Artigo Fenilcetonúria

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FENILCETONÚRIA
Jefferson Ruan de Oliveira Alves
 (Discente do 3º período do Curso de Farmácia nas Faculdades Integradas de Três Lagoas-AEMS) 
Mariana do Carmo Afonso
 (Discente do 3º período do Curso de Farmácia nas Faculdades Integradas de Três Lagoas-AEMS) 
Catarina A. Miyamoto
(Docente Me. das Faculdades Integradas de Três Lagoas-AEMS). 
RESUMO:
A fenilcetonúria, considerada um erro de metabolismo, é responsável por transtornos neuropsicológicos que afetam o intelecto, está diretamente ligada ao aminoácido fenilalanina. Pode ser classificada de acordo com sua forma, sendo, clássica, leve ou hiperfenilalaninemia não PKU. Seu diagnóstico se dá por meio de exames clínicos e laboratoriais, desde o ano de 1992 a triagem neonatal conhecida como Teste do Pezinho se tornou obrigatória no Brasil, possibilitando o diagnóstico precoce de doenças metabólicas e mais eficácia no tratamento. O tratamento se dá por meio de dieta nutricional com o uso de fórmulas comerciais infantis que fornecem a quantidade de fenilalanina necessária ao organismo. O estudo acerca do tema se faz necessário diante dos graves danos causados pela fenilcetonúria, demonstrando que seu diagnóstico precoce é essencial para um tratamento eficaz que amenize os efeitos.
PALAVRAS-CHAVE: fenilcetonúria; fenilalanina; aminiácidos; metabolismo.
INTRODUÇÃO
O aminoácido fenilalanina, presente em quase todos os alimentos, é diretamente importante na formação protéica e atua como iniciador de outras moléculas. Normalmente, uma pequena parcela da fenilalanina ingerida é ligada à síntese das proteínas, enquanto o restante sofre conversão para tirosina, pela fenilalanina hidroxilase. Por sua vez, a tirosina atua também na síntese protéica, além de ser iniciadora de substâncias como melanina, adrenalina, tiroxina e neurotransmissores (GONÇALVES, FERREIRA, VALADARES, 2010).
No Brasil, uma a cada 24.310 crianças nascidas tem insuficiência na produção da enzima fenilalanina hidroxilase. Essa insuficiência ocasiona a concentração da fenilalanina ingerida, que passa a ser convertida para ácido fenilpirúvico, secretado pela urina e encontrado no suor. Nessas condições, o ácido fenilpirúvico impossibilita as vias metabólicas no organismo, agindo negativamente na produção de lipídeos necessários na constituição da membrana de mielina, necessária para a atividade dos tecidos neurais, e, com isso, ocorre o comprometimento no desenvolvimento neurológico da pessoa. Essa insuficiência e disfunção na conversão de fenilalanina em tirosina é denominada fenilcetonúria (FNC) (CARVALHO, VARGAS, SANTOS, 2003; ADKISON, BROWN, 2008).
As alterações no metabolismo determinadas geneticamente são denominadas de erros inatos do metabolismo (EIM), caracterizada por uma relação direta com a atividade enzimática particular, por alteração na síntese de proteínas. Assim, a fenilcetonúria é definida como uma doença metabólica, autossômica recessiva e transmitida geneticamente, ligada diretamente à deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase (MONTEIRO, CÂNDIDO, 2006).
A descoberta da FNC ocorreu no ano de 1934, quando um casal norueguês observou que seus filhos que nasceram saudáveis, apresentaram deficiência cerebral e odor na urina. Foram feitos exames com a urina, e, ao adicionar cloreto férrico, ocorreu a primeira descrição de coloração verde escura. Com isso, o químico Asbjorn Fölling observou que o odor característico na urina era decorrente da excreção de ácido fenilpirúvico e fenilacetato, denominando a doença descoberta como Imbecillitas phenylpyruvi. Os (AMORIM et al., 2011; CUEVAS et al., 2012; SANTOS, 2012).
