INMUNOLOGIA HUMANA Resumen del libro

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INMUNOLOGÍA HUMANA
Capítulo I: Una visión global de la respuesta inmune
Inmunidad innata: conceptos introductorios. La piel y los epitelios de los aparatos respiratorio, 
digestivo y genitourinario representan elementos propios de la inmunidad innata. Contribuyen 
mediante la producción de sustancias con actividad microbiostática y microbicida, y de mediadores 
capaces de inducir y orientar la respuesta inflamatoria local. Esta, inducida a consecuencia del 
establecimiento de un foco infeccioso 1º, involucra diferentes componentes: sistema del complemento, 
π de fase aguda, IFNs, neutrófilos, macrófagos y ¢ NK, CD mieloides y plasmocitoides, mastocitos y ¢ 
NKT. La naturaleza del proceso condicionará la participación decada uno. El sistema del complemento 
desempeña un papel destacado en la inmunidad frente a bacterias extracelulares, sobre todo en 
relación con las que poseen una cápsula polisacárida que impide su reconocimiento por las ¢ 
fagocíticas. La activación del complemento conduce al depósito de componentes activados sobre la 
superficie del microorganismo, lo que permite su reconocimiento por los fagocitos (opsonización). 
Genera una respuesta inflamatoria mediante la producción de quimioatractantes capaces de atraer al 
foco diferentes tipos ¢. Por el contrario, en la mayoría de las infecciones ocasionadas por bacterias 
intracelulares o virus, desempeña una función secundaria. Los macrófagos suelen tener un papel 
destacado en las infecciones por bacterias intracelulares. Los IFN de tipo I, las ¢ NK y las CD 
plasmocitoides constituyen la ppal barrera de contención durante la infección viral aguda. Los 
mastocitos y los eosinófilos suelen mediar una acción relevante frente a numerosas infecciones 
parasitarias, sobre todo en etapas tempranas. ¿Qué ¢ median la inmunidad innata? Fagocitos, NK, 
mastocitos, CD y endoteliales. También los queratinocitos de la piel y los enterocitos del tracto 
intestinal. Las ¢ de la inmunidad innata reconocen un grupo reducido de estructuras presentes en los 
patógenos denominadas “patrones moleculares asociados con los patógenos” (PMAP), a través de una 
amplia flia de R llamados “receptores de reconocimiento de patrones” (RRP). La activación de la 
inmunidad innata no sólo contribuye a la erradicación del foco infeccioso, sino que también orienta el 
curso en el que se desarrollará luego la inmunidad adaptativa. Ella se inicia con la captura de los Ags 
microbianos en tejidos periféricos, sobre todo en la piel y las mucosas, por parte de las CD. Estas 
capturan el Ag en la periferia, lo procesan y, en respuesta a señales indicativas de estrés tisular, 
migran hacia los OLS donde presentan el Ag a los LT CD4+ y T CD8+. Según las señales que haya 
recibido la CD podrá activar a los LT en perfiles funcionales diferentes.cada uno de los mecanismos de 
la inmunidad innata cuenta con uno o más mecanismos que regulan su actividad, por su enorme 
potencial nocivo. Al activarse, los macrófagos producen citocinas inflamatorias, pero también 
antiinflamatorias que regulan su activación. Las ¢ NK reciben señales que tienden a inhibir su actividad. 
La activación del complemento es controlada por un grupo de π inhibitorias presentes, bajo la forma de 
R de superficie o de π solubles.
Inmunidad adaptativa: conceptos introductorios. A diferencia de los elementos ¢ de la inmunidad 
innata, que reconocen un < número de motivos conservados (PMAP), los LT y B reconocen motivos 
particulares presentes en los patógenos. Existen millones de motivos representados por secuencias 
aminoacídicas cortas presentes en las π microbianas. La inmunidad adaptativa emplea como sistema 
de reconocimiento un repertorio amplio y variado de R antigénicos distribuidos clonalmente en LT y LB. 
Es decir,cada clon B o T reconocerá un único motivo o epitope antigénico a través de su R antigénico 
(BCR o TCR). Este amplísimo repertorio linfocitario se desarrolla durante la “ontogenia”, que transcurre 
para los LT en el timo y para los LB en la MO y el bazo. Sólo 1 de cada 105-106 linfocitos circulantes es 
capaz de reconocer un epitope dado, lo que trae 2 problemas: 1) la probabilidad de que un linfocito 
encuentre a su Ag específico buscándolo por todo el organismo es realmente remota; 2) aún cuando lo 
encontrase y se activara, un sólo linfocito no podría mediar una acción antimicrobiana. A fin de facilitar 
el encuentro, el linfocito naive o virgen deberá buscar el Ag sólo en regiones especializadas de los OLS, 
donde se drenan todos los Ag que han superado las barreras naturales. En forma cotidiana, los 
linfocitos naive ingresan en los OLS; si no encuentran su Ag específico, egresan de ellos, se vuelcan al 
torrente circulatorio y vuelven a intentarlo una y otra vez. El LB o T que reconoció a su Ag, se activa y 
sufre un proceso denominado “expansión clonal”, donde genera una progenie compuesta de miles de 
¢ con idéntica especificidad antigénica. Un microorganismo suele expresar varios epitopes antigénicos y 
un epitope particular puede ser reconocido por más de un clon linfocitario. Al expandirse, una fracción 
mayoritaria de los integrantes del clon expandido mediarán funciones efectoras que harán frente al 
patógeno. Una fracción < se diferenciará a ¢ de memoria, las cuales pueden permanecer por años y 
permiten una respuesta rápida y eficiente frente a una reexposición al mismo patógeno. La memoria 
inmunitaria permite que la inoculación o ingesta de microorganismos inactivados o atenuados, o de sus 
componentes, proporcione una inmunidad de larga duración que, para determinados agentes 
infecciosos, se extiende durante toda nuestra vida. La expansión clonal y la memoria inmunitaria 
representan 2 propiedades esenciales de la inmunidad adaptativa, no compartidas por la 
inmunidad innata. A su vez, los RRP están codificados en la línea germinal, mientras que TCR y BCR 
no, sino que surgen de rearreglos en las cadenas. Los LT y B presentan notables diferencias en el modo 
de reconocer el Ag. Los LB lo reconocen en su conformación nativa y no requieren la participación de 
CPA. Los LT no reconocen al Ag nativo. Sólo son capaces de reconocer péptidos derivados del 
procesamiento del Ag, presentados por moléculas del CMH de clase I (para los LT CD8+) y de clase II 
(para los LT CD4+), expresadas sobre la superficie de las CPA. La presentación de péptidos antigénicos 
es, en realidad, la ppal función de las moléculas del CMH I y II. Los LB son ¢ especializadas en una 
única función: la producción de Acs, una vez que se han diferenciado en plasmocitos. Los LT presentan 
diferentes perfiles fenotípicos y funcionales; en función de la expresión de las moléculas CD4 y CD8, se 
distinguen 2 subpoblaciones diferentes: T CD4+ y T CD8+. Los LT CD4+ no constituyen una población 
homogénea; hay 3 grupos: Th1, Th2 y TR (reguladores). Los Th1 y Th2 no provienen de linajes 
diferentes de T CD4+; se diferencian según el perfil de citocinas presentes en el OLS, donde las CD 
activan a los LT naive. La presencia de IL-12 promueve la diferenciación de los LT CD4+ en un perfil 
Th1, mientras que la presencia de IL-4 conduce a la diferenciación en un perfil Th2. Las Th2 
colaboran con los LB y permiten su correcta activación, expansión y diferenciación a plasmocitos 
productores de Acs. Por lo tanto, cumplen un papel central en la respuesta inmune humoral frente a 
bacterias extracelulares e infecciones virales. Tienen una función destacada en la inmunidad 
antiparasitaria en los tejidos periféricos al inducir la activación de eosinófilos, basófilos y mastocitos. 
Las Th1 median la activación de los macrófagos y contribuyen a la activación y expansión de LT CD8+ 
citotóxicos. Participan así en la inmunidad frente a patógenosintravesiculares, mediante su 
capacidad de inducir la activación de los macrófagos y frente a las infecciones virales, por su 
capacidad de promover el desarrollo de respuestas T CD8+ citotóxicas. Las ¢ TR cumplen una función 
central en el control de la respuesta inmune adaptativa. Existen mecanismos adicionales que controlan 
la expansión clonal T a través de π inhibitorias o proapoptóticas. 
