lipólise - degradação de acidos graxos

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Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.1 
 
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FAMENE 
NETTO, Arlindo Ugulino. 
BIOQUÍMICA 
 
LIPÓLISE – DEGRADAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS 
(Profª. Maria Auxiliadora) 
 
 A lipólise consiste no processo de obtenção de energia a 
partir dos triglicerídeos, por meio da oxidação dos ácidos graxos. 
 Com a síntese dos ácidos graxos e seu armazenamento, 
eles agora podem servir como fonte de energia caso haja uma 
necessidade energética, sendo eles metabolizados pelo sistema da 
β-oxidação. 
 Os lipídios constituem a maior fonte de energia para o nosso 
organismo, com destaque para os ácidos graxos. Porém, a glicólise 
é imprescindível para os eritrócitos e células do SNC. 
 O processo de lipogênese, ou seja, a armazenagem de carbono na forma de triglicerídeo (TGL), é mediado pela 
insulina. Quando a glicemia e a oferta de carboidratos exógena diminuem, estimula-se a liberação do glucagon, que tem 
função glicogenolítica, em nível de tecido hepático. 
 Como a reserva de glicogênio é baixa, para manter a glicemia, o fígado começa a realizar a gliconeogênese. E 
para que ocorram essas vias, é necessário o fornecimento de energia, função esta garantida pelo metabolismo dos 
ácidos graxos. 
 No adipócito, rico em TGL estocado, o glucagon liga-se ao seu receptor, formando o AMPc como segundo 
mensageiro. Este então, ativa a PKA, fazendo fosforilar uma lipase no interior do adipócito. Essa lipase começa a 
degradar os TGL armazenados, liberando então, ácidos graxos livres para o sangue. 
 
 
ENZIMAS TRIACILGLICEROL LIPASES 
• Lipase pancreática: (suco pancreático) digestão dos triacilgliceróis da dieta, com especificidade para ésteres 
primários. 
• Lipase endotelial: ativada pela apo CII e degrada os TGL das lipoproteínas. 
• Lipase sensível ao hormônio: (adipócitos) mobilização das gorduras, sendo estimulado pela fosforilação do 
glucagon. Os ácidos graxos livres são distribuídos para os tecidos servindo como fonte de energia. Os 
hormônios glucagon e epinefrina, secretado em respostas a níveis baixos de glicose no sangue, ativam a 
adenilato ciclase presente na membrana plasmática do adipócito, aumentado a concentração intracelular de 
AMPc. O AMPc fosforila uma proteína quinase dependente de AMPc. Deste modo, a enzima lipase de 
triacilglicerol sensível a hormônio é ativada hidrolisando os triacilglicerol em ácido graxo e glicerol. 
• Lipase ácida: (lisossomos) catabolismo intracelular das lipoproteínas presentes nos lisossomos. 
• Lipoproteína lipase: (capilares) hidrólise dos triacilglicerois das lipoproteínas. 
• Lipase hepatica: (fígado) catabolismo de lipoproteínas. 
 
 
HIDRÓLISE DO TRIACIGLICEROL 
 O passo inicial da lipólise consiste na 
hidrólise dos triglicerídios, formando glicerol e 
três moléculas de ácidos graxos. A degradação 
dos ácidos graxos representa uma energia 2,5 
vezes maior que a energia liberada pela 
glicose, ou seja, é de 9cal/g de lipídios. 
 
 
 
 
 
ÁCIDO GRAXO 
Ácidos graxos são ácidos monocarboxílicos de cadeia normal 
que apresentam o grupo carboxila (COOH) ligado a uma longa cadeia 
alquílica, saturada ou insaturada. Como nas células vivas dos animais e 
vegetais os ácidos graxos são produzidos a partir da combinação de 
acetilcoenzima A, a estrutura destas moléculas contém números pares 
de átomos de carbono. Mas existem também ácidos graxos ímpares, 
apesar de mais raros. 
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A numeração dos ácidos graxos é feita a partir do carbono do grupo carboxila, com numeração crescente até o 
grupo metil. Seus carbonos podem ser designados também por letras gregas, em que α é o segundo carbono (ligada ao 
COOH) e o último carbono é chamado de carbono ω (ômega). 
 
FUNÇÕES DOS ÁCIDOS GRAXOS 
� Utilizados como fonte de energia. 
� Componentes dos fosfolipídeos. 
� São armazenados na forma de triglicerídeos. 
 