No Brasil, conforme o Ministério da Saúde (MS), a prevalência de fenilcetonúria foi estimada em 1:12 a 15 mil nascidos vivos. Em 2001, a prevalência foi de 1:15.839 e em 2002 os valores estimados foram de 1 por 24.780 (CARVALHO, VARGAS, SANTOS, 2003). A detecção da doença acontece através do teste do pezinho, sendo obrigatório em todo o território brasileiro, como consta no Estatuto da Criança e do Adolescente, inciso III do art. 10 da Lei nº 8069, de 13 de julho de 1990. Isso porque, nos primeiros dias é possível detectar a deficiência no recém-nascido, ocorrendo o seu comprometimento através da ingestão do leite materno (AMORIM et al., 2005).
Tendo em vista os pontos citados, esse estudo tem por objetivo apresentar informações pertinentes à fenilcetonúria, bem como sua epidemiologia, causas e consequências, aspectos bioquímicos, classificações, diagnóstico e tratamento, através de levantamento de dados de artigos, teses, monografias e obras sobre o assunto.
EPIDEMIOLOGIA
A FNC é considerada um dos erros de metabolismo mais comum no mundo. Desde 1985, na Argentina, a Fundación de endocrinologia Infantil tem realizado pesquisas quanto a esse erro, demonstrando que, em 1,3 milhões de crianças a FNC demonstrou incidência de aproximadamente 1:12.000 recém-nascido ao ano. Em outros pontos do mundo, como na Europa, a prevalência é de 1:10.000 nascidos vivos, enquanto que nos EUA é por volta de 1:15.000. Na América Latina a prevalência varia entre 1:50.000 e 1:25.000, enquanto na Ásia os valores chegam a 1:15.000, variando conforme a região, como na Tailândia com prevalência de 1:200.000, regiões da China apresentando 1:100.500 e no Japão, com 1:70.000 (BLAU, SPRONSEN, LEVY, 2010; SANTOS, 2012; CHIESA et al., 2012).
No Brasil, a incidência da FNC em recém-nascidos pode variar entre 1:2.600 e 1:26.000 por conta da alta variabilidade genética, e mantendo uma prevalência anual de aproximadamente 1:24.780 habitantes (MANCINI et al., 2010; NALIN et al., 2010).
CAUSAS DA FENILCETONÚRIA
Esse erro metabólico inato é a causa mais frequente de deficiência intelectual, estando diretamente relacionada com o metabolismo do aminoácido fenilalanina. Possui herança autossômica recessiva com índice de 15% de recorrência, causando alteração genética da enzima Fenilalanina hidroxilase hepática da região q22-q24.1, de localização no cromossomo 12 (AMORIM et al., 2011; REIS, VASCONCELOS, SANTOS, 2009; LAMÔNICA et al., 2012; NALIN et al., 2010).
Contando que a síntese da enzima hepática é diretamente afetada, estimando uma ausência de atividade de e 5% de atividade tecidual, as concentrações de fenilalanina são altas no plasma em concentrações normais. Alterações como essa aumentam a passagem desse aminoácido para o sistema nervoso central, o que acaba sendo tóxico e ocasionando assim um prejuízo cerebral irreversível (LAMÔNICA et al., 2012; RIBEIRO et al., 2012; LOPES et al., 2010).
Em alguns casos menos frequentes, a hiperfenilalanina decorrente de má formação do co-fator enzimático tetraidrobiopterina (BH4), que desempenha função na hidroxilação da fenilalanina pode gerar uma fenilcetonúria atípica e quadros neurológicos bem mais severos (GONÇALVES, FERREIRA, VALADARES, 2010).
ASPECTOS BIOQUÍMICOS
A enzima hidroxilase é composta por dois componentes proteicos, sendo um, de forma lábil, encontrado apenas no fígado, enquanto o outro, de forma estável, é encontrado em outros tecidos, utilizando a pteridina como co-fator. Esse componente proteico de forma lábil sofre alterações pela fenilcetonuria (VOGEL, MOTULSKY, 1996).