Capítulo II: Inmunidad innata: barreras naturales, mecanismos de reconocimiento y 
sistema del complemento
La inmunidad innata comprende, en 1º lugar, barreras físicas y anatómicas: la piel y los epitelios. La 
acción protectora mediada por los epitelios no es de naturaleza pasiva. Si la barrera impuesta por éstos 
se supera, se establece en el organismo un foco infeccioso 1º. A fin de hacerle frente, la inmunidad 
innata pone en marcha mecanismos ¢ y humorales. La inmunidad innata suele resolver el proceso 
infeccioso naciente, o al menos, controlarlo hasta el desarrollo de la respuesta adaptativa.
La piel: epidermis  dermis  hipodermis (TCS). La epidermis presenta contiene queratinocitos y ¢ de 
Langerhans. Los queratinocitos producen queratina, π que otorga resistencia e impermeabilidad a la 
piel. Son producidos de manera constante en la piel y migran lentamente hacia la capa superficial de la 
epidermis, donde mueren conformando el estrato córneo. La descamación continua contribuye a inhibir 
la colonización por microorganismos patógenos. La sequedad relativa de la superficie de la piel, su 
acidez (manto ácido, pH 5-6) y la flora cutánea normal contribuyen también a evitar la colonización. La 
activación de los queratinocitos puede ser inducida por citocinas inflamatorias y también mediante el 
reconocimiento de PMAP por RRP. Al ser activados, los queratinocitos producen IL-1, 6, 7, 8, 10, 
12, 15, 18, 20, TNF-α, así como numerosas quimiocinas. Las ¢ de Langerhans son CD que 
cumplen un papel crítico en el inicio de la respuesta adaptativa. Se originan de precursores de la MO y 
poseen alta capacidad endocítica, lo que les permite tomar muestras de su entorno. Expresan 
numerosos RRP, R para diferentes citocinas, como TNF-α e IL-1. El reconocimiento de productos 
microbianos o de citocinas inflamatorias induce cambios notables en la fisiología de las CD. Se disocian 
de los queratinocitos, lo que les permite migrar hacia los GL a través de los linfáticos aferentes donde 
presentarán los Ags capturados y procesados a los LT, para iniciar la respuesta adaptativa. (ver cuadro 
pag13 libro)
Mucosas: lindan con ambientes densamente poblados con microorganismos. La producción de linfocitos 
y Acs en el intestino supera la producción total del organismo, observación que destaca el papel crítico 
de la inmunidad adaptativa en la defensa de las superficies expuestas de los tractos. La continuidad del 
epitelio constituye una barrera formidable contra la penetración de los microorganismos y 
macromoléculas perjudiciales. El epitelio asociado con las mucosas secreta moco, gel viscoelástico que 
contiene mucinas. Estas son péptidos fibrosos largos cubiertos por oligosacáridos. El moco expresa una 
permeabilidad selectiva, excluyendo patógenos y toxinas microbianas. Los cilios del epitelio respiratorio 
barren el moco pulmonar hacia la faringe y dirigen el material atrapado hacia el estómago, donde 
patógenos y toxinas se inactivan con rapidez debido al contenido ácido de las secreciones. La acidez 
gástrica destruye los microorganismos atrapados en las secreciones de la nariz, los ojos, la boca y los 
pulmones. No sólo las secreciones presentan una alta tasa de recambio, también el propio epitelio. 
Existen mecanismos adicionales que contribuyen a la inmunidad en las mucosas. Por ejemplo, la 
superficie de los enterocitos está cubierta por el glucocáliz y actúa impidiendo la interacción de los 
microorganismos con las ¢ del epitelio. La lactoferrina media una acción antimicrobiana: une hierro, 
privando a los microorganismos de éste para su desarrollo. Interactúa con la superficie de bacterias y 
parásitos, mediando un efecto lítico. Estimula la actividad antimicrobiana de neutrófilos y macrófagos, 
y promueve la activación de ¢ NK. La lisozima ejerce su acción antibacteriana hidrolizando los 
péptidoglucanos de la pared bacteriana, rompiendo uniones β1-4 glucosídicas entre el ácido N-
acetilmurámico y N-acetil-glucosamina. Activa autolisinas bacterianas y bloquea la adherencia 
bacteriana. Las defensinas son péptidos antimicrobianos con > contenido de arginina y lisina, que les 
confiere una actividad antimicrobiana de amplio espectro, a través de la inducción de alteraciones en la 
permeabilidad de la membrana microbiana. Las aglutininas son glucoπ cuyos motivos oligosacáridos 
interactúan con R microbianos, inhibiendo la interacción de los microorganismos con π presentes en la 
superficie de las ¢ epiteliales, con lo que dificultan la colonización de los tractos. Las histatinas son π 
ricas en histidina, presentes en la saliva, capaces de mediar una actividad antimicrobiana eficaz. Las 
secreciones mucosas contienen también > [Acs], fundamentalmente, IgA secretoria (IgAs). La > parte 
de la IgAs es producida en el tejido linfoide asociado a mucosas. Mediante un transporte especializado, 
alcanza la superficie libre de las ¢ epiteliales: actúa como Ac neutralizante de diferentes toxinas 
bacterianas; interactúa con los R de la superficie de los microorganismos e inhibe la colonización de las 
mucosas. Las citocinas producidas por las ¢ epiteliales intestinales incluyen: TGF-β, IL-6, 1, 
7, 15, GM-CSF; las quimiocinas: IL-8, RANTES, ENA-78 y MCP-1. La flora microbiana normal que 
habita en la luz del tubo digestivo, compite por nutrientes y R presentes en el epitelio que permiten la 
colonización de las superficies mucosas. Además produce una amplia variedad de sustancias con 
actividad antimicrobiana, como AG de cadena corta y bacteriocinas.
Mecanismos de reconocimiento propios de la inmunidad innata. Los PMAP presentan estructuras 
químicas muy diversas, pero comparten 3 características: 1) se encuentran presentes en los 
microorganismos pero no en sus huéspedes, 2) son esenciales para la supervivencia o patogenicidad de 
los microorganismos, 3) son compartidos por clases enteras de microorganismos.
*RRP: pueden expresarse en la superficie ¢, en compartimientos intracelulares, o ser secretados en los 
líquidos corporales.
R tipo Toll (TLR): constituyen una familia de 11 R de membrana caracterizados por la presencia 
de un dominio citoplasmático TIR, similar al que expresan los R de IL-1. El TLR4 tiene la capacidad de 
reconocer LPS, componentes de la membrana de bacterias gramnegativas. Es capaz también de 
reconocer al ácido lipoteicoico, presente en bacterias grampositivas. El LPS es un potente activador de 
macrófagos y un agente causal de shock séptico, resultado de la producción sistémica de citocinas 
inflamatorias, sobre todo el TNF-α. En la sepsis, la secreción de TNF-α por macrófagos hepáticos y 
esplénicos ocasiona VD y > la permeabilidad vascular, con la consecuente disminución del volumen 
plasmático que culmina en shock. El TLR2 es el que reconoce > diversidad de ligandos. El TLR3 
reconoce ARNdc, s! por diversos virus durante la infección ¢. El TLR5 reconoce flagelina, una π 
estructural del flagelo bacteriano. El TLR9 reconoce ADN microbiano; en particular dinucleótidos CpG 
no metilados, motivos ausentes en los mamíferos. Se adjudicó al TRL7 la capacidad de reconocer el 
ARNsc, por lo que podría ser el encargado de detectar infecciones virales. El reconocimiento de los 
PMAP por los TLR expresados en ¢ de la inmunidad innata no induce la fagocitosis, sino que conduce a 
la activación de vías de señalización quedan lugar a la producción de mediadores inflamatorios: ERO, 
NO, péptidos antimicrobianos, quimiocinas, citocinas y enzimas hidrolíticas. La activación de TLR en las 
CD induce: 1) su migración desde los tejidos a los GL, 2) un > en la expresión de las moléculas coE 
CD80 y CD86 y en las CMH I y II, favoreciendo la capacidad de la CD de actuar como CPA; 3) la 
estimulación de diferentes citocinas. En los macrófagos potencia su actividad fagocítica y microbicida, e 
induce la producción de quimiocinas y citocinas. En los neutrófilos, retarda la apoptosis y gatilla la 
activación de poderosos mecanismos microbicidas.
