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Bioquímica Aplicada à Farmácia

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BIOQUÍMICA APLICADA À FARMÁCIA – P1 
Prof. Amanda Martins Baviera 
 
Determinar biologicamente biomarcador no sangue ou urina e correlacionar resultado com saúde ou doença. 
 
BIOMARCADORES: Glicose (soro) - relacionado com processos fisiológicos. Tanto quando está alta quanto baixa 
(depende). Intervalo de interferência. Indicam distúrbios de homeostase. 
• Diabetes/Dislipidemias/Função Renal e Função hepática > manutenção 
 
GLICOSE COMO BIOMARADOR 
Diabetes: aumento no número de casos em indivíduos manifestando; Maior epidemia de doença crônica não 
transmissível. É importante o diagnóstico precoce. Desenvolvimento pode ser alterado por mudança no estilo de 
vida. 
Início do diabetes: falta de hormônio que regula metabolismo da glicose → doença endócrina. 
Caracterizada pela dificuldade da insulina de exercer sua função metabólica. 
Síndrome ou conjunto de doenças metabólicas de origem múltipla, decorrente da falta de insulina e/ou da 
incapacidade da insulina de exercer adequadamente seus efeitos nos tecidos alvos (resistência à insulina). 
Consequentemente, portadores apresentam alterações no metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas. 
É caracterizada por hiperglicemia (principal manifestação) e o progresso da doença é acompanhado por risco 
aumentado das complicações do diabetes (retinopatias, neuropatias, nefropatias, aterosclerose). Não se morre de 
DM, mas sim das complicações da doença. 
 
❖ Por que dosar glicose? Se dosasse outras moléculas, poderia ter relação com manifestação de outras doenças. 
Biomarcador tem que ter especificidade para a patologia. Difícil aumento na glicose se relacionar com outra doença. 
❖ O diagnóstico de DM demora? Hiperglicemia e demais alterações seguem por anos assintomáticas. Quando 
começa a manifestar, açúcar já está muito alto. 
 
Tríade da DM: falta de insulina ou resistência (motivo) e hiperglicemia (consequência). 
 
❖ Qual o processo bioquímico que promove o maior aumento nas concentrações de glicose na corrente 
sanguínea? 
Dieta (absorve mais rápido - 4h), glicogenólise (glicogênio hepático - mais lento - 28h), gliconeogênese (muito mais 
lento - até 40 dias sem comer). 
Glicogenólise e glicogênese: depois da última alimentação. 
Tamanho dos picos: nada aumenta tanto o 
açúcar no sangue como a dieta. Os outros não 
atingem 1/4 desse potencial. 
No DM: pico hiperglicêmico pós-prandial não 
consegue corrigir. Se é indivíduo saudável, 
rapidamente cai (até 2h depois ocorre 
correção da hiperglicemia). 
Glicogênio assume quando se está em jejum. 
A cada pico de glicose que ocorre por elevada 
ingestão de carboidratos, imediatamente 
após pico hiperglicêmico segue-se pico de 
insulina (estratégia hormonal que avisa 
estado em que se está, ex.: alimentado). Então 
açúcar vai reduzindo progressivamente, assim 
como a insulina. 
 
Pâncreas - localização anatômica: conexão com duodeno e fígado. Atua de forma exócrina (enzimas da digestão) 
com intestino delgado e endócrina (produzindo hormônios) com o hilo. 
Funciona como sensor dos estados glicêmicos jogando no sangue determinados hormônios. 
Ocorre secreção de insulina pela célula beta pancreática. Um dos estimuladores é a própria glicose para secreção. 
Ilhota pancreática: distribuição de diferentes tipos celulares, mas a mais abundante é a célula beta produtora de 
insulina, e depois as alfa produtoras de glucagon. 
Pancreatite: liberação de enzimas de digestão dentro da cavidade peritoneal (até células endócrinas podem ser 
digeridas) → podem gerar alterações metabólicas (células que envolvem ilhotas pancreáticas) = Triglicerídeos altos 
e pedra na vesícula podem causar. 
 
❖ Quais tecidos vão responder ao aumento nos níveis circulantes de insulina? 
Todos os órgãos! Todas as células têm receptor para insulina. Portanto, a falta do hormônio causa impactos 
significativos na vida de um indivíduo diabético. 
Mais importantes: fígado, musculatura esquelética e tecido adiposo. 
 