No processo de conversão da fenilalanina estão envolvidas, no mínimo, seis enzimas diferentes e seus cofatores, demonstrando assim a complexidade da reação que ocorre durante esse processo. É na reação central que ocorre o processo de oxidação do aminoácido essencial e não sintetizado L-fenilalanina, gerando assim o aminoácido não essencial L-tirosina, que é catalisado pela enzima fenilalanina hidroxilase. Esse processo forma a principal via de catabolização da fenilalanina, além de representar 75% da eliminação da mesma (SANTOS, 2012; SORTE, 2010).
Para que a reação ocorra, é necessário que haja a enzima fenilalanina hidroxilase, oxigênio, a L-fenilalanina e o co-fator BH4. A reciclagem do co-fator pterina énecessária para que a sua função seja de catalisar a enzima de hidroxilação, necessitando da são da proteína que ativa a fenilalanina hidroxilase (SCRIVER, 1994). 
CLASSIFICAÇÃO
	Em razão do percentual de atividade enzimática encontrada se reconhecem e se classificam os grupos heterogêneos de doenças formados pela PKU. De acordo com Rosa (2014) tal classificação se divide em: 
	PKU clássica: apresenta níveis de atividade da enzima Fenilalanina Hidroxilase (PAH) inferiores a 1%, o que impede sua conversão em tirosina. Diante desse quadro o paciente apresenta níveis de Phe superiores a 20 mg/dL.
	PKU leve: apresenta níveis de Phe entre 10 e 20 mg/dL e tolerância a mesma mais elevada que na PKU clássica, nesses casos a atividade enzimática está em 1 e 3%.
	Hiperfenilalaninemia não PKU: os níveis de fenilalanina estão em 3 e 10 mg/dL com atividade enzimática é superior a 3% e incidência de 15 a 75 casos por milhão de nascimento.
DIAGNÓSTICO
	Nos anos 50 foram realizados estudos de triagem denominados Teste da Fralda nos quais eram adicionados cloreto férrico à fralda dos bebês assim que os mesmos urinassem, no entanto o mesmo não eram muito confiáveis, pois como a excreção do ácido fenilpirúvico é demorada, para melhores resultados o teste só poderia ser realizado semanas após o nascimento, no entanto tal retardo diminuía a cobertura do exame e dificultava o tratamento (ROSA, 2014).
	Desde a década de 70 diversas formas da fenilcetonúria foram descobertas, exigindo assim para um tratamento eficaz o diagnóstico precoce por meio de exames clínicos e laboratoriais. Os exames clínicos são feitos por meio da avaliação, acompanhamento e controle de danos dos níveis elevados de fenilalanina como retardo mental, microcefalia, retardo da fala, convulsões, distúrbios do comportamento, irritabilidade, hipopigmentação cutânea, eczemas e odor de rato na urina. Em relação aos exames laboratoriais, a triagem neonatal é o meio com maior eficácia de diagnóstico, a coleta de sangue deve ser realizada entre 48h ate o 5º dia de nascido, em caso de resultado positivo, o paciente deve ser encaminhado para diagnóstico e tratamento (MURAHOVSCHI et al., 2013).
	A medição da fenilalanina é feita por meio de exames como: espectrometria de massa em tandem, cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), cromatografia gasosa e testes enzimáticos e fluorimétricos. Dessa forma, quando os níveis de fenilalanina estão acima de 2 mg/dL se obtém resultado positivo para a hiperfenilalaninemia, devendo ser confirmado por ma segunda análise. O diagnóstico para fenilcetonúria é obtido através do persistente níveis séricos elevados e dos níveis de tirosina reduzidos, com negativação para a deficiência de BH4 (SANTOS, HAACK, 2012).
	Atualmente são usadas como base para a detecção precoce e o tratamento da PKU três conclusões, sendo elas: a constatação de déficit neuropsicológicos a partir da identificação de níveis elevados de Phe no sangue na década de 30; o tratamento da PKU através de uma dieta com níveis baixos de Phe nos anos 50; e por fim, a introdução na década de 60 do Teste do Pezinho, triagem neonatal realizada de forma preventiva que objetiva o diagnóstico precoce de doenças congênitas e assintomáticas, de aplicação obrigatória no Brasil desde 1992, direito garantido pela Portaria n.º 822/GM, de 06 de junho de 2001 (ROSA, 2014; SANTOS, HAACK, 2012) .