R lectina de tipo C (RLC): constituyen una extensa familia especializada en el reconocimiento de 
H de C presentes en la superficie de los microorganismos. Todos presentan al menos un dominio de 
reconocimiento de glúcidos cuya actividad requiere Ca++. Reconocen arreglos espaciales de residuos 
manosa, galactosa o fucosa. Los mejor caracterizados son: R de manosa, DC-SIGN, DEC-205, DECTIN-
1, DCAL-1, C-LEC, Langerin. Sus propiedades son: 1) a diferencia de los TLR, los RLC expresados en 
macrófagos y CD, al reconocer a sus ligandos, median la internalización de los microorganismos que los 
expresan. Esta es seguida por la degradación, procesamiento y presentación de los péptidos; 2) su 
activación conduce a la secreción de numerosas quimiocinas y citocinas; 3) algunos son capaces de 
reconocer motivos o ligandos expresados en las ¢ del huésped, contradiciendo un requisito para ser 
RRP; 4) ciertos microorganismos se valen de los RLC a efectos de propagarse en forma acelerada en el 
huésped. La endocitosis del HIV mediada a través de DC-SIGN en CD conduce a que la > fracción del 
HIV endocitado no sea degradada; es retenida en un compartimiento intracelular durante la migración 
de las CD a los OLS. Al interactuar la CD con el LT CD4+, durante la presentación antigénica, expone al 
HIV íntegro, facilitando la infección del LT CD4+. Este mecanismo parece ser relevante en la 
transmisión heterosexual del HIV.
R Scavenger (SR): de lipoπ modificadas, involucrados en el desarrollo de la aterogénesis. 
Median el reconocimiento de microorganismos a través de su interacción con diversos PMAP como Lπ 
bacterianas, polirribonucleótidos y ADN microbiano. Se expresan en monocitos, macrófagos y CD. Los 
más relevantes son los de la clase A: SR-AI, SR-AII y MARCO.
RRP humorales o solubles: los ppales son: la π de unión a manosa (MBL), ficolinas H y L, π C- 
reactiva (PCR) y π surfactantes pulmonares (SP-A y SP-D). Las 3 1º son RRP producidos por el hígado 
en etapas tempranas de la infección; SP por las ¢ alveolares tipo II y secretadas sobre el epitelio 
respiratorio. MBL y SP pertenecen a la flia de las colectinas, con dominios de reconocimiento tipo 
lectina-C. Las colectinas unen manosa, N-acetil-glucosamina, glucosa, L-fucosa, N-acetil-manosamina, 
pero no galactosa ni ácido siálico. Estos 2 son azúcares terminales de la mayoría de los H de C 
presentes en las ¢ de mamíferos, lo que permite el reconocimiento selectivo de H de C microbianos. 
Tanto la MBL como las ficolinas, una vez que reconocen a sus ligandos, adquieren la capacidad de 
activar el complemento por la VL. La PCR se s! en el hígado durante la respuesta de fase aguda. Su 
ppal inductor es la IL-6. Une residuos fosfocolina, presentes en polisacáridos de patógenos. La ppal 
función es reconocer patógenos y ¢ propias dañadas y mediar su eliminación al inducir la activación del 
complemento y la fagocitosis.
*R para péptidos formilados (RPF): todas las bacterias producen durante su metabolismo normal, 
péptidos N-formilados en metionina. Estos median una actividad quimiotáctica importante sobre los 
neutrófilos. Pertenece a la flia 7TMS acoplada a π G reguladoras.
*R para el fragmento Fc de las Ig (RFc): pertenecen a la superflia de las Ig. Existen 6 clases y unen 
IgA, G y E; pueden ser además activadores (con motivos ITAM intracitoplasmáticos, intrínsecos al R o 
asociados a él, que reclutan kinasas que activan fosforilación); o inhibidores (con motivos ITIM 
intracitoplasmáticos, que reclutan fosfatasas e inhiben la activación ¢). El evento crítico en la activación 
de los RFc es su microagregación, fenómeno inducido por las Ig que ya hayan interactuado con el Ag 
y formado un “complejo inmune” (Ag-Ac). Las Ig presentes bajo la forma de complejos inmunes son 
capaces de entrecruzar y activar a los RFc. Su ppal función es desencadenar la fagocitosis de 
patógenos, evento crítico para los encapsulados. Cuando el patógeno es demasiado >>, entonces se 
descargan gránulos presentes en los eosinófilos, sobre la superficie del agente y se produce la 
destrucción extracelular del parásito. Las ¢ infectadas por virus suelen expresar Ags virales, 
reconocidos por IgG. Esta ¢ infectada puede ser blanco de la CCDA mediada por NK, monocitos y 
macrófagos. Las ¢ tumorales al ser reconocidas por IgG, pueden ser también destruidas por CCDA 
mediada por NK, neutrófilos, monocitos y macrófagos. Los RFc también median la liberación de 
quimiocinas, citocinas y mediadores lipídicos inflamatorios.
*R para componentes del complemento: los patógenos pueden ser reconocidos en forma indirecta 
cuando están opsonizados por C3b y/o sus productos de degradación (C3bi, d y dg). Hay 4 clases de R 
para estos: CR1 a 4. Excepto para el CR2, su función consiste en mediar la fagocitosis y la destrucción 
intracelular de los patógenos. El CR2 forma parte del complejo coR del LB; también se expresa en las 
CFD (OLS). Este R les permite a dichas ¢ capturar y retener en su superficie el Ag opsonizado. Durante 
la activación del complemento se generan las anafilotoxinas C3a y C5a, que: median la quimiotaxis 
de neutrófilos, monocitos y macrófagos- activan respuestas inflamatorias mediadas por éstos, como 
también por plaquetas, ¢ endoteliales, eosinófilos y basófilos, mastocitos y ¢ musculares lisas- 
promueven la producción de CD y su maduración.
