7.2 Mecanismo de ação dos atb

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MECANISMO DE AÇÃO DOS ATB
MECANISMO DE RESISTÊNCIA
ME. GRAZIELA ROSSI
FARMACOLOGIA CLÍNICA
FANORTE
Polimixina B e E
Isoniazida
Sulfonamidas
Trimetoprima
1. Inibição da síntese da parede celular: Beta-lactâmicos e
Glicopeptídeos.
2. Inibição da síntese de proteínas: Aminoglicosídeos, Tetraciclinas,
Cloranfenicol, Macrolídeos e Lincosaminas.
3. Alteração da membrana plasmática (aumenta a permeabilidade):
Polimixina B e E; Isoniazida.
4. Inibidores da função ou síntese de ácidos nucléicos:
Fluorquinolonas (replicação) e Rifamicinas (tradução).
5. Inibidores do metabolismo (antimetabólitos) - síntese de purinas
e ácido fólico: Sulfonamidas e Trimetoprima.
Mecanismos de ação
GRAZIELA ROSSI - ANTIMICROBIANOS
1-INIBIDORES DA PAREDE CELULAR
• Interferem seletivamente na síntese da parede celular
bacteriana – agem nos peptideoglicanos, uma estrutura que as
células dos mamíferos não possuem.
• Para o máximo de eficácia, precisam que os microrganismos
estejam proliferando ativamente. Têm pouco ou nenhum efeito
em bactérias que não estão crescendo e se dividindo.
GLICOPEPTÍDEOS
Vancomicina
LIPOPEPTÍDEOS
Daptomicina
LIPOGLICOPEPTÍDEOS
Telavancina
BETA-LACTÂMICOS
PENICILINAS
• Interferem na última etapa da síntese da parede bacteriana
(transpeptidação ou ligações cruzadas), resultando em exposição
da membrana osmoticamente menos estável.
• A lise celular pode, então, ocorrer, seja pela pressão osmótica,
seja pela ativação de autolisinas.
• O efeito antibacteriano resulta da inibição da síntese da
parede celular e da destruição da parede celular existente
pelas autolisinas.
PENICILINAS
1-Proteínas ligadoras de penicilina (PLP): Inibe as PLPs, que são enzimas
bacterianas envolvidas na síntese da parede celular e na manutenção das
características morfológicas das bactérias. Bloqueiam a síntese da parede
celular e também levam a alterações morfológicas ou lise das bactérias
suscetíveis.
2-Inibição da transpeptidase: inibe a reação catalisada pela transpeptidase,
impedindo a formação de ligações cruzadas entre as cadeias de
peptideoglicanos, causando a perda de integridade da membrana.
3-Produção de autolisinas: induzem as enzimas degradativas (autolisinas) a
destruir a parede celular mesmo na ausência de síntese da parede celular.
CEFALOSPORINAS
• Têm o mesmo mecanismo de ação das penicilinas e são
afetadas pelos mesmos mecanismos de resistência.
• Contudo, elas tendem a ser mais resistentes do que as
penicilinas a certas penicilases (enzimas que inativam o
anel beta-lactâmico).
INIBIDORES DA BETA-LACTAMASE
• A hidrólise do anel beta-lactâmico, por hidrólise enzimática pela
beta-lactamase ou por ácidos, destrói a atividade antimicrobiana
dos antibióticos beta-lactâmicos.
• Estratégia: associar inibidores da beta-lactamase e ATB beta-
lactâmicos.
• Ex: ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam.
• Ligam-se e inativam as beta-lactamases, protegendo, assim, os
antibióticos que normalmente seriam substratos dessas enzimas.
• Sozinhos são praticamente destituído de atividade antibacteriana.
VANCOMICINA (GLICOPEPTÍDEO)
• A vancomicina inibe a síntese de fosfolipídeos da parede celular
bacteriana, bem como a polimerização do peptideoglicano de modo
tempo-dependente, ligando-se à cadeia lateral DAlaDAla do
pentapeptídeo precursor.