INSULINA - EFEITO BIOLÓGICO 
❖ Após desenvolvimento de pico hiperglicêmico no estado alimentado – Por que conseguimos reduzi-lo 
rapidamente em relação ao diabético? 
Porque a Insulina na circulação é capaz de agir em vários tecidos (adiposo, fígado, musculatura esquelética). 
 
MÚSCULO 
❖ O que insulina faz na musculatura esquelética de forma a contribuir para redução da glicemia? 
Exposição na membrana plasmática de transportadores específicos para que ocorra captação de glicose → GLUT 4 
(presente no músculo esquelético, cardíaco e no tecido adiposo), único transportador que depende de insulina 
para funcionar. 
O receptor de insulina, uma vez ligado ao hormônio promove transdução de sinal que alcança vesículas contendo 
GLUT4 (transportador de glicose) que resulta em translocação das vesículas (fusão das vesículas com bicamada 
lipídica da membrana da célula muscular, expondo moléculas de GLUT4 na membrana plasmática) → aumenta 
muito a presença desse receptor na membrana, automaticamente estimulando a captação de glicose. 
Na corrente sanguínea está com nível de glicose elevado (pós alimentação), então glicose entra pelos 
transportadores e tem-se aumento no processo de captação. 
NO ENTANTO, esse processo não acontece em indivíduo diabético! 
 
Assim que entra na célula, glicose é fosforilada pela exoquinase (também estimulada pela insulina) é convertida a 
glicose-6-fosfato (não sai mais da célula). 
Destinos da glicose-6-fosfato → frutose-6-fosfato → PFK1 estimulada por insulina → frutose-1,6-difosfato → 
piruvato → mitocôndria → PDH (complexo da piruvato desidrogenase) com ação insulina produz CO2 → Acetil-CoA 
→ ciclo de Krebs. 
Insulina contribui para reduzir glicemia atuando em pontos-chave no metabolismo da glicose! 
Parte de glicose-6-fosfato é derivada para síntese de glicogênio (insulina estimula enzima-chave, a glicogênio 
sintase). 
 
AÇÕES DA INSULINA para reduzir glicemia 
- Captação de glicose 
- Oxidação da glicose oxidase (via glicolítica ou processos fermentativos) 
- Estimulando armazenamento da glicose em glicogênio 
 
TECIDO ADIPOSO - ações para diminuir glicemia 
Igual no músculo até entrar na célula e produzir glicose-6-fosfato. 
Em estado alimentado, todas as células utilizam a glicose como fonte de energia por vias oxidativas. 
Glicose-6-fosfato, além das vias oxidativas, segue via das pentoses, quando glicose é convertida em ribose-5-
fosfato* com descarboxilação, e reduz NADP+ a NADPH*. 
ARMAZENAMENTO DE GORDURA (papel do tecido adiposo) → lipogênese (principal função desse tecido). 
Acetil-CoA → oxaloacetato recebe carbonos do Acetil-CoA → sai CoA e carbonos ficam no citrato produzido → 
citrato sai da mitocôndria para citoplasma → ocorre clivagem em acetato regenerando Acetil-CoA → oxaloacetato 
é regenerado e volta para mitocôndria permitindo que ciclo de Krebs continue. 
A insulina estimula queima da glicose muito mais para alimentar lipogênese do que produzir energia (apenas parte 
do Acetil-CoA é utilizado no ciclo, e a maioria sai como citrato p alimentar síntese de gordura, e para isso glicose 
precisa der oxidada até citrato). 
LIPOGÊNESE: Acetil-CoA carboxilase (muito estimulada por insulina!) cliva CO2 e produz malonil-CoA com consumo 
de ATP → substrato da ácido-graxo sintase (muito estimulada por insulina!) > palmitato (AG 16C) (carbonos do 
acetato e H do NADPH) → se junta com glicerol formando TAG. 
*via das pentoses na célula adiposa é para alimentar síntese de AG. 
 
Pessoa diabética: ou insulina baixa (Tipo I) ou sinalização não está acontecendo (Tipo 2) → GLUT4 quem para de 
funcionar, os outros continuam, pois não dependem de insulina. 
Onde tem GLUT 4: musculatura esquelética e tecido adiposo → maior parte de tecidoque compõe o corpo. 
Portanto, quando para de funcionar GLUT4, 70 a 75% do corpo parou de captar glicose, e o resto não dá conta (não 
faz gordura e quebra proteína muscular = fadiga, indisposição, perda de massa, diminui reserva, glicemia nunca 
baixa e sobra para outros tecidos que continuam a captar glicose sem precisar). 
 