Mecanismos efectores propios de la inmunidad innata: Sistema del Complemento. Componente 
humoral de la inmunidad innata. Comprende un grupo de más de 30 π s! en su > parte por los 
hepatocitos. Los monocitos, macrófagos tisulares, ¢ endoteliales y epiteliales, representan fuentes 
alternativas. Características: a) la > parte de los componentes se encuentran normalmente en forma 
inactiva; suelen ser activados por proteólisis, mediada por el componente que lo precede; b) su modo 
de activación involucra un mecanismo de amplificación similar al de la coagulación; c) debido a su 
fuerte potencial inflamatorio, los eventos centrales en el proceso de activación están bajo el control 
estricto de mecanismos reguladores mediados por factores solubles y/o asociados con membranas; 
d) durante la activación se forman complejos multimoleculares, a través de la incorporación 
secuencial de π. Puede activarse mediante 3 vías: clásica – alterna – de las lectinas. La relevancia de la 
VA está dada por su capacidad de ser activada por estructuras presentes en la superficie de los 
microorganismos. Por lo tanto, permite al complemento operar en etapas tempranas del proceso 
infeccioso. La VL es activada por los RRP solubles: ficolinas H y L, y MBL, s! en > cantidades durante la 
fase aguda. La VC es activada por Acs IgM, IgG2 y 3, una vez que interactuaron con el Ag (complejo 
inmune). Suele actuar en etapas más tardías, luego de 4 a 7 días, aunque su inducción se de al 
comienzo del proceso infeccioso. La activación por cualquiera de las vías conduce a la generación de 
C3a y C5a, factores que median una notable actividad quimiotáctica y anafiláctica, y C3b, que funciona 
como una poderosa opsonina. Conduce también a la generación del complejo de ataque a la membrana 
o lítico(CAM: C5-C9), capaz de destruir diferentes ¢ y microorganismos. Por último, fragmentos 
provenientes de la degradación de C3b potencian la respuesta humoral mediada por LB. Entonces, las 
4 función básicas del complemento son: 1) producción de inflamación, 2) opsonización de 
microorganismos, 3) mediación de un efecto citotóxico directo sobre diferentes tipos ¢, 4) 
potenciación de la respuesta B. 1) El objetivo de las respuestas inflamatorias es reclutar poderosos 
mecanismos inmunitarios ¢ y humorales en el sitio de lesión, que erradiquen el foco infeccioso. Aún en 
ausencia de procesos inflamatorios, tanto los componentes del complemento como las IgG acceden al 
compartimiento extravascular. Esto permite contar con una 1º línea de defensa constitutiva, distribuida 
en forma homogénea a nivel tisular. La generación de una reacción inflamatoria es la forma de 
concentrar en el foco infeccioso componentes humorales con actividad antimicrobiana y reclutar ¢ 
inmunes representativas tanto de la inmunidad innata como de la adaptativa. La actividad inflamatoria 
es mediada por C3a y C5a, y sus R (7TMS). La actividad quimiotáctica se ejerce sobre neutrófilos y 
monocitos, induciendo su reclutamiento en el sitio de lesión. El proceso de activación puede inducir: la 
generación de ERO, la liberación de enzimas lisosómicas, el > de la capacidad fagocítica, la producción 
de citocinas y quimiocinas, la expresión incrementada de adhesinas y CMH I y II, y la producción de 
mediadores lipídicos como LT, PG y PAF. La actividad anafiláctica es responsable de inducir la 
activación y desgranulación local de mastocitos ubicados en la vecindad de vasos < y vénulas 
poscapilares. Los compuestos liberados (LT, histamina, quimiocinas y citocinas) median un > notable 
en el flujo sanguíneo local, en la permeabilidad de la barrera endotelial y en la expresión de adhesinas 
por ¢ endoteliales. Los cambios inducidos en la microvasculatura facilitan la difusión de π séricas (Ig, 
componentes del complemento, π de fase aguda) al sitio de lesión, así como la extravasación de 
neutrófilos en fase temprana, y monocitos y linfocitos en estadios más tardíos. La acumulación de 
líquido intersticial favorece el movimiento de CD hacia los GLs, contribuyendo a la pronta iniciación de 
la respuesta adaptativa. Estos factores actúan también en forma directa sobre las ¢ musculares lisas, 
induciendo su contracción y sobre las endoteliales, mediando un > en su permeabilidad y en la 
expresión de moléculas de adhesión. 2) C3b facilita la ingesta de microorganismos por ¢ fagocíticas y 
promueve la depuración de los complejos inmunes circulantes. Su depósito sobre el patógeno 
(interacciones covalentes) marca a la ¢ como extraña y brinda a los fagocitos un motivo adicional de 
reconocimiento. Durante un proceso infeccioso, se liberan como Ags solubles, toxinas bacterianas y 
glucoπ estructurales de microorganismos. Se unen a Acs IgG específicos y forman complejos inmunes 
solubles, que deben ser depurados del torrente circulatorio para evitar su deposición en la membrana 
basal de los vasos <<. Esta depuración se realiza en pasos: a) activación de la VC del complemento 
(generación de C3b e interacción con grupos químicos expuestos sobre el complejo inmune), b) unión 
del complejo Ag-Ac al CR1 expresado en los GR, c) transporte del complejo por los GR al bazo y el 
hígado, 4) eliminación del complejo unido al GR por las ¢ de Kupffer y macrófagos esplénicos, 5) 
endocitosis y degradación de los complejos por las mismas ¢. 3) El componente C5b, producido por la 
C5 convertasa, inicia el ensamblado del CAM, que responde a la estructura C5bC6C7C8C9(n=1-19). Se 
inserta sobre la diana como una π integral de membrana y presenta un canal hidrófilo interno, que 
permite el pasaje libre de st y agua, lo que conduce a la destrucción de la ¢. 4) CR2 (CD21), CD19 y 
CD81 se expresan en la membrana del LB conformando el “complejo coR del LB”. CR2 reconoce 
fragmentos derivados de la proteólisis del C3b, y CD19 es el encargado de la transducción de señales 
conducentes a la activación ¢. Ags recubiertos por esos productos inducen el entrecruzamiento del 
complejo trimolecular con el BCR. Este entrecruzamiento disminuye la [Ag] requerida a efectos de 
inducir una respuesta 2º eficaz en la producción de Acs específicos. Además inhibe la apoptosis en el 
LB. Vía clásica: comienza con la activación de C1: C1q se une al complejo inmune; se activa C1r y C1s. 
Este escinde a C4 en C4a (se elimina) y C4b, que se une a la ¢ diana. Se une C2 y es escindido a C2a 
(se elimina) y C2b, que se une al complejo formando la convertasa de C3 de la VC: C4b2b. Esta 
fragmenta a C3 en C3a y C3b, el cual se une al complejo formando la convertasa de C5 de la VC: 
C4b2b3b. Ésta toma a C5 y lo fragmenta en C5a (con C3a median quimiotaxis y anafilaxia) y C5b, que 
comienza a formar el CAM. Vía alterna: si ya se activó la VC, el C3b generado se une al factor B, el cual 
es clivado por el factor D en Ba (se elimina) y Bb, que se une formando la convertasa de C3 de la 
VA: C3bBb. Esta generará más C3b que contribuirá a la opsonización y reconocimiento del patógeno, 
al formar la convertasa de C5 de la VA: (C3b)nBb. Si la VC aún no está activa, C3 es clivado por 
proteasas o hidrólisis espontánea generando C3b. Existen π reguladoras que permiten que C3 actúe 
sobre ¢ extrañas y no propias: el factor H bloquea la formación de la convertasa de C3 de la VA; el 
factor I inactiva a C4b y C3b; C1inhibidor inhibe la actividad proteolítica de C1s; C4BP bloquea la 
formación de la convertasa de C3 de la VC; CR1 (CD35) inhibe la formación de ambas convertasas de 
C3. Vía de las lectinas: MBL al interactuar con los H de C activa un complejo formado por 2 proteasas: 
MASP-1 y 2. Estas clivan a C4 y C2, dando lugar a la convertasa de C5 de la VC (C4b2b3b). El CAM se 
forma por unión sucesiva de C6, C7, C8 y C9 a C5b. Se genera un poro funcional que al permitir el libre 
flujo de agua y st, conduce a un desequilibrio osmótico y a la lisis de la diana.
Deficiencias del complemento: pueden ser congénitas o adquiridas. Dentro de las últimas, las causas 
pueden ser: 1) consumo de los componentes por presencia de altos niveles de activadores (complejos 
inmunes); 2) deficiencias en las π reguladoras. Las ppales manifestaciones observadas son: 
susceptibilidad aumentada a infecciones bacterianas, trastornos reumáticos y angioedema. Los 
pacientes deficientes en C3 presentan más infecciones bacterianas, lo que refleja la relevancia de la 
opsonización en la defensa contra bacterias encapsuladas. Los pacientes con deficiencia en C1, C4 o C2 
suelen manifestar un aumento moderado de infecciones por bacterias capsulares. Las deficiencias en 
los componentes terminales comunes impiden la formación del CAM. Sólo las bacterias gramnegativas 
son susceptibles a la acción bactericida del CAM. Las manifestaciones reumatológicas se asocian con el 
depósito de complejos inmunes y la generación de lesiones inflamatorias en pacientes deficientes en 
C1, C4 y C2. La deficiencia de C1inhibidor es responsable del angioedema hereditario: edema 
subcutáneo no inflamatorio por aumento de la permeabilidad endotelial, sobre la piel, el tubo digestivo 
y las vías respiratorias. La ausencia de C1inhibidor permite la activación espontánea y persistente de 
C1, conducente a la escisión de C4 y C2. El C2a generado se escinde y genera cinina C2, capaz de 
producir una reacción edematosa y una s! exagerada de bradicinina, a partir de cininógeno, por acción 
de la calicreína, regulada por el C1inhibidor.
Capítulo III: Inmunidad innata: neutrófilos, macrófagos y ¢ NK
Casi todas las ¢ del organismo comparten la capacidad de producir IFN α y β, citocinas de papel 
preponderante en el controlde las infecciones virales: los hepatocitos, mediante la producción de π de 
fase aguda; las ¢ alveolares mediante la producción de SP-A y D; las neuronas, mediante la producción 
de diferentes citocinas.