• Isso impede a etapa de transglicosilação na polimerização do
peptideoglicano, enfraquecendo, assim, a parede celular e
lesando a membrana celular subjacente.
DAPTOMICINA (LIPOPEPTÍDEO)
• Ao ligar-se à membrana citoplasmática bacteriana, a
daptomicina induz rápida despolarização da membrana,
desorganizando seus múltiplos aspectos funcionais e
inibindo a síntese de DNA, RNA e proteínas.
• A daptomicina é bactericida, efeito que depende da
concentração.
TELAVANCINA (LIPOGLICOPEPTÍDEO)
• Como a vancomicina, a telavancina inibe a síntese da
parede celular bacteriana.
• Diferente da vancomicina, a telavancina tem mecanismo
adicional similar ao da daptomicina, que envolve a ruptura
da membrana celular da bactéria, devido à presença de uma
cadeia lateral lipofílica.
2-INIBIDORES DA SÍNTESE PROTEICA
• Agem no ribossomo bacteriano, inibindo a síntese proteica.
• Componentes que diferem estruturalmente dos componentes
dos ribossomos citoplasmáticos dos mamíferos:
• Ribossomo bacteriano é menor (70S) - mamíferos 80S.
• Composto pelas subunidades 50S e 30S – mamíferos 60S e
40S).
TETRACICLINAS
• Demeclociclina, Doxiciclina, Minociclina e Tetraciclina.
Entrada por difusão passiva e por um mecanismo
proteico de transporte dependente de energia
exclusivo da bactéria.
• Tetraciclinas se concentram no interior da célula.
• Liga-se reversivelmente na subunidade 30S do
ribossomo bacteriano = bloqueia o acesso ao
complexo RNAm-ribossomo = inibe a síntese
proteica bacteriana.
GLICILCICLINAS
• Tigeciclina: ação bacteriostática.
• Liga-se reversivelmente à subunidade ribossomal
30S = inibindo a translação de proteínas.
AMINOGLICOSÍDEOS 
• Difusão através dos canais porina do M.O.
• Liga-se à subunidade ribossomal 30S antes
da formação do ribossomo.
• Interfere na montagem do aparelho
ribossomal funcionante e/ou pode provocar
que a subunidade 30S do ribossomo completo
leia incorretamente o código genético.
• Efeito sinérgico com ATB lactâmicos.
MACROLÍDEOS E LINCOSAMINA 
• MACROLÍDEOS: Eritromicina, Azitromicina,
Claritromicina e Telitromicina.
• LINCOMICINA: Clindamicina.
• Ligam-se irreversivelmente a um local na
subunidade 50S do ribossomo bacteriano,
inibindo etapas de translocação na síntese
de proteínas.
• Também podem interferir em outras etapas,
como a transpeptização.
CLORANFENICOL 
• Liga-se à subunidade ribossomal bacteriana
50S e inibe a síntese proteica na reação de
peptidiltransferase.
• Semelhança com ribossomos mitocondriais de
mamíferos, portanto, níveis elevados
circulantes de cloranfenicol pode inibir a
síntese proteica nessas organelas =
toxicidade na medula óssea.
QUINUPRISTINA/DALFOPRISTINA 
• Cada componente dessa associação se fixa a um local
diferente do ribossoma bacteriano 50S, formando um
complexo ternário estável.
• Assim, eles interrompem sinergicamente a síntese proteica.
• A associação é bactericida e tem um longo efeito pós-
antibiótico.
LINEZOLIDA 
• O fármaco inibe a síntese proteica
bacteriana inibindo a formação do
complexo de iniciação 70S.
• A linezolida se liga a um local na
subunidade 50S próximo da interface
com a subunidade 30S.
3-ALTERAÇÃO DA MEMBRANA PLASMÁTICA 
(AUMENTA A PERMEABILIDADE)
• Polimixina B e E
• Isoniazida
• Tratamento de infecções causadas por micobactérias
ISONIAZIDA
• É uma hidrazida do ácido isonicotínico, é um análogo sintético da
piridoxina.