FÍGADO - não tem GLUT4, mas tem GLUT2, o qual não sofre processo de translocação tal como GLUT4. 
Estado de excesso de glicose: captação de glicose acontece de maneira independente de insulina. Uma vez dentro, 
glicose sofre ação da glicoquinase* (ponto de estimulação pela insulina aumentando expressão gênica desta) → 
glicose-6-fosfato → segue via glicolítica (sempre) produzindo piruvato → mitocôndria → Acetil-CoA → ciclo de Krebs 
→ CO2, FADPH2, H20, ATP 
Citrato serve para lipogênese no fígado (faz ainda mais que adiposo! É superlipogênico). 
Tudo acontece no fígado (vias) → glicose-6-fosfato → glicogênio sintase (estimulada pela insulina) → glicogênio. 
Por mais que não estimule GLUT4, estimula outros pontos-chave para redução da glicemia. 
Neoglicogênese é inibida porque está rolando estímulo da oxidação de glicose (são concomitantes, mas uma ou 
outra prevalece no momento). 
Em diabético ainda acontece, pois há muito açúcar no sangue em estado em jejum. 
TAG no fígado: é empacotado, envolvido por proteínas → VLDL e é jogada na circulação (gordura é sintetizada no 
fígado para ser armazenada no tecido adiposo). 
 
Falta da insulina ou suas ações → consequência no metabolismo de carboidratos = HIPERGLICEMIA 
Evento principal: menor captação de glicose pelos tecidos que precisam da insulina (GLUT4). Aumento da produção 
hepática de glicose (maior velocidade de glicogenólise; maior velocidade de neoglicogênese). 
 
CONSEQUÊNCIAS: 
GLICOSÚRIA → aparece glicose na urina em níveis muito elevados porque não se consegue absorver toda glicose 
do sangue. Rim absorve até 180mg/dL em 100%, mas se tem 350mg/dL, p.e., não dá conta de reabsorver tudo, 
ocorre diurese osmótica (urina superconcentrada); 
- Perda de água e eletrólitos (tenta diluir compostos sendo eliminados na urina em excesso); 
- Desidratação, hemoconcentração; 
- Insuficiência circulatória periférica; 
- Hipotensão; 
- Diminui fluxo sanguíneo renal; 
- Anúria (se não controlar) 
- Coma e morte. 
> Biomarcadores: glicose no sangue/soro/plasma, glicose circulante ou na urina. 
 
Falta de insulina ou suas ações promove consequências no metabolismo de LIPÍDEOS 
Diminuição da captação dos TAG das lipoproteínas quilomícron e VLDL (diminui atividade da enzima 
lipaselipoproteica dependente de insulina). 
HIPERLIPIDEMIA (hipertrigliceridemia) → dificuldade de armazenar TAG em forma de gordura que fica no sangue. 
Aumenta mobilização dos TAG do tecido adiposo (diminui inibição da lipólise - dependente de insulina); 
Aumenta aporte de ácido graxo livre no sangue para o fígado. 
 
¹Aumenta cetogênese (corpos cetônicos) hepática; HIPERCETONEMIA (aumento de corpos cetônicos no sangue); 
acidose metabólica; CETONÚRIA; perda de sódio. 
2Aumento da produção VLDL; HIPERLIPEMIA (hipertrigliceridemia). 
*Alto risco de esteatose hepática 
 
HIPERLIPEMIA: aumenta produção de VLDL pelo aporte aumentado de AGlivre para o fígado; diminui atividade da 
LPL; 
HIPERCOLESTEROLEMIA: aumenta produção de VLDL = aumento de LDL; diminui atividade dos receptores de LDL 
= diminui clearance de LDL. 
 
Falta de insulina ou suas ações promove consequências no metabolismo de PROTEÍNAS 
Diminui velocidade de síntese proteica; aumenta velocidade de proteólise muscular; aumenta aporte de substratos 
para neoglicogênese (aa do músculo) hepática 
AUMENTA CATABOLISMO PROTEICO. 
- Aumenta produção de ureia; 
- Aumenta nitrogênio urinário; 
- Perda de água e eletrólitos; 
- Perda de potássio. 
 