DESTINO DOS ÁCIDOS GRAXOS 
Os ácidos graxos livres (AGL), aqueles que foram hidrolisados do glicerol do TGL, são liberados na corrente 
sanguínea, onde se ligam à albumina (por serem hidrofóbicos) para ser transportados para os músculos esqueléticos, 
coração e córtex renal. 
A albumina, além de uma importante função na manutenção da pressão coloidosmótica, ela transporta ácidos 
graxos (hidrofóbicos) livres para distribuí-los aos tecidos. Como a membrana das células é lipoprotéica, os ácidos graxos 
passam para o interior da célula por simples difusão. 
 
DESTINO DO GLICEROL 
O glicerol liberado, é transportado através do sangue até o fígado onde é fosforilado pela glicerol cinase, formando 
glicerol-3-fosfato. Ele pode ser oxidado para formar triacilglicerol no fígado ou pode ser oxidado a diidroxiacetona fosfato, 
e convertido a gliceraldeído 3-fosfato (pela triose fosfato isomerase), entrando na via glicolítica. 
 
OBS1: O tecido nervoso, as hemácias e a medula adrenal não podem utilizar os ácidos graxos livres plasmáticos como 
fonte de energia – utilizam apenas a glicose. 
OBS²: Apenas o glicerol dos TGL são gliconeogênicos, pois os ácidos graxos formam acetil CoA, e esta, para formar 
piruvato, deveria passar por uma reação reversível, o que não acontece: a formação de acetil CoA a partir de piruvato 
por meio do complexo da piruvato desidrogenase é uma reação irreversível. 
 
 
β-OXIDAÇÃO 
 A β-Oxidação é a quebra de ácidos graxos para obtenção de energia. O glucagon estimula a ação da enzima 
lipase sensível ao hormônio, hidrolisando triglicerídios (armazenados no tecido adiposo) em ácidos graxos, que se 
ligam a albumina para serem transportados pelo sangue (por serem hidrofóbicos). A degradação dos ácidos graxos é 
necessária tanto para fornecer ATP para que ocorra a gliconeogênese, como também para fornecer energia pela própria 
degradação dos AG. 
Em outras palavras, o catabolismo dos ácidos graxos ocorre na mitocôndria é denominado de β-oxidação, na 
qual fragmentos de 2 carbonos são sucessivamente removidos da extremidade carboxílica da acilCoA, produzindo acetil-
CoA. No entanto, os ácidos graxos livres provenientes da corrente sanguínea que entram no citosol das células (são 
permeáveis na membrana plasmática), não podem passar diretamente para o interior da mitocôndria, sendo necessária 
uma série de três reações. 
� No citosol, os ácidos graxos são convertidos em acil-CoA graxo pela tiocinase (acil-CoA graxo sintetase). 
� A membrana mitocondrial interna é impermeável a moléculas grandes e polares como a CoA. Deste modo, a acil-
CoA graxo se liga a carnitina, formando acil-carnitina graxo, que é transportado para a membrana mitocondrial 
interna, por um transportador específico chamado carnitina-acil transferase I. 
� Na matriz mitocondrial, o grupo acil-carnitina se liga a outra molécula de acetil-CoA, regenerando a acil-CoA 
graxo, que é oxidado por um conjunto de enzimas existente na matriz mitocondrial. 
 
OBS3: O metabolismo dos AG é assim chamada – β-oxidação – devido à quebra sucessiva da ligação entre os carbonos 
α (segundo carbono, ligado ao grupo carboxila) e β (terceiro carbono) da cadeia do AG. 
 
A β-oxidação ocorre por meio de duas etapas: (1) ativação dos ácidos graxos e (2) β-oxidação propriamente dita. 
 
 
ATIVAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS 
 Por ser hidrofóbico, o AG atravessa a membrana plasmática passivamente. Ao entrar no citoplasma, ele sofre 
uma ativação (bem como ocorre com a glicose, que quando entra na célula, sofre uma fosforilação para ser 
aprisionada). A ativação do AG é o processo de incorporação de CoA-SH à sua estrutura (ainda no citosol) para a sua 
futura entrada na mitocôndria. Nesse processo, há um gasto de 2 ATPs independetemente do tamanho da cadeia do 
AG, formando um acil-CoA (o termo acil é designado para AG com número indeterminado de carbonos) por meio da 
enzima acil-CoA sintetase (tiocinase). 
 
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 A acil-CoA não é permeável à membrana mitocondrial interna. Para o seu transporte para a matriz dessa 
mitocôndria, a acil-CoA se liga ao aminoácido carnitina, formando o coposto acil-carnitina, liberando a CoA-SH. A 
canitina é incorporada ao acil-CoA por meio da enzima Carnitina Acil Transferase I, presente na camada externa da 
membrana mitocondrinal interna. A acil-carnitina entra na matriz mitocondrial por simporte, em troca da carnitina (que 
atravessará mais acil-Coa). Essa carnitina é resultado da reação inversa realizada pela enzima Carnitina-Acil 
Transferase II, presente na camada interna da membrana mitocondrial interna, em que há produção de acil-CoA e 
carnitina a partir da Acil-Carnitina que entrou na matriz. Estando formada a Acil-CoA na matriz mitocondrial, esta irá 
sofrer metabolismo por meio da β-oxidação. 
 