Extravasación leucocitaria: el > de la permeabilidad vascular, producto de la contracción que sufren las 
¢ endoteliales de las vénulas poscapilares en respuesta a mediadores como la histamina, produce un 
escape del líquido del vaso al tejido subyacente. Esto provoca hemoconcentración, lo que enlentece el 
flujo sanguíneo local y en consecuencia, los leucocitos se marginan y pueden contactar con el 
endotelio. Las moléculas de adhesión están presentes en la superficie ¢ y median las interacciones cél-
cél y ¢-MEC. Están agrupadas en 5 flias: selectinas (L, P y E), integrinas, moléculas pertenecientes a la 
superflia de las Ig, sialomucinas y cadherinas. Las selectinas, reconocen H de C sobre glucoπ de la 
superficie ¢. La L-selectina es expresada por leucocitos, la P-selectina se acumula en gránulos de 
plaquetas y en los cuerpos de Weibel-Palade de las ¢ endoteliales y se trasloca a la superficie cuando 
éstas se activan. La expresión de la E-selectina es inducida en ¢ endoteliales por estímulos 
inflamatorios, pero se expresa en forma constitutiva en el endotelio de los < vasos de la piel. Las 
selectinas contienen un dominio extracelular lectina-C, que reconoce en el ligando un motivo “sialil 
Lewis” y residuos tirosina aminoteminales sulfatados. Por ello los ligandos de las selectinas, las 
sialomucinas, son moléculas sulfatadas que presentan oligosacáridos sialilados y fucosilados. El 
ligando mejor conocido de las selectinas es la molécula PSGL-1. La L-selectina también reconoce 
adresinas vasculares, que se expresan en las vénulas de endotelio alto (HEV) de los OLS. La 
importancia de una glucosilación adecuada de los ligandos de las selectinas se torna evidente en los 
pacientes con “deficiencia de adhesión leucocitaria tipo II” (LAD II). No pueden incorporar fucosa en los 
ligandos de las selectinas. Sus leucocitos son incapaces de establecer interacciones, por lo que sufren 
infecciones bacterianas recurrentes. Las integrinas son π heterodiméricas constituidas por una cadena 
α y una β unidas en forma no covalente. En los leucocitos en reposo, expresan baja afinidad por sus 
ligandos; en los activados, sufren un cambio conformacional que incrementa su afinidad. La superflia 
de las Ig, incluye numerosas adhesinas: moléculas de adhesión inter¢ ICAM, VCAM-1, PECAM-1, que 
son los ligandos de las integrinas. Las cadherinas son las responsables de mantener la integridad 
estructural de los tejidos. Se expresan como dímeros y establecen interacciones homofílicas. Los 
leucocitos (naturaleza móvil) carecen de cadherinas. Las ¢ de Langerhans sí expresan cadherinas; 
éstas las mantienen unidas a los queratinocitos. Las moléculas de adhesión junto a los 
quimioatractantes gobiernan la extravasación leucocitaria. Los quimioatractantes son sustancias 
que dirigen la migración ¢ a lo largo de un gradiente de concentración que se incrementa hacia el sitio 
de producción (foco infeccioso). Incluyen moléculas tan diversas como C5a y C3a, LTB4, PAF, péptidos 
formilados y varias quimiocinas. Estas constituyen una superflia de citocinas <<, que dirigen la 
migración de distintas poblaciones leucocitarias a los sitios donde desempeñan sus funciones. 
Participan además en la organogénesis, la angiogénesis y en la diseminación de metástasis tumorales. 
Las quimiocinas se diferencian de las citocinas en que ejercen sus efectos tras interactuar 
con R tipo 7TMS. Poseen residuos de cisterna que forman puentes diS; debido a su naturaleza 
catiónica, una vez producidas y tras su unión a los proteoglucanos, se inmovilizan sobre MEC o 
superficies ¢. Esto permite al leucocito sensar gradientes de quimiocinas sobre un sustrato sólido a lo 
largo del cual migrar, mecanismo conocido como haptotaxis. Algunas son s! en condiciones 
inflamatorias (quimiocinas inflamatorias), las cuales regulan el tráfico durante la hematopoyesis y la 
inmunovigilancia de tejidos periféricos sanos y controlan la organización de los OLS; otras en forma 
constitutiva (responsables del control del tráfico linfocitario a los órganos: quimiocinas homeostáticas). 
También existen quimiocinas duales.
Cascada de adhesión y extravasación leucocitaria (neutrófilos). El > en la permeabilidad vascular tras 
el reconocimiento del patógeno ocasiona la marginación leucocitaria y permite a los neutrófilos tomar 
contacto con el endotelio, disminuyendo su velocidad de circulación (contacto mediado x selectinas). Al 
comienzo de la respuesta, la histamina liberada por los mastocitos provoca la fusión de los cuerpos de 
Weibel-Palade con la membrana endotelial e induce la expresión de la P-selectina en la cara luminal del 
endotelio. Los neutrófilos pueden unirse ya que expresan su ligando, el PSGL-1. La adherencia es 
reversible y el leucocito se pega y despega a medida que es arrastrado por la corriente sanguínea 
(rolling). Conforme progresa la inflamación, los mediadores inflamatorios como el TNF-α y la IL-1, 
estimulan la expresión endotelial de E-selectina, la cual soporta el rolling subsecuente. Para que la ¢ se 
detenga y pueda extravasarse requiere que las interacciones transitorias de < afinidad (adherencia 
débil) sean reemplazadas por interacciones de > afinidad (participarán las integrinas). Los estímulos 
para su activación son PAF e IL-8. Una vez activadas, se unen a sus contraR en el endotelio, las 
moléculas ICAM-1, ICAM2 y VCAM-1, lo que le permite al neutrófilo dejar de rodar y adherirse en 
forma estable. La interacción mediada por integrinas es fuerte pero reversible, indispensable para 
que se produzca el pasaje del neutrófilo entre ¢ endoteliales y a través de la membrana basal 
(diapédesis). El neutrófilo se deforma, remodela su citoesqueleto y se extiende en un seudópodo para 
poder penetrar con movimientos ameboideos. Tras atravesar la lámina basal, el neutrófilo se abre paso 
en el espacio intersticial siguiendo gradientes de quimioatractantes. 
Granulocitos Neutrófilos: el ciclo de vida transcurre en 3 compartimientos: MO, sangre y tejidos 
periféricos. Derivan de stem cells presentes en MO. Maduración (5-7 días): mieloblasto 
promielocito mielocito metamielocito neutrófilo maduro. Sólo los primeros 3 poseen capacidad 
proliferativa. En sangre se observan 2 pools: el circulante y el marginal (adheridos al endotelio). 
Acceden a los tejidos donde sobreviven por 6-48 hs., para perecer luego por apoptosis. Carecen de 
capacidad para recircular. Los mecanismos microbiostáticos y/o microbicidas mediados por los 
granulocitos son numerosos:
Reconocimiento, fagocitosis y destrucción de los microorganismos: al arribar a un foco 
inflamatorio, reconocen al microorganismo invasor, se adhieren a él y lo internalizan. El reconocimiento 
está mediado por RRP que reconocen PMAP. Los neutrófilos expresan TLR1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10, 
además de RLC. Para el caso de microorganismos opsonizados, intervienen CR1, 3 y 4 y/o RFc. 
Además expresan R para numerosas citocinas y quimiocinas. La unión al microorganismo suele 
promover en el neutrófilo la polimerización de actina en la zona subyacente al sitio de contacto, lo que 
conduce a la extensión de seudópodos que envuelven la partícula y originan el fagosoma. Al unirse a 
los lisosomas 1º, se forma el fagolisosoma. Dentro de éste, el patógeno es sometido a la acción de 2 
sistemas citotóxicos: uno dependiente de la producción de ERO, y otro independiente del O2 mediado 
por enzimas y sustancias. Todos los ERO derivan del O2-- e incluyen: H2O2,ClO--, OH·, 1O2·, cloraminas. 