CLASSIFICAÇÃO DO Diabetes mellitus 
DM tipo 1 → deficiência na produção e secreção de insulina pelas células beta pancreáticas; 
DM tipo 2 → vários graus de uma combinação entre resistência à insulina + deficiência na secreção do hormônio; 
DM gestacional → quadros de intolerância à glicose identificada pela 1ª vez durante a gravidez (não é considerado 
DM gestacional caso a mulher tenha diabetes previamente); 
outros tipos de DM. 
 
DM TIPO 1 - severa deficiência de insulina 
TIPO 1A: mediada por autoimunidade; grande maioria dos casos de DM1; 
TIPO 1B: sem autoimunidade (idiopático); confunde com determinadas fases do DM tipo 2. 
*Melhor critério para diagnoótico do DM 1: presença de anticorpos anti-ilhota medidos por métodos específicos. 
 
Principais anticorpos circulantes no DM tipo 1 
- Anti-citoplasma da ilhota: reage com antígeno do tipo sialoglicoconjugado presente no citoplasma de célula beta 
(presente em 0,5% das pessoas sadias e em 95% das pacientes diagnosticados com DM tipo 1); 
- Anti-insulina: presente em 0,5% das pessoas sadias, 90% das crianças diagnosticadas e 40% de pacientes 
diagnosticados após 12 anos; 
- Anti-ácido glutâmico descarboxilase, isoforma de 65kD (GAD): presente em 60% dos pacientes diagnosticados 
com DM 1; 
- Anti-antógenos associados a insulinoma (IA2 e IA2B): duas tirosinas fosfatases, presente em 50% dos pacientes 
diagnosticados. 
* Quando manifesta diabetes, já perdeu 80% das ilhotas pancráticas. Se entrar com insulina, protege as 20% 
restante. 
* 5 a 10% dos casos de DM são tipo 1. Observada em crianças, adolescentes ou adultos jovens. 
* 75% das manifestações ocorrem antes dos 30 
* Aparecimento súbito/agudo dos sintomas: poliúria (aumento volume urinário), polidipsia (mais sede), rápida 
perda de peso. 
INSULINOPENIA: destruição seletiva das células beta das ilhotas pancreáticas. Ocorre dependência de insulina para 
melhor qualidade de vida e prevenir episódio de cetoacidose diabética. 
 
Cetoacidose diabética (CD) (DM 2 geralmente não desenvolve): apesar de ser evitada com a administração de 
insulina, seu surgimento não é incomum. Considerada complicação metabólica AGUDA do DM1. 
Sintomas: dor abdominal, náuseas, vômito; Padrão de hiperventilação (respiração profunda e lenta); Vários níveis 
de alterações relacionadas aos efeitos do SNC (desde leve sonolência até letargia profunda ou coma). 
Fatores que desencadeiam CD em pessoas tipo 1: não usar insulina, doenças infecciosas ou inflamatórias 
associadas, estresse. 
O que é cetoacidose diabética: elevados níveis de corpos cetônicos no sangue e no SNC corpos cetônico promovem 
essas reações. 
Por que entra em cetoacidose? Aumento da velocidade de lipólise (quebra TAG no tecido adiposo). 
- Falta de insulina: superinibidora da lipólise, se não toma, tem lipólise acelerada; 
- Estresse: aumenta cortisol/adrenalina que são compostos lipolíticos; 
- Citocinas pró-inflamatórias: TNF-alfa principalmente, alta ação lipolítica, então acelera quebra; 
RESULTADO: aumenta aporte de ácido graxo livre para o fígado os queima → aumenta produção exacerbada de 
moléculas de Acetil-CoA → alimenta cetogênese (via que é inibida por insulina). 
 
* INSULINA inibe cetogênese e lipólise e hidratção para eliminar corpos cetônicos na urina. Portanto, é necessária 
a administração de insulina para suprimir a cetogênese; administração endovenosa de fluidos para corrigir a 
desidratação; tratamento de infecções que possam ter disparado o episódio de cetoacidose. 
 
DM TIPO 2 - 90% dos casos de DM. 
Epidemia de DM tipo 2 ocorre em países desenvolvidos e em desenvolvimento. Atualmente, o dramático aumento 
da doença está acometendo também jovens e crianças. Os fatores ambientes são determinantes para complicações 
desse tipo de DM. 
Patogênese é complexa, envolve a interação entre fatores genéticos e ambiente: ingestão calórica excessiva + 
sedentarismoque culminam em obesidade. 
 