 
 
OBS4: Quando há uma deficiência de carnitina, não há 
degradação dos lipídios, uma vez que eles não serão 
transportados por intermédio dela até a matriz mitocondrial. 
OBS5: O suprimento de carnitina emagrece por aumentar a 
degradação dos lipídios. 
 
β-OXIDAÇÃO 
 Após a ativação do AG, formando acil-CoA, que é 
carreado para dentro da matriz mitocondrial por intermédio 
da carnitina, ele vai sofrer a β-oxidação propriamente dita 
em quatro etapas iniciais: 
� 1. Inicialmente, a acil-CoA, que entrou na matriz 
mitocondrial carreado pela carnitina, vai sofrer uma 
desidrogenação entre o carbono α e β, 
produzindo uma insaturação entre esses dois 
carbonos, reduzindo uma molécula de FAD. Essa 
reação é catabolizada pela enzima acil-CoA-
desidrogenase. 
� 2. Essa nova molécula, a trans-∆²-enoil-CoA, sofre 
uma hidratação por meio da enzima enoil-CoA-
hidratase. Um hidrogênio da água se liga ao 
carbono α e a hidroxila se liga ao carbono β, 
formando um álcool. 
� 3. Em seguida, o álcool (3-L-Hidroxiacil-CoA) sofre 
uma oxidação em que uma molécula de NAD é 
reduzida, por meio da enzima 3-L-Hidroxiacil-CoA 
desidrogenase. Dessa oxidação, forma-se uma 
cetona no carbono β. 
� 4. Essa cetona (β-acil-CoA) é quebrada pela 
enzima β-acil-CoA tiolase, formando acetil CoA e 
um composto acil com dois carbonos a menos. 
Este volta ao início para sofrer as quatro reações, 
produzindo novamente outra molécula de acetil 
CoA e outro composto acil com dois carbonos a 
menos (quatro a menos, quando em relação ao 
primeiro). 
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Percebe-se então que, a cada β-
oxidação, há a formação de FADH2, NADH2 e 
Acetil CoA (cujo destino será o ciclo de Krebs) e 
uma nova molécula de AG com dois carbonos a 
menos que a quantidade inicial. 
Caso a β-oxidação fosse do ácido 
palmítico (16C), por exemplo, ele sofreria 7 β-
oxidações. Com isso, tem-se o seguinte 
rendimento (vide ao lado): 
 
 
 
 
 
 
 
 
OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS DE CADEIA ÍMPAR 
 Os ácidos graxos saturados com um número ímpar de 
carbono são oxidados pela mesma via de oxidação dos ácidos 
graxos pares. Os três carbonos finais formam o propianil CoA 
(C3), que é metabolizado através de 3 etapas, formando o 
Succinil-CoA, que também é intermediário do ciclo de Krebs. 
 
 
 
 
 
 
OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS INSATURADOS 
 Ácidos graxos insaturados são degradados normalmente 
pela β-oxidação até aparecer a primeira insaturação (dupla ligação) 
na forma Cis. Nesse momento, há apenas uma reação para 
converter essa insaturação na forma Cis para a forma Trans, 
continuando, a partir daí, a β-oxidação. Isso acontece porque 
alguma das enzimas envolvidas na β-oxidação tem capacidade 
apenas de quebrar ligações trans. 
 Caso o AG seja insaturado na forma trans, haverá β-
oxidação normal com a ausência da 1ª reação (desidrogenação 
pela desidrogenase), causando uma carência de uma molécula de 
FAD reduzido (FADH2 � 2 ATPs). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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α-OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS FITÂNICOS DE CADEIAS RAMIFICADAS 
 O ácido fitânico é um composto instaturado com 15 carbonos 
presente no fitol das verduras, vegetais em geral, estando presente 
também, na carde de gado e no leite. No sangue, sua concentração 
é desprezível de tão pequena. O ácido fitânico é constituído, ao 
longo de sua cadeia, por grupos metil em que o primeiro está na 
posição β, impedindo a β-oxidação. 
 A degradação do ácido fitânico dá-se primeiramente por 
meio da α-oxidação: a enzima α-hidroxilase ocorre a formação de 
CO2 com participação do carbono α, o que transfere o grupo metil, 
automaticamente, para um novo carbono α, deixando o carbono β 
livre para sofrer β-oxidação. A degradação do ácido fitânico fornece, 
alternadamente, uma molécula de propionil CoA e de acetil CoA. 
 
