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METABOLISMO DO ÁLCOOL

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TUTORIA 
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Módulo 5 – Problema 5
 
 
Arilson Lima da Silva MED 2
1
FONTE: Bioquímica Médica Básica de Marks.
METABOLISMO DO ÁLCOOL 
- O etanol é uma fonte de energia dietética metabolizada a acetato, principalmente no fígado, com a regeneração de NADH. 
- Sua principal rota metabólica é por meio da álcool-desidrogenase hepática, que oxida o etanol a acetaldeído no citosol 
 
- O acetaldeído é mais tarde oxidado pela acetaldeído-desidrogenase a acetato, principalmente na mitocôndria. O acetaldeído , que é tóxico, pode também entrar na corrente sanguínea. O NADH produzido por essas reações é utilizado para a geração de ATP por meio da fosforilação oxidativa. 
- A maior parte do acetato que atinge o sangue é captada pelo músculo esquelético e por outros tecidos, onde é clivado a acetil-Coa e oxidado no ciclo TCA.
- Cerca de 10 a 20% do etanol ingerido é oxidado por meio do sistema microssomal oxidante (MEOS), o qual compreende as enzimas do citocromo P450 no RE (CYP2E1), a qual possui um alto Km para o etanol e é induzida por ele. Assim, a proporção do etanol metabolizado por essa rota é maior em altas concentrações de etanol e após o consumo crônico dessa substância. 
- Efeitos agudos da ingestão de álcool surgem principalmente pela geração de NADH, o qual aumenta muito a fração NADH/NAD+ no fígado. Como conseqüência, a oxidação de ácido graxo é inibida e pode ocorrer cetogênese. A alta fração também pode causar acidose lática e inibir a gliconeogênese. 
- O metabolismo do etanol pode resultar em doenças hepáticas induzidas pelo álcool, incluindo esteatose hepática (gordura no fígado), hepapite induzida por álcool e cirrose. O principal produto tóxico do metabolismo do etanol inclui acetaldedído (formando os aductos com proteínas e outros compostos) e radicais livres – radical hidroxietila (produzido pro MEOS e outros radicais durante a inflamação, causando alterações irreversíveis no fígado)
- Polimorfismos genéticos em enzimas do metabolismo de etanol podem ser responsáveis por variações individuais no desenvolvimento de alcoolismo ou cirosse hepática.
METABOLISMO DO ÁLCOOL
- O etanol é uma molécula pequena, solúvel tanto em óleo quanto em água e, dessa forma, é rapidamente absorvido pelo intestino por difusão passiva. Uma pequena porcentagem de etanol ingerido (0 a 5%) entra na mucosa gástrica de célula do trato GI alto, onde é metabolizado, e o restante passa para o sangue. 
- Desse, 85 a 95% são metabolizados no fígado, e somente 2 a 10% são excretados pelos pulmões e pelos rins.
- PRINCIPAL ROTA METABÓLICA: no fígado, por meio da álcool-desidrogenase, uma enzima citosólica que oxida o etanol a acetaldeído com redução do NAD+ a NADH ( imagem ao lado). Se não for removido por metabolismo, o acetaldeído exerce efeito tóxico no fígado e pode passar para o sangue e exercer efeitos tóxicos em outros tecidos.
- Cerca de 90% do acetaldeído produzido é posteriormente metabolizado em acetato no fígado. 
- PRINCIPAL ENZIMA: acetaldeído – desidrogenase (ALDH) mitocondrial com um Km baixo, que oxida acetaldeído em acetado com formação de NADH. O acetato, que não apresenta efeito tóxico, pode ser ativado por acetil-CoA no fígado ( onde ele pode entrar no ciclo TCA quanto na rota de síntese de ácidos graxos), mas a maior parte do acetato que é formado passa para o sangue e é ativada pela acetil-CoA no músculo esquelético e em outros tecidos.
- O acetato é geramente não tóxico e é um constituinte normal da dieta. 
OUTRA IMPORTANTE ROTA DE OXIDAÇÃO DO ETANOL: sistema microssoma oxidante de etanol (MEOS), que também oxida etanol a acetaldeído ( figura ao lado) 
- PRINCIPAL ENZIMA MICROSSOMAL: Isoenzima oxidade do citocromo P450 com função mista (CYP2E1). Ela usa NADPH como um doador adicional de elétrons e O2 como receptor de elétrons. Essa rota realiza apenas 10 a 20% da oxidação do etanol em consumidores moderados de bebidas alcoólicas.
- Cada enzima ativa envolvida no metabolismo do etanol é uma família de isoenzimas. Variações individuais na quantidade dessas isoenzimas influenciam em diversos fatores, como a fração de depuração de etanol pelo sangue, o grau de embriaguez exibida pelo indivíduo e as diferenças na suscetibilidade do indivíduo em descrever doenças hepáticas caudas pelo álcool.
ÁLCOOL – DESIDROGENASE
- A álcool-desidrogenase (ADH) é uma família de isoenzimas com variação específica no comprimento da cadeia do substrato do álcool. O etanol é uma molécula pequena que não apresenta muitas características peculiares em sua estrutura e em altas concentrações, é metabolizada de forma não-específica por muitos membros da família ADH. 
- As álcool-desidrogenases que apresentam maior especificidade pelo etanol são da classe álcool-desidrogenase I. O humano tem 3 genes para classe álcool-desidrogenase I, e cada um deles apresenta uma variação alélica (polimorfismo).
- A classe I de álcool-desidrogenase está presente em altas quantidades no fígado, representando cerca 3% do total de proteína solúvel. Essas álcool-desidrogenases apresentam um Km baixo para o etanol (entre 00,5 a 4mM – altas afinidades. Logo, o fígado é o principal sítio de metabolização do álcool e de formação do metabólito tóxico (acetaldeído)
- Emboras as enzimas das classes IV e II apresentam uma menor contribuição para o metabolismo do etanol, elas podem contribuir para o seu efeito tóxico. As concentrações de etanol podem ser totalmente altas na parte superior do trato GI ( P. EX. a da cerveja é próximo de 0,8 M de etanol), e a formação de acetaldeído nesse local pelas eznimas da classe IV (ADH gástricas) pode contribuir para o risco de câncer associado a bebidas leves. Os genes ADH de classe II são primeiramento expressos no fígado e, em baixos níveis, no tarto GI ingerior.
ACETALDEÍDO-DESIDROGENASE
- O acetaldeído é oxidado a acetato com a formação de NADH pela acetaldeído-desidrogenase. Mais de 80% da oxidação de acetaldeído no fígado é catalisada por acetaldeído-desidrogenase mitocondrial (ALDH2), a qual apresenta uma alta afinidade por acetaldeído e é eltamente específica. Mas, indivíduos com variações alélicas comuns de ALDH2 têm uma capacidade bem diminuída de metabolizar acetaldeído.
- A maior parte da oxidação de acetaldeído restante ocorre por meio de uma acetaldeído-desidrogenase citosólica (ALDH1). Acetaldeído-desidrogenases adicionais agem em uma variedade de alcoóis orgânicos, toxinas e poluentes.