Apresentação clínica: heterogênea, pode variar em severidade. No entanto, normalmente: HIPERGLICEMIA em 
conjunto com diferentes graus de OBESIDADE. Pessoa migra de quadro de hiperinsulinemia para redução de 
insulina sérica. 
 
- Resistência tecidual à ação da insulina, especialmente na musculatura esquelética, mas também no tecido 
adiposo, fígado, hipotálamo; 
- Defeitos na secreção da insulina (disfunção da célula beta pancreática), especialmente em resposta ao estímulo 
com glicose. 
→ pode migrar para DM tipo 1 
- Lipólise acelerada, deficiência/resistência a incretina, hipergluconemia, reabsorção tubular renal aumentada, 
alterações na regulação metabólica exercida pelo SNC. 
 
Conceito de resistência tecidual à insulina: resposta biológica DIMINUÍDA a concentrações normais de insulina 
circulante. Insulina não é capaz de ativar DE MANEIRA EFETIVA os intermediários da sinalização nos tecidos-alvo. 
Ocorre defeito nos receptores ou sinalização da insulina. 
*Curva glicêmica: diagnóstico 
 
❖ Quais são as principais consequências da resistência à insulina no FÍGADO? Aumento da produção hepática 
de glicose, especialmente pelo processo de gliconeogênese, e diminuição da velocidade de glicogênese. 
E no tecido muscular e adiposo? Redução na velocidade do processo de captação de glicose, considerando 
que estes tecidos expressam GLUT4. 
= HIPERGLICEMIA 
❖ A resistência insulínica, por si só, explica o desenvolvimento, o surgimento dos sintomas do DM tipo 2? 
Pré-diabético: tem pico hiperglicêmico mas consegue corrigir secretando muito mais insulina que indivíduo normal 
(20% receptores responsivos - aumento compensatório de secreção de insulina), enquanto pâncreas consegue 
trabalhar, não desenvolve tipo 2. Quando glicemia sobrecarga está > 200 e insulinemia está baixa = tem que entrar 
com insulina. 
 
Perda da função da célula hepática: não responde ao hormônio, alimentos acumulam no sangue, ainda tem região 
que não tem resistência e trabalha mais para compensar as regiões sem resistência. Uma hora cessa essa reação 
resultando em exaustão das células → toxicidade exercida pelo excesso de glicose dentro da célula. 
Principal estímulo para que célula trabalhe: glicose > via captação. 
Fibras amiloides que disparam processos apoptóticos. 
 
Maior defeito: perda da capacidade de liberação de insulina induzida pela glicose. Não tem pico hiperinsulinêmico. 
Torna-se possível saber se é tipo I ou II ou pré-diabetes. 
*Existem fatores que levam à resistência à insulina (lipo em excesso) e outros que levam à destruição da célula beta 
pancreática (glicose em excesso). 
*Muita glicose na célula beta via GLUT 2 → destruição da célula via disparo de processo amiloide. 
 
SINTOMAS: hiperglicemia, glicosúria, aumento de ureia urinária, hiperlipidemia, cetoacidose; perda de peso 
corporal, poliúria (aumento do volume urinário (diurese osmótica)); polidipsia (sede excessiva), hiperfagia 
(aumento da ingestão alimentar). 
*Toxicidade da célula beta pancreática ou que desliga sinalização para insulina → evento: estresse oxidativo 
participando das complicações diabéticas. 
 