OBS6: Indivíduos com deficiência na enzima α-hidroxilase, 
apresentará um acúmulo de ácido fitânico no sangue, o que não é o 
padrão normalidade. Este acúmulo causa a Doença de Refsum, 
quadro caracterizado por retinite pigmentosa (degeneração da retina, 
causando baixa acuidade visual) e ataxia (perda da coordenação 
motora). O tratamento é feito por meio de uma exclusão dos 
derivados de leite e vegetais da dieta. O excesso de ácido fitânico no 
sangue, que persiste mesmo com a dieta, passa a ser quebrado pela 
ω-oxidação (degradação da extremidade oposta à carboxila). 
 
 
 
BIOSSÍNTESE E UTILIZAÇÃO DOS CORPOS CETÔNICOS 
O excesso de acetil CoA vai ocasionar a formação de corpos cetônicos. A acetil CoA formada na oxidação dos 
ácidos graxos só entra no ciclo do ácido cítrico se a degradação de lipídeos e carboidratos estiverem equilibradas. 
A entrada da acetil CoA no ciclo do ácido cítrico, 
depende da disponibilidade de oxaloacetato para formar 
citrato. No entanto, durante o jejum prolongado, ou 
diabetes, o oxaloacetato é usado pela via da 
gliconeogênese para formar glicose. Deste modo, o 
acetil CoA em excesso forma corpos cetônicos 
(acetoacetato, β-hidroxibutirato e acetona). 
A formação de corpos cetônicos se inicia com a 
condensação de duas moléculas de acetil CoA, 
formando acetoacil-CoA, por meio da enzima tiolase. Em 
seguida, outra molécula de acetil CoA é adicionada ao 
acetoacil-CoA, formando o β-hidroxi-β-metil-glutaril-CoA 
(HMG-CoA), que sofre ação da hidroximetilglutaril-CoA 
liase, formando os corpos cetônicos: acetoacetato e 
acetil CoA. A partir deste acetato, será formado a 
acetona (formada por uma descarboxilação espontânea 
do acetoacetato), que representa outro corpo cetônico, e 
o β-hidroxi-butirato (formado pela oxidação do 
acetoacetato por meio do NAD em uma reação 
reversível). 
� Formação da β-hidroxibutirato: O acetoacetato pode ser reduzido a β-hidroxibutirato pela β-hidroxibutirato 
desidrogenase em uma reação reversível. O β-hidroxibutirato é considerado mais energético que o acetoacetato 
pois, quando a reação ocorre no sentido contrário, há a formação de NADH (3 ATPs). 
� Formação da acetona: O acetoacetato sofre descarboxilação não-enzimática produzindo acetona e CO2. Um 
indivíduo com cetose, uma condição patológica na qual o acetoacetato é produzido mais rapidamente do que 
pode ser metabolizado (jejum prolongado, diabetes), passa a apresentar hálito com odor adocicado, 
característico de acetona, que é liberada pela respiração por ser volátil. 
 
OBS7: Dentre os três tipos de corpos cetônicos, apenas a acetona não vai ser encontrada no sangue por ser volátil, 
sendo eliminada pela expiração, o que causa hálito característico da cetoacidose. Logo, a acetona não é utilizada na 
produção de energia, diferentemente do β-hidroxibutirato e do acetoacetato. 
OBS8: Produção excessiva de corpos cetônicos no diabetes mellitus (tipo I): Quando a velocidade de formaçãodos 
corpos cetônicos é maior que a velocidade de sua utilização, ocorre uma elevação em seus níveis sanguíneos 
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(cetonemia) e na urina (cetonúria). Essa condição ocorre em casos de jejum prolongado ou diabetes mellitus não 
controlado. Em indivíduos diabéticos com cetose severa, a excreção urinária de corpos cetônicos é bastante elevada. 
Uma elevação da concentração de corpos cetônicos no sangue resulta em acidemia. À medida que os corpos cetônicos 
circulam no sangue, ocorre a liberação de íons prótons (H+), resultando na diminuição do pH sanguíneo denominado 
acidose. Além disso, a excreção de glicose e corpos cetônicos pela urina resulta em desidratação. Portanto, o aumento 
de H+ pode causar uma acidose severa (cetoacidose). 
OBS9: A cetoacidose é um quadro mais comum para pacientes acometidos de Diabetes tipo I devido a lipólise acelerada 
e ao acúmulo de corpos cetônicos e íons H+ no sangue desses pacientes, graças a falta de produção de insulina. A 
cetoacidose é rara nos pacientes de diabetes tipo II porque os adipócitos permanecem sensíveis a insulina (que inibe a 
lipólise). 
 