El proceso conducente a la generación de ERO se denomina “estallido respiratorio”. La enzima 
responsable es la NADPH oxidasa (2O2 + NADPH  2O2-- + NADP+ + 2H+). Los fagocitos contienen 
gránulos con agentes antimicrobianos, que son liberados al fagolisosoma durante la fagocitosis, o a la 
MEC en caso de estímulos solubles o microorganismos no fagocitables.
*Producción de agentes oxidantes: el O2--, aún cuando es capaz de reaccionar con una amplia variedad 
de sustratos biológicos, no cumple un papel relevante como mediador directo del daño oxidativo sobre 
los microorganismos debido a su escaso potencial oxidante y a su alta tasa de dismutación a H2O2. Este 
es un oxidante muy estable que ejerce efectos tóxicos y actúa sobre diferentes componentes 
microbianos. No obstante, las ¢ fagocíticas producen ERO con gran potencial oxidante, entre ellos, los 
oxidantes halogenados generados merced a la acción de la MPO, que cataliza la oxidación de haluros 
(cloruro, bromuro y yoduro) por el H2O2 y genera aniones hipohalitos. Debido a las > [Cl-]p, el ppal 
producto es el hipoclorito, el que gracias a su alta capacidad reactiva, oxida una amplia variedad de 
moléculas biológicamente relevantes, como aminas, aa, tioles, tioéteres y hemoπ. El hipoclorito 
reacciona también con aminas 1º o 2º, y da lugar a cloraminas. Las mutaciones en cualquiera de los 
genes que codifican a los componentes de la NADPH oxidasa dan origen a la enfermedad 
granulomatosa crónica.
*Mecanismos microbicidas independientes del O2: los gránulos pueden clasificarse en: peroxidasa (+) o 
peroxidasa (-). Los primeros son los gránulos azurófilos o 1º, mientras que los segundos incluyen los 
gránulos específicos o 2º, y los de gelatinasa o 3º. Los 1º contienen defensinas, lisozima, π > de la 
permeabilidad bacteriana, elastasa, catepsina G y esterasas. Los 2º contienen apolactoferrina, π de 
unión a B12, activador del plasminógeno, lisozima y colagenasa. Los 3º contienen colagenasa, 
acetiltransferasa y lisozima.
Producción de mediadores lipídicos inflamatorios: PG, LT, TX, PAF e hidroperóxidos. 
Favorecen el reclutamiento de componentes humorales y ¢, y pueden activar diferentes respuestas 
inflamatorias en las ¢ reclutadas.
Producción de citocinas: IL-1, 8, 10, 12 y TNF-α.
Macrófagos. Reconocen a los microorganismos y sus productos por RRP, RFc, CR1, 3 y 4, y R para 
varias citocinas y quimiocinas. Se originan de monocitos circulantes que al extravasarse se diferencian 
a macrófagos. Establecen poblaciones estables en los diversos tejidos y asumen fenotipos 
especializados. Actúan como CPA profesionales. En respuesta al reconocimiento de PMAP o citocinas, 
producidos por ellos mismos (autocrino) o por otros tipos ¢, secretan un amplio espectro de citocinas, 
las cuales se agrupan: a) las que median la inducción de una respuesta inflamatoria aguda, local y 
sistémica (IL-1, 6 y TNF-α); b) las que inducen el reclutamiento de leucocitos en el tejido lesionado y 
favorecen así el desarrollo de la respuesta inflamatoria (quimiocinas); c) las que inducen o favorecen 
la proliferación y/o diferenciación de precursores leucocitarios en la MO (G, GM y M-CSF); d) las que 
orientan el curso futuro de la respuesta inmune adaptativa (IL-12 y 18); e) las que modulan la 
actividad del macrófago en el foco inflamatorio (IL-10 y TGF-β). No siempre que un macrófago se 
activa, pone en marcha la totalidad de los mecanismos descritos. Según el microambiente en el cual se 
ha diferenciado, y la naturaleza y tenor de las señales que percibe, podrá activarse de modos 
diferentes y manifestar un “perfil funcional singular”.
*Conceptos generales relativos a las citocinas: las citocinas median su actividad a través de la 
interacción con R de alta afinidad, expresados por las ¢ diana, entendiendo como tales a todas las ¢ 
sensibles a la acción modulatoria de las citocinas. Puede observarse tanto supresión como 
exacerbación en la expresión de uno o más genes. Suelen actuar de modo autocrino, uniéndose a R 
expresados en la ¢ que las secreta, o de modo paracrino, uniéndose a R en ¢ del entorno inmediato. 
Las acciones de las citocinas suelen ser pleiotrópicas y redundantes. El pleiotropismo se refiere a la 
capacidad de una citocina de mediar distintas acciones biológicas, actuando sobre diferentes ¢ diana. 
La redundancia, a la capacidad de varias citocinas de mediar una misma acción biológica. Suelen 
observarse efectos sinérgicos y antagónicos. 
*Reclutamiento de monocitos en ausencia y presencia de inflamación: la existencia de poblaciones 
estables de macrófagos y CD residentes parece deberse al reclutamiento de monocitos desde sangre 
periférica en ausencia de estímulos inflamatorios. Dentro del pool de monocitos de sangre periférica se 
pueden distinguir 2 poblaciones: inflamatorios (CD14+) y CD16+. Se propuso que CCL3, y CX3CL1 
mediarían el reclutamiento de monocitos residentes en los tejidos, mientras que CCL2 reclutaría 
monocitos en condiciones de inflamación.
Reacción de fase aguda: las acciones inflamatorias locales mediadas por IL-1, 6 y TNF-α se ejercen 
sobre las diferentes poblaciones ¢ en el entorno del foco infeccioso. Las acciones inflamatorias 
sistémicas mediadas también por ellos se ejercen en 3 niveles diferentes: hepático: inducen la 
producción de π de fase aguda; hipotalámico: inducen el > de la tº corporal; MO y pool marginal de 
neutrófilos: inducen neutrofilia.
Producción de π de fase aguda: puede también ser inducida por C5a y péptidos N-formilados 
bacterianos. Las π o reactantes de fase aguda median mecanismos antimicrobianos poderosos y 
protegen al huésped de las acciones perjudiciales asociadas con las reacciones inflamatorias. 
Comprenden un grupo de π estructural y funcionalmente diferentes; algunas son los RRP solubles y los 
componentes B-C3-C5 del complemento.
Inducción de un aumento de la tº corporal: la inducción de un estado febril es característica de 
las infecciones bacterianas. Se ejerce sobre el termostato HT y es mediado por la PGE2. Esto explica la 
actividad antipirética de los inhibidores de la vía de la CO (ibuprofeno y aspirina). El > de la tº media 
un efecto microbiostático frente a diversos patógenos e inhibe la proliferación microbiana.
Inducción de neutrofilia: una acción se ejerce sobre la MO, que tiende a incrementar la 
velocidad de producción de neutrófilos y acelera su diferenciación; la 2º, sobre el pool periférico que 
induce su disociación del endotelio e incrementa la [neutrófilos]p.
*Una producción incrementada de la PLA2 genera AA libre. Ello permite la generación de los 
eicosanoides (PG, TX y LT). La RFA se asocia también con un > de la producción de factores de la 
coagulación. Proteasas generadas durante la coagulación son capaces de activar R endoteliales e 
inducir la expresión de moléculas de adhesión y la producción del PAF. Esto favorece la extravasación y 
activación de poblaciones leucocitarias. La activación de la coagulación contribuye a contener la 
diseminación del foco 1º. Entre las π de fase aguda encontramos: ceruloplasmina, capaz de inhibir la 
acción del O2--; e inhibidores de proteasas, como α1-antitripsina y α2-macroglobulina.
*Propiedades de las citocinas proinflamatorias: el TNF-α es producido por macrófagos como glucoπ de 
membrana. La oligomerización de sus R (TNFRI y TNFRII) pone en marcha la transducción de señales 
hacia el interior ¢. Incrementa la expresión de adhesinas y CMH I, y la producción de IL-8; activa la 
capacidad microbicida de neutrófilos y macrófagos, aumenta la citotoxicidad de T CD8+, induce la s! de 
componentes de la MEC y la proliferación de fibroblastos. La IL-1 es producidaen > cantidades por 
macrófagos y queratinocitos. La producción de IL-1RA en monocitos/macrófagos es estimulada por LPS 
y GM-CSF e IL-4, y mediada por hepatocitos. La IL-6 es producida por macrófagos, CD, 
endoteliales, fibroblastos, Th2, LB activos; modula también la respuesta inmune adaptativa y la 
hematopoyesis. Promueve la expansión clonal de LB y su diferenciación a plasmocitos productores de 
Acs; la producción de IL-4 por ¢ Th2, la actividad citotóxica de LT CD8+, y la proliferación de stem 
cells.