Mecanismos relacionados ao desenvolvimento de resistência à insulina 
❖ Como a obesidade/dislipidemia contribui para o desenvolvimento de resistência à insulina (desenvolvimento 
DM)? Se for obeso mas consegue ter uma qualidade de vida sem dislipidemia** = há menos chance de 
resistência à insulina (DM2). 
Sinalização da Insulina → receptor enzimático do tipo tirosina quinase (PKB = AKT). 
- Particularidade dessa sinalização: são receptores enzimáticos 
Assim que insulina se liga ao receptor (o qual tem duas subunidades, alfa e beta, ficam separadas quando desligadas 
- IR = receptor de insulina), acontece dimerização do mesmo (força aproximação das duas metades do receptor) o 
que ativa/estimula atividade enzimática do receptor de insulina (atividade tirosina quinase). 
Receptores do tipo tirosina quinase: fosforila resíduos de tirosina nos substratos. 
Receptor de insulina é substrato dele mesmo (uma subunidade fosforila a outra). 
Quando ativado: dimerização + autofosforilação em resíduos de tirosina. 
Por que receptor IR se autofosforila quando ativado? Para que o restante dos eventos continuem acontecendo. 
Premissa da cascata: fosforilação como pontos de ancoramento para as proteínas subsequentes. 
Quando célula percebe que fosfato começam a aparecer nas tirosinas do IR, servirão de ancoramento para outras 
proteínas, as quais são IRS1 - substrato do receptor de insulina (componentes da sinalização da insulina) que se 
ancoram. 
FOSFORILA > PONTO DE ANCORAMENTO > ATIVA > FOSFORILA > NOVO PONTO DE ANCORAMENTO > ... 
Por que IRS1 se ancora nas tirosinas fosforiladas do receptor de insulina (IR): como próprio nome diz, ele também 
será fosforilado nas suas tirosinas. 
IRS1 passa a ser fosforilado em tirosinas, criando novos pontos de ancoramento. Como a PI-3-Kinase (fosfatidil 
inositol-3-quinase, que é um fosfolipídeo de membrana com 2 fosfatos) se ancorada, se ativa (vira trifosforilado)! 
→ PI3P → forma ancoramento para outras proteínas que fazem parte da sinalização: PKB/AKT → atraída pelo PI3P 
que quando ativo → PDK1 ancorada, do lado da AKT, e se ativa, encontra substrato (que é a AKT) que é fosforilada 
se tornando ativa, sai, se desliga fosforilada do fosfolipídeo e busca todas as enzimas do metabolismo controlada 
pela insulina. 
*Enzimas chaves devem ser ancoradas em fosfatidilinositol-3-fosfatos formados!!! 
*Importante que AKT se desligue e faça seu serviço, ou seja, sendo responsável por executar todas as ações 
intracelulares da insulina no organismo. 
→ Síntese proteica, do glicogênio, e das gorduras. E vai estimular principalmente a translocação das vesículas 
contendo GLUT4 para a membrana plasmática, expondo no citoplasma para acontecer a captação de glicose*** 
(principal evento = aumento da translocação de GLUT4). 
 
❖ O que é obesidade? É aumento de energia armazenada nos tecidos adiposos, acima das energias diárias. 
Porque ou está comendo mais do que precisa e/ou não está fazendo atividade física. 
❖ Como obesidade desliga isso e contribui para resistência à insulina? Prejudicando vários tecidos, uma vez que 
a obesidade promove o estabelecimento de resistência temporal (tempo direcionado). 
Primeiros alvos de estabelecimento de resistência: 
- Neurônios hipotalâmicos (expressam neuropeptídeos anorexigênicos) → além de hormônios endócrinos, e 
sensação de fome (se está com insulina alta, para de comer, então, se não tem, não ocorre sensação de 
saciedade (onde insulina atua)); 
- Células do músculo esquelético (está comendo muito e tecido que era para captar glicose, não está 
funcionando direito); 
- Células do fígado; 
- Células dos vasos sanguíneos (endotélio vascular); 
- Por último, tecido adiposo (se ficasse resistente no começo, não armazenaria tanta gordura, porque ela quem 
ativa lipase lipoproteica). 
 
Isso explica, pelo menos em parte, o motivo pelo qual pessoas que desenvolvem resistência à insulina geralmente 
se tornam obesos, embora isso não explique todos os casos de obesidade. 
 
Existem 3 principais mecanismos propostos para explicar relação obesidade/resistência: 
- Proposta de Randle (ciclo de glicose-ác. graxo); 
- Lipotoxicidade promovida pelo excesso de gordura, AG em excesso (tóxico para fígado, musculatura); 
- Obesidade como estado inflamatório 
 
LIPOTOXICIDADE: Consequência tóxica da ingestão de excesso de calorias adquiridas a partir da dieta. 
Em contraste, além da quantidade, a QUALIDADE dos alimentos, entre outros fatores também interferem na 
toxicidade de AG. 
1. Qualidade → tipo de AG ingerido em excesso 
AG de cadeialonga, AG saturados (gordura de origem animal) - piores. 
2. Localização do excesso de tecido adiposo, isto é, onde a obesidade está "concentrada" → alguns locais são mais 
prejudiciais que outros. Ex.: gorduras intra-abdominais/visceral que em excesso são mais patogênicas (tóxicas) que 
gordura de glúteo, pois libera AG mais rápido. Gordura que mais facilmente se constrói e é mais lipolítica, ou seja, 
libera AG pro sangue mais facilmente (onde atingem pontos de toxicidade) → mais fortemente relacionado à 
insulina (doenças cardiovasculares). 
 