 
UTILIZAÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS PELOS TECIDOS PERIFÉRICOS 
� O fígado libera acetoacetato e β-hidroxibutirato, que são transportados pela corrente sanguínea aos tecidos 
periféricos para serem usados como combustível alternativo. De fato, o músculo cardíaco e o córtex renal dão 
preferência ao acetoacetato sobre a glicose, para que a glicose seja apenas utilizada pelo cérebro. 
� Em indivíduos bem nutridos, com uma dieta equilibrada, o cérebro e as hemácias utilizam a glicose como única 
fonte de energia. No entanto, durante o jejum prolongado e em diabetes, o cérebro utiliza o acetoacetato como 
fonte de energia. 
� O acetoacetato é convertido em duas moléculas de acetil-CoA pela ação da CoA transferase específica, que 
podem entrar no ciclo do ácido cítrico. 
� Os animais são incapazes de transformar ácidos graxos em glicose. Ao entrar no ciclo do ácido cítrico, a acetil-
CoA é consumida liberando duas moléculas de CO2. Por isso, nos animais, a acetil-CoA ao entrar no ciclo do 
ácido cítrico não pode ser transformado em piruvato ou oxaloacetato. 
 
OBS10: O SNC não utiliza ácidos graxos para produção de energia por serem muito pouco permeáveis à barreira 
hematoencefálica. Já os corpos cetônicos, por serem moléculas pequenas, podem ser utilizados como fonte de energia 
para o sistema nervoso e muscular. 
OBS11: O cérebro utiliza o corpo cetônico β-hidroxibutirato como fonte de energia transformando-o novamente em 
acetoacetato, que reage com o succinil CoA, formando succinato + acetil CoA. 
 
 
CONSIDERAÇÕES CLÍNICAS 
 Doença de Refsum 
Distúrbio neurológico raro causado pelo acúmulo de ácido fitânico no sangue. O ácido fitânico é formado a partir 
do fitol, um constituinte da clorofila, encontrado em plantas comestíveis. O ácido fitânico possui um grupo metila no 
carbono 3 (beta), que bloqueia a β-oxidação. Normalmente uma α–oxidação remove o grupo metila. Indivíduos com a 
doença de Refsum apresenta deficiência da enzima α-hidroxilase, resultando no acúmulo de ácido fitânico no sangue. 
Importância clínica: retinite pigmentosa, perda da audição, catarata e arritimia. 
 
 Cetoacidose diabética 
A cetoacidose diabética é definida como uma disfunção metabólica grave causada pela deficiência relativa ou 
absoluta de insulina, associada ou não a uma maior atividade dos hormônios contra-reguladores (cortisol, 
catecolaminas, glucagon, hormônio do crescimento). 
A cetoacidose caracteriza-se clinicamente por desidratação, respiração acidótica e alteração do sensório; e 
laboratorialmente por: 
� Hiperglicemia (glicemia > 250 mg/dl); 
� Acidose metabólica (pH < 7,3 ou bicarbonato sérico < 15 mEq/l); 
� Cetonemia (cetonas totais > 3 mmol/l) e cetonúria. 
 
Alguns pacientes podem estar em cetoacidose e ter uma glicemia normal caso tenham usado insulina pouco 
tempo antes de virem para a Unidade de Emergência. Outros podem ter glicemia > 250 mg/dl e não estarem em 
cetoacidose caso não preencham os demais requisitos para o seu diagnóstico. 
A princípio o paciente apresenta um quadro clínico semelhante ao inicio do diabetes com poliúra, polidipsia, 
polifagia, perda ponderal, astenia e desidratação leve. Com a maior elevação e maior duração da hiperglicemia, a 
polifagia é substituída por anorexia, surgem náuseas e vômitos, a desidratação se acentua, a respiração torna-se rápida 
e profunda (respiração de Kussmaul), aparece o hálito cetônico, o paciente torna-se irritado e pode ocorrer dor 
abdominal simulando o abdome agudo. O estágio mais grave é caracterizado por depressão do nível de consciência 
(confusão, torpor, coma), sinais de desidratação grave ou choque hipovolêmico, arritmia cardíaca e redução dos 
movimentos respiratórios quando o pH é < 6,9. 
Em recém-nascidos e lactentes jovens o quadro clínico não é tão claro, podendo ser confundido com 
broncoespasmo, pneumonia, infecção urinária, dor abdominal e distúrbios neurológicos.