Los G, GM y M-CSF promueven la proliferación de precursores mieloides y su diferenciación en ¢ 
maduras. PDGF, FGF y VEGF tienen participación destaCada en los fenómenos de reparación tisular y 
angiogénesis. La IL-15 induce la producción de ¢ NK, NKT y LTγδ+. Las IL-12 y 18, favorecen la 
diferenciación de los LT CD4+ en un perfil Th1, especializado en el desarrollo de respuesta inflamatoria. 
La IL-12 también induce la producción de IFNγ por ¢ NK. Citocinas antiinflamatorias: IL-10 y el TGF-β. 
La IL-10 inhibe: la producción de citocinas proinflamatorias y quimiocinas por macrófagos; expresión 
de enzimas inflamatorias, como iNOS y CO 2, expansión de Th1 y producción de IL-2 e IFNγ por los 
Th1, > de la expresión de CMH II y de moléculas coE CD80 y CD86 en el macrófago, disminuyendo su 
capacidad de actuar como CPA, maduración de CD; e incrementa la producción de π antiinflamatorias. 
El TGF-β es capaz de inhibir en el macrófago la producción de citocinas proinflamatorias y quimiocinas, 
la maduración de las CD; la diferenciación de los LT CD4+ hacia cualquiera de los 2 perfiles, por 
bloqueo de la expresión de FT; también promueve la generación de ¢ TR.
¢ NK. Forman parte de la inmunidad innata y participan en la conformación de una 1º línea de defensa 
contra agentes infecciosos. Median poderosos mecanismos microbicidas efectores durante etapas 
tempranas. Se destacan en la defensa frente a bacterias y parásitos intracelulares, control de 
infecciones virales, eliminación de ¢ tumorales, producción de citocinas y quimiocinas, determinación 
del perfil de respuesta adaptativa que se monta contra un patógeno. La actividad citotóxica no requiere 
una exposición previa al patógeno. Presentan la capacidad de destruir ¢ recubiertas con Acs IgG 
específicos contra epitopes del patógeno. Este mecanismo se denomina citotoxicidad ¢ dependiente de 
Acs (CCDA) y es inducido a través de la molécula CD16 expresada por las NK. Constituyen un 10-15% 
de los linfocitos circulantes; existen 2 subpoblaciones: CD56dim CD16bright, y CD56bright CD16dim. Las 
CD56dim median la actividad citotóxica natural y la CCDA. Las CD56bright producen y secretan 
diversas citocinas inmunorreguladoras. La capacidad de mediar una respuesta temprana frente a 
la infección reside en la expresión constitutiva de R para numerosas monocinas (citocinas liberadas por 
monocitos y macrófagos). En respuesta a IL-12, las CD56bright producen > cantidades de IFNγ, TNF-
α y β, IL-10 y 13, y GM-CSF, mientras que las CD56dim muestran una capacidad productora de 
citocinas muchísimo <. Las ¢ NK pueden activarse por varias citocinas: IFN-I, IL-2, 12, 15 y 18. 
Median su actividad citotóxica por 2 mecanismos: exocitosis o secreción vectorial del contenido de sus 
gránulos (mecanismo secretorio) o activación de R de muerte en la ¢ diana (no secretorio). El 
reconocimiento de la ¢ diana por las NK induce en éstas últimas la movilización de sus gránulos hacia 
el sitio de contacto. Este movimiento es guiado por los microtúbulos que se polimerizan. Los gránulos 
contienen: granzima B, una serinoproteasa capaz de activar caspasas, y perforina, una π 
desestabilizante de membranas, entre otras. La granzima B forma un complejo con la perforina, el cual 
contiene serglicina como carrier. Al desgranularse la NK, el complejo se libera a la zona de contacto 
cél-cél donde es endocitado por la diana, en > medida por el R de manosa-3-P (MPR). El pH ácido de 
estas vacuolas endocíticas induce la activación de las perforinas que ejercen efectos desestabilizantes 
sobre la membrana. La granzima B accede al citosol gracias a los poros formados, activando el sistema 
de caspasas, verdaderas ejecutoras del programa de apoptosis de la ¢ diana. En el mecanismo de 
citotoxicidad no secretorio participan miembros de la flia del TNF-α, como el FasL y el TRAIL. La 
interacción de FasL (NK activadas) y Fas (CD95, expresada constitutivamente en linfocitos), induce la 
apoptosis de la diana: 1) trimerización del Fas sobre la membrana de la diana; 2) reclutamiento de π 
adaptadoras al dominio de muerte de Fas, 3) activación de caspasa 8 (vía extrínseca), 4) apoptosis de 
la diana. Las CD activan a las NK en reposo y promueven su proliferación, la producción de citocinas 
(IFNγ) y su actividad citotóxica; estimulación mediada por IL-12 y 15. Al activarse las NK adquieren la 
capacidad de modular la funcionalidad y supervivencia de las CD inmaduras. Para ello, las reconocen y 
destruyen, y promueven la maduración de CD mediante la producción de IFN-γ y TNF-α.
R de las ¢ NK: pueden ser tanto inhibitorios como estimulatorios. Un patógeno podrá transformar una 
¢ del huésped en un blanco de las NK, estimulando la expresión en la diana de ligandos para los R 
activadores de NK, o inhibiendo la expresión en la diana de ligandos para los R inhibitorios de las NK. 
Los ligandos de R inhibitorios mejor conocidos son las CMH I. Su reconocimiento evitará que las ¢ NK 
destruyan ¢ normales. ¢ infectadas o neoplásicas, que suelen expresar niveles < de CMH I 
desencadenarán una señalización de < intensidad, lo que permite que prevalezcan las señales de 
activación desencadenadas por los R (hipótesis de pérdida de lo propio). Hay 2 flias de R involucrados 
en el reconocimiento de CMH I: el complejo de R leucocitarios (LRC), y el complejo de R de NK (NKC).
R KIR: en un mismo individuo, diferentes ¢ NK pueden expresar distintas combinaciones de KIR. 
Los genes KIR se expresan como R de simple cadena, presentan 2 o 3 dominios extracelulares tipo Ig, 
un segmento transmembrana y una cola citoplasmática. Se expresan también en LT, asignándoles un 
posible papel modulatorio de la funcionalidad T. Diferentes individuos poseen un número variable de 
genes KIR, lo que constituye una forma de polimorfismo genético. La mayoría de los ligandos se 
componen de productos codificados por genes de clase I del CMH.
R LIR: expresados también en monocitos, LB, LT y CD. Reconocen CMH I y median una acción 
inhibitoria a través de motivos ITIM presentes en sus dominios citoplasmáticos.
R NKp: R de citotoxicidad natural (NKR). Se expresan exclusivamente en ¢ NK y son 
estimulantes de la citotoxicidad.
R de la flia de las lectinas-C: NKG2 y CD94. Se expresan en ¢ NK y en ciertas ¢ T. La subunidad 
CD94 es invariable y carece de dominio citoplasmático; la responsable de la transducción es la 
molécula NKG2. Los heterodímeros CD94/NKG2A, CD94/C y CD94/E reconocen como ligando a la CMH 
I. NKG2D reconoce MICA y MICB (CMH) y π ancladas a restos de glucofosfatidilinositol (ULBP-1, 2, 3).
Señales inhibidoras y activadoras: todos los genes de los R de NK que median funciones inhibitorias 
poseen un exón que codifica largas colas citoplasmáticas. Las π codificadas contienen 2 dominios ITIM 
responsables de la función inhibitoria. Los R de NK que median funciones de activación, poseen colas 
citoplasmáticas cortas, porque tienen un exón que presenta un cambio nucleotídico, que resulta en un 
codón stop y la ausencia de motivos ITIM. Las π adaptadoras se caracterizan por poseer en su cola 
citoplasmática uno o más dominios activadores ITAM.