EXPLICAÇÃO dislipidemia e insulina 
SITUAÇÃO NORMAL, indivíduo sedentário 
Célula: músculo esquelético 
Musculo banhado por muitos AG advindos da gordura abdominal (maioria) e da dieta (quilomícron com TAG) e 
muito VLDL com TAG que veio do fígado. 
A musculatura esquelética é um dos tecidos que tem lipase lipoproteica, a qual age sobre as gorduras das 
lipoproteínas oferecendo ao musculo muitos AG + glicerol + AG da gordura abdominal (fontes exógenas e 
endógenas). 
Músculo estoca esse excesso de gordura (que não é função dele!) perto da mitocôndria. Pega glicerol, reesterifica 
AG, faz pequenos estoques de TAG espalhados perto das membranas externas das mitocôndrias = IMCL (depósitos 
intramiocelulares) - o que não é ruim se indivíduo é um atleta! Ocorre queima rápida de energia para uso 
(treinamento contínuo), resistência maior. O problema é o SEDENTARISMO. 
Então IMCL vai ficando cada vez maior. 
Função dos IMCL é fornecer AG para mitocôndria de maneira rápida, são superlipolíticos, sensíveis a eventos de 
hidrólise de seus estoques. Então, quando ficam em excesso, começam a liberar grandes quantidades de AG de 
novo NAS PROXIMIDADES DAS MEMBRANAS INTERNA E EXTERNA DA MITOCONDRIA, porque não usou após 
armazenamento. Todo AG que vai sendo liberado começa a entrar na matriz mitocondrial, mas não queima a 
gordura! POR QUE? para ser queimado pela beta oxidação, não é o AG livre, e sim AG com CoA, tem que ser 
transportado pela carnitina para ligar CoA. Dessa forma, além de não entrar na beta-oxidação, AG é desprotonado 
dentro da matriz mitocondrial, formando um ânion de AG, radical livre que sai atacando fosfolipídeos de 
membrana, gerando vários peróxidos lipídicos, propagando quadro de estresse oxidativo (promotor de estresse 
oxidativo, danificando a mitocôndria). 
AGENDE INDUTOR DE ESTRESSE OXIDATIVO > EXCESSO DE GORDURA 
Peróxidos lipídicos atacam DNA, gordura, proteína. 
Atacam: cadeia transportadora de elétrons (complexo 1 e 3); citrato sintase; CPT-I e CPT-2 (enzima que transporta 
AG de modo correto para mitocôndria) provocando disfunção mitocondrial. 
Toda maquinaria oxidativa é detonada pela combinação de ânion de AG e peróxidos lipídicos em situação em que 
não está queimando gordura de forma correta. 
- Se liberando AG não deu certo, destruiu mitocôndria, libera então diacilglicerol (DAG) ou outro metabólito que é 
ceramida = metabólitos de TAG. 
PLANO B da célula: começa a produzir ceramida e DAG em excesso → DAG* E CERAMIDA são ativadores de PKC 
(quinase de resíduos de serina). PKC, uma vez ativada fosforila todos seus substratos intracelulares mesmo sem 
necessidade, sendo ele o IRS1 que é fosforilado em resíduo de serina e fortemente INIBIDO. 
 
SITUAÇÃO DE EXCESSO DE GLICOSE E INSULINA NO SANGUE 
Tem receptor de insulina, ancora IRS1, mas ela está fosforilada na serina e não leva sinalização para frente (não 
acontecem outros ancoramentos)! Entretanto, não é irreversível, então pode voltar e ser fosforilada na tirosina e 
funcionar normalmente. Mas se não tem o restante da sinalização, não transloca GLUT4, indivíduo continua com 
excesso de açúcar. 
Para desenvolver o DM, depende da gravidade de todos os eventos. 
Resistência à insulina: hormônio está presente, mas não consegue se comunicar por problema nessa sinalização. 
PROBLEMA É A GORDURA NO SANGUE. Se isso vem acontecendo há anos, quem vence é a PKC.

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