: Radicais metil sobre genes supressores tumorais; • Aumento de transcrição mediado por transacetilases de histonas: Superexpressão de oncogenes; • Tumores não-familiares; • Exposição crônica à agentes inflamatórios; O ciclo celular Transdução: Comunicação bioquímica • Sinais e receptores; • Formação de complexos multiprotéicos • Cascatas de ativação e desativação; • Fatores de transcrição: Fluxo de informação; Ciclinas e CDK • Os complexos CDK-ciclina são os responsáveis pela transição de uma fase para a outra do ciclo celular. • As CDKs são quinases que fosforilam proteínas envolvidas no ciclo celular. • As ciclinas prendem a proteína-alvo para que a CDK possa fosforilá-la. CICLINA CDK PROTEÍNA ALVO CDK CICLINA PROTEÍNA ALVO P TRANSIÇÃO DO CICLO CELULAR Ação das ciclinas • Exemplo: CDK-Ciclina de G1 – Enzimas que produzem desoxirribonucleotídeos – Proteínas com papel na duplicação do cromossomo – Subunidades do próximo complexo CDK-Ciclina • Em suma, o complexo CDK-Ciclina ativado em G1 é sinaliza o avanço do ciclo celular. Alvos de CDK • A fosforilação inicia uma cadeia de eventos que ativa fatores de transcrição de genes cujos produtos são necessários para a sequencia do ciclo celular. Ativação transiente: mecanismo de desativação do complexo CDK-Ciclina • Os mRNA de ciclina e a própria proteína são altamente instáveis, sendo facilmente degradados. • As proteínas fosforiladas são defosforiladas por enzimas presentes na célula. Checkpoints: pontos de controle • Só permite que a célula prossiga para o próximo estágio do ciclo celular quando a fase anterior estiver concluída com sucesso; • Quando algo errado é verificado, ativam proteínas que inibem a atividade das CDK-ciclinas; Proteínas supressoras de tumor Genes supressores tumorais • Funções normais - Codificam reguladores negativos do ciclo celular; - Codificam reguladores positivos de apoptose; - Seus produtos atuam ainda no reparo de DNA danificado; Hipótese de Knudson Retinoblastoma Célula somática de uma pessoa normal Células somáticas raras de pessoas normais; todas as células em pessoas com retinoblastoma familial Células fundadoras de tumor Mutação Mutação Proteínas supressoras tumorais: pRb • Repressor direto do fator de transcrição E2F (controla a expressão de genes envolvidos no avanço do ciclo celular); • pRB fosforilada por quinases dependentes de ciclinas libera a atividade de E2F e o ciclo celular segue para fase S; O que aconteceria na ausência de pRb? Proteínas supressoras: p53 • A p53 reconhece o mau pareamento no DNA e ativa a p21. • A p21 se liga a CDK-ciclina e impede sua atividade de quinase. • Para reativá-la, sinais independentes fosforilam o complexo. p53: funções • O gene p53 é supressor tumoral que, ao sofrer mutação, está relacionada a muitos tipos de tumores; • A proteína p53 ativa é um regulador transcricional em resposta a dano ao DNA; Resposta celular ao estresse; • Evita a progressão do ciclo celular até que o dano do DNA seja reparado; • Quando o dano não é possível de ser reparado, induz apoptose (Via BAX/BCL-2); O que ocorre na ausência da proteína p53? • Ciclo celular progride mesmo que DNA danificado não tenha sido reparado; • A progressão do ciclo celular na mitose eleva a frequência geral de mutações, rearranjos cromossômicos e aneuploidia. Isto aumenta a chance do surgimento de outras mutações que promovem a proliferação celular ou bloqueiam a apoptose; • BCL-2 suprime a apoptose indefinidamente (imortalização celular); Oncogenes • Protoncogenes que sofreram mutação ; • A maioria deles atua como mutação dominantes de ganho de função; • Causam alteração do ciclo celular; • Não ocorrem na linhagem germinativa; - Apenas uma cópia do oncogene é necessária para contribuir no sistema de progressão tumoral - Mecanismos de ativação de protoncogenes • Mutações pontuais (Troca de aminoácidos); • Substituição de um único códon que leva à substituição de um único aminoácido no produto do oncogene, provocando atividade descontrolada de proteínas oncogênicas • Deleções Mecanismos de ativação de protoncogenes • Rearranjos cromossômicos; • Ocorre principalmente por translocações que podem originar novas sequências reguladoras ou criação de um gene fusão que induz a formação de uma proteína fusão; Mecanismos de ativação de protoncogenes Oncogenes e seus produtos Oncogenes atuam: • Proliferação celular descontrolada • Inibição da diferenciação celular • Falha da apoptose Proteínas oncogênicas • Fatores de crescimento • Receptores de fatores de crescimento (Ex.: PDGF) • Elementos de sinalizaçãodas vias intracelulares (Ex.: Ras) • Fatores de transcrição (Ex.: PML/RARα) Fim! Obrigado pela atenção! Referências bibliográficas GRIFFITHS et.al. Introdução à Genética. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 8ª Ed. 2006. SNUSTAD et al., Fundamentos da Genética. 4ª Ed. Guanabara/Koogan. 2008
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