• Fármaco antituberculoso mais potente, mas nunca é usada isoladamente
no tratamento da tuberculose ativa.
• Sua introdução revolucionou o tratamento da tuberculose.
• É um pró-fármaco que é ativado pela catalase-peroxidase
micobacteriana (KatG).
• Fármaco ativado liga-se covalentemente e inibe enzimas, que são
essenciais para a síntese do ácido micólico (ácido graxo da parede
celular).
• É um antibiótico macrolídeo polieno de ocorrência
natural produzido pelo Streptomyces nodosus.
• Apesar do potencial tóxico, é o fármaco de
escolha no tratamento de micoses sistêmicas
ameaçadoras da sobrevivência.
• Liga-se preferencialmente ao ergosterol, em vez
do colesterol (esterol encontrado nas membranas
dos mamíferos), há uma relativa, mas não
absoluta, especificidade.
ANFOTERICINA B
4-INIBIDORES DA FUNÇÃOOU SÍNTESE DE 
ÁCIDOS NUCLÉICOS
FLUOROQUINOLONAS 
• Entram por difusão passiva através de canais porinas.
• Inibem a replicação do DNA bacteriano interferindo na
ação da DNAgirase (topoisomerase II) e da
topoisomerase IV durante o crescimento e a
reprodução bacteriana.
• Forma um complexo ternário que inibe a etapa de
fechamento e pode causar a morte da célula induzindo
a lise do DNA.
• Nota: as topoisomerases são enzimas que alteram a configuração ou a
topologia do DNA abrindo, dobrando e tornando a fechar a dupla hélice.
RIFAMICINAS
• Antibióticos macrocíclicos estruturalmente similares e que são
fármacos de primeira escolha contra tuberculose.
• Deve sempre ser usada em conjunto com no mínimo outro fármaco
antituberculose ao qual o microrganismo isolado se mostrou
suscetível.
• Inibe a síntese de RNAm suprimindo a etapa inicial: bloqueia a
transcrição interagindo com a subunidade Beta da RNA-polimerase
DNA-dependente bacteriana, mas não a humana.
5-INIBIDORES DO METABOLISMO: ANTAGONISTA 
DO ÁCIDO FÓLICO
ANTAGONISTAS DO ÁCIDO FÓLICO
• Enzimas que precisam de cofatores derivados do folato são essenciais
para a síntese de purinas e pirimidinas (precursores de RNA e DNA) e
outros compostos necessários para o crescimento e a multiplicação
celular.
• Portanto, na falta de folato, as células não crescem nem se dividem.
• As bactérias dependem da sua capacidade de sintetizar folato de novo.
• As sulfonamidas (sulfas) inibem essa síntese de novo de folato.
• A trimetoprima impede que os microrganismos convertam o ácido di-
hidrofólico em ácido tetra-hidrofólico.
ANTAGONISTAS DO ÁCIDO FÓLICO
• Enzimas que precisam de cofatores derivados do folato são
essenciais para a síntese de purinas e pirimidinas (precursores de
RNA e DNA) e outros compostos necessários para o crescimento e a
multiplicação celular.
• Portanto, na falta de folato, as células não crescem nem se dividem.
• As bactérias dependem da sua capacidade de sintetizar folato de
novo.
• A forma ativa do folato é o derivado tetra-hidro que se forma pela
redução do ácido di-hidrofólico pela di-hidro-folato-redutase.
SULFONAMIDAS 
• Inibem essa síntese de novo de folato.
• Ácido p-aminobenzoico (PABA, p-aminobenzoic acid) + pteridina +
glutamato = ácido di-hidrofólico.
• Todas as sulfonamidas são análogos sintéticos do PABA =
semelhança estrutural com o PABA = competem com esse
substrato pela enzima bacteriana, a di-hidro-pteroato-sintetase.
• Assim, inibem a síntese bacteriana de ácido di-hidrofólico e, por
isso, a formação dos cofatores essenciais.