CONSEQUÊNCIAS
No primeiro momento após o nascimento, o recém-nascido aparenta não ter alterações, isso porque obteve os aminoácidos necessários por via placentária, o que contribui para que o sistema nervoso não seja comprometido, e que seu desenvolvimento aconteça normalmente. Caso o erro metabólico não seja diagnosticado e tratado com urgência após o nascimento, o comprometimento da saúde do recém-nascido será irreversível, tendo como sintoma neurológico a crise de convulsão, que surge entre os seis e 18 primeiros meses de vida (CUEVAS et al., 2012; REIS, VASCONCELOS, SANTOS, 2009; SORTE, 2010; MANCINI et al., 2010; LAMÔNICA et al., 2012).
Após o diagnóstico de fenilcetonúria, a suspensão do aleitamento materno é fundamental, pois, não se pode quantificar a ingestão de fenilalanina, podendo causar alterações nos níveis sanguíneos. Quando não há o devido tratamento imediato, a criança acaba por possuir tendência ao comprometimento progressivo das funções cerebrais, com sintomas como deficiência intelectual, tremor, microcefalia, crises convulsivas, déficit de atenção e até comportamentos autísticos (SANTOS, 2012; BLAU, SPRONSEN, LEVY, 2010; MANCINI et al., 2010; LAMÔNICA et al., 2012; RIBEIRO et al., 2012). Outros sintomas também são descritos, como a redução do crescimento; odor característico na urina e falta de pigmentação, decorrentes da inibição da hidroxilação da tirosina pela tironase, a primeira etapa da formação de melanina, conferindo tons mais claros aos cabelos pele e íris de pacientes com fenilcetonúria. Além disso, a expectativa de vida cai, sendo reduzida para aproximadamente 20 anos e 30 anos (SANTOS, 2012; MANCINI et al., 2010; NALIN et al., 2010).
TRATAMENTO
	Após o diagnóstico da PKU, o tratamento deve ser introduzido em até os primeiros 21 dias de vida e perdurar por toda esta. Para a realização do mesmo há duas estratégias conjuntas: uma se baseia em uma dieta restrita de fanilalanina, que tem eficácia na melhora do QI e o prognóstico dos pacientes; a outra se baseia no uso de uma fórmula metabólica rica em aminoácidos, mantendo o consumo satisfatório de proteínas. O leite materno deve ser mantido e associado as fórmulas comerciais infantis obtendo assim a quantidade de fenilalanina necessária (ROSA, 2014; SANTOS, HAACK, 2012; MACHADO, CARDOSO, 2008). 
	O tratamento deve ser supervisionado por nutricionista e pediatra, monitorando continuamente os níveis séricos da fanilalanina, para controle de manifestações neurológicas, bem como demais avaliações clínicas, nutricionais e bioquímicas. O mesmo deve ser realizado de forma mensal até os 6 meses de vida; em seguida, bimestral até os 12 meses; do 1º ao 3º ano de vida deve ser trimestral; posteriormente, trianual dos 3 aos 12 anos, e por fim, bianual, por toda a vida. Com ingestão da fórmula dividida em 3 porções acompanhando as principais refeições ( MURAHOVSCHI et al., 2013; SANTOS, HAACK, 2012).
METODOLOGIA
Trabalho realizado por meio de abordagem qualitativa, baseada em pesquisa bibliográfica, como teses, artigos, livros e experiência profissional dos autores.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Por meio dos dados apresentados e das informações acerca da fenilcetonúria, bem como o processo que antecede o erro metabólico, fica nítida a importância que o diagnóstico e o tratamento devem ter. Por afetar diretamente o recém-nascido, o diagnóstico precoce aparece como meio necessário para que haja controle do erro metabólico, evitando assim as consequências severas que aparecem em tratamentos tardios. Outro meio que aparece para o controle está ligado à dietas restritivas para controles dos níveis de fenilalanina ingeridos. Ainda que sejam procedimentos e tratamentos que melhoram a posição daqueles com fenilcetonúria, outros tratamentos seriam fundamentais para uma melhor qualidade de vida para aqueles que são portadores.
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