• As sulfas, incluindo o cotrimoxazol, são bacteriostáticas.
TRIMETOPRIMA
• A trimetoprima impede que os microrganismos convertam
o ácido di-hidrofólico em ácido tetra-hidrofólico (forma ativa
do folato).
• Inibe a redução do ácido di-hidrofólico pela di-hidro-folato-
redutase em ácido tetra-hidrofólico = diminui a
disponibilidade da coenzima tetra-hidrofolato necessária
para síntese de purina, pirimidina e aminoácidos.
COTRIMOXAZOL
• Associação de trimetoprima a sulfametoxazol.
• A atividade antimicrobiana sinérgica do
cotrimoxazol resulta da inibição de duas etapas
sequenciais na síntese do ácido tetra-
hidrofólico:
• Sulfametoxazo: inibe a incorporação do
PABA nos precursores do ácido di-hidrofólico.
• Trimetoprima: evita a redução do di-
hidrofolato a tetra-hidrofolato.
TRIMETOPRIMA
• A trimetoprima impede que os microrganismos convertam
o ácido di-hidrofólico em ácido tetra-hidrofólico (forma ativa
do folato).
• Inibe a redução do ácido di-hidrofólico pela di-hidro-folato-
redutase em ácido tetra-hidrofólico = diminui a
disponibilidade da coenzima tetra-hidrofolato necessária
para síntese de purina, pirimidina e aminoácidos.
ANTISSÉPTICOS URINÁRIOS
Tratamento das infecções do trato urinário (mais comumente cistite e
pielonefrite agudas não complicadas) em mulheres em idade fértil e
em idosas.
Esses fármacos não alcançam níveis antibacterianos na circulação,
mas, como se concentram na urina, os microrganismos daquele local
podem ser efetivamente eliminados.
METENAMINA
• Para agir, a metenamina precisa se
decompor no pH ácido de 5,5 ou
menos na urina.
• Produz formaldeído, que atua
localmente e é tóxico para a maioria
das bactérias.
NITROFURANTOÍNA
• As bactérias sensíveis reduzem o fármaco a um
intermediário altamente ativo que inibe várias enzimas e
danifica o DNA.
• A atividade antibiótica é maior na urina ácida.
ÁCIDO NALIDÍXICO 
• É uma quinolona de 1ª geração = quinolona não fluorada.
• Predecessor de todas as fluoroquinolonas (quinolonas
fluoradas).
• Tem espectro estreito de microrganismos suscetíveis
confinados, em geral, ao trato urinário.
CHEGA POR HOJE??
BIBLIOGRAFIA SUGERIDA
 ALMEIDA, R. N. Psicofarmacologia: fundamentos práticos. Rio de Janeiro. Guanabarra Koogan, 2005.
 CLARK, M. A. et al. Farmacologia ilustrada. 5.ed. - Dados eletrônicos. - Porto Alegre : Artmed, 2013. 
 CRAIG, C.; ROBERT, E.; STITZEL, R. E. Farmacologia moderna com aplicações cínicas. 6ed. Rio de Janeiro. Guanabara Koogan, 2005.
 DALE, M. M. et al. Farmacologia. 6 ed. Rio de Janeiro. Elsevier, 2008.
 ELOIR, P., COLAB. Cuidados com os medicamentos. 4 ed. Porto Alegre. UFRGS, 2004.
 FUCHES, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia clínica, fundamentos de terapêutica nacional. 4 ed. Rio de 
Janeiro. Gunabara Koogan, 2004.
 GOODMAN & GILMAN. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. McGraw-Hill Interamericana do Brasil Ltda. 11ªedição, 2005.
 GRAHAME, S. D. G.; ARONSON, J. K. Tratado de farmácia clínica e farmacoterapia. 3 ed. Rio de Janeiro. Guanabara Koogan, 2004.
 KATZUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. 8 ed. Rio de Janeiro. Guanabara Koogan, 2003.