NK en el embarazo: representan en los 1º estadios del embarazo, la ppal población de ¢ 
mononucleares de la decidua materna. Elfeto en desarrollo presenta todos los genes CMH paternos, 
sin embargo la madre no suele generar una respuesta de rechazo contra él. El contacto entre las ¢ 
inmunes maternas y el feto se produce por la sangre materna en contacto con el sincitiotrofoblasto 
(desprovisto de Ags CMH), y por la decidua, en contacto con el trofoblasto extravelloso. Cuando se 
produce el embarazo, la activación de R inhibitorios en las NK protege al trofoblasto de su potencialidad 
citotóxica, porque se unen a sus ligandos específicos (HLA C, G y E). Hacia la semana 20 se completa 
la invasión del trofoblasto, esto coincide con la declinación del número de NK en la decidua. Se propuso 
que la función de las NK se relaciona con el reconocimiento de las ¢ del trofoblasto y la regulación de 
su capacidad invasiva. Las NK median abortos espontáneos recurrentes. La lisis del trofoblasto inducida 
por éstas y la consiguiente falla del embarazo parecerían depender de la habilidad de los R NK de 
reconocer a las CMH I paternas a través de R de activación.
Capítulo IV: Estructura y función del CMH
El sistema inmune desarrolló mecanismos de detección de fragmentos derivados de los 
microorganismos. Estos son péptidos provenientes de la degradación de diferentes π, generados en 
compartimientos intracelulares, capturados por moléculas especializadas y presentados al sistema 
inmune. La presentación de péptidos microbianos dispara la activación de la respuesta adaptativa y el 
desarrollo de funciones efectoras que permitirán la eliminación de los microorganismos y la generación 
de la memoria inmunitaria. Entre las π de membrana se destaca un conjunto de glucoπ codificado por 
un grupo (cluster) de genes denominado Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH). Se probó que 
cepas de ratones se caracterizaban por aceptar injertos de piel en forma indefinida si provenía de 
animales de la misma cepa (injertos o transplantes singénicos) pero no si provenía de una cepa 
diferente (alogénicos). Este rechazo se debía a diferencias en una región del genoma (CMH). Los LT 
requieren para su activación el reconocimiento simultáneo de fragmentos del Ag (péptidos) junto a 
moléculas del CMH en la superficie ¢. La especificidad de un determinado TCR no está dada sólo por el 
péptido presentado sino también por la molécula I o II que lo presenta. En el ser humano, el CMH 
recibe el nombre de “Sistema HLA”, y se ubica en el brazo corto del cromosoma 6, donde se ubican 
unos 200 genes. Existen 3 clases de genes del CMH (I, II y III). Las CMH I y II poseen algunas 
diferencias < entre sí pero conservan una estructura común de plegamiento tridimensional. Los 2 
dominios más alejados de la membrana se pliegan de tal manera que crean un surco alargado dentro 
del cual se aloja un único péptido. Este complejo formado por el péptido y la molécula del CMH (CMHp) 
es lo que será reconocido por el TCR. En cuanto a las diferencias, mientras las de clase I unen 
péptidos derivados de π s! en el citosol (de la ¢ o de patógenos que se dividen en el citoplasma), las 
de clase II unen péptidos derivados de π endocitadas (de la ¢ o de patógenos extracelulares o que 
se dividen en vesículas intracelulares). Los complejos CMHp formados por moléculas I serán 
reconocidos por TCR de LT citotóxicos (CD8+), mientras que los formados por moléculas II, 
serán reconocidos por TCR de LT helpers (CD4+). Para discriminar entre esos complejos, el TCR 
requiere la ayuda de coR. Los LT citotóxicos expresan el coR CD8 que reconoce el complejo CMHp 
cuando la molécula del CMH es de clase I; en cambio los LT helpers expresan el coR CD4, que lo 
reconoce cuando la molécula es II. Existe otro grupo de moléculas diferentes a las moléculas clásicas 
de I (Ia); son las moléculas no clásicas o Ib. Las Ia y algunas Ib poseen otra función biológica 
relacionada con la protección de las ¢ normales de la citotoxicidad mediada por las ¢ NK. El 
poligenismo se refiere a que existen varios genes y moléculas I y II dentro del CMH.cada uno de 
estos genes es a su vez polimórfico, es decir que la secuencia de los genes (y de las π) difiere entre los 
individuos de la población. Este polimorfismo es la causa de la “histocompatibilidad”. Por otra parte, 
como individuos diploides que somos, tenemos un juego de cromosomas maternos y un juego paterno. 
Paracada uno de los genes del CMH se expresan tanto el gen materno como el paterno; esta expresión 
simultánea se denomina codominancia. Disponer de varios genes, encada individuo de la población, 
que codifican moléculas del CMH con capacidad de unir diferentes péptidos, constituye un mecanismo 
de reaseguro de que al menos algún péptido derivado de un patógeno será presentado eficientemente 
por una molécula del CMH de ese individuo. Aunque existiera un patógeno cuyos péptidos no se unan a 
las CMH, el polimorfismo asegura que en otros individuos eso no ocurrirá, porque el conjunto de 
moléculas que éstos expresan difiere de las del individuo incapaz de presentar los péptidos del 
patógeno hipotético.
Moléculas de clase I: son glucoπ de membrana constituidas por 2 cadenas polipeptídicas que se asocian 
en forma no covalente. La cadena α se asocia con una β2-microglobulina, está glucosilada y atraviesa 
la membrana como una π integral; tiene 3 dominios proteicos globulares: α1, α2 y α3; uno 
transmembrana y un C-terminal citoplasmático. La porción más variable del TCR hace contacto con la 
porción central del péptido que es la que más sobresale de la molécula. Existen 3 genes de clase I: 
HLA-A, HLA-B y HLA-C; se expresan simultáneamente y en forma codominante en la superficie de 
todas las ¢ nucleadas (excepto neuronas, GR y sincitiotrofoblasto). Aunque las cadenas α son 
diferentes, las 3 comparten la misma β2-microglobulina. Su enorme polimorfismo poblacional 
determina que la mayoría de los individuos sean heterocigotos y exhiban en la superficie ¢ 6 productos 
de clase I diferentes: 2 HLA-A, 2 HLA-B y 2 HLA-C. La especificidad de la unión del péptido lineal (8-10 
aa) a una determinada CMH I está determinada por las cadenas laterales de los residuos de anclaje del 
péptido, que interaccionan con los bolsillos B y F de la CMH I ubicados en la hendidura. Estos bolsillos 
son 6 en total (A a F). Las consecuencias de este hecho son que diferentes CMH I (producto de 
diferentes alelos) tendrán distintas secuencias de aa que tapicen los bolsillos de unión al péptido. Un 
alelo HLA dado tendrá la capacidad de unir múltiples péptidos, pero sólo uno por vez. La bios! de las 
CMH I ocurre en el REG. El plegamiento correcto requiere también la unión de un péptido en el surco 
respectivo. El origen de los péptidos que se incorporan puede ser: a) degradación de π endógenas; b) 
de π extrañas o ajenas a la ¢; c) péptidos señal, propios de toda π cuyo destino sea la secreción o la 
membrana.
Moléculas de clase II: son glucoπ compuestas de 2 cadenas polipeptídicas α y β unidas en forma no 
covalente.cada cadena posee 2 dominios globulares externos (α1, α2, β1 y β2), uno transmembrana y 
una cola citoplasmática. Hay 3 grupos de genes que codifican sendas moléculas de clase II: HLA-DR, 
HLA-DQ y HLA-DP. Comocada CMH II es en realidad un heterodímero αβ,cada grupo de genes contiene 
al menos 1 gen que codifica la cadena α y 1 que codifica la β. Las CMH II se expresan 
constitutivamente en: LB, monocitos, CD, de Kupffer, de Langerhans, precursores eritroides, epitelio 
tímico, LT activados. Su expresión puede ser inducida en LT, NK, endotelio vascular, queratinocitos, 
melanocitos, astrocitos y fibroblastos por IFNγ. Como ocurre para las CMH I, las 3 CMH II cumplen la 
función de presentación de péptidos. La mayoría de los individuos exhibe al menos 6 productos de 
clase II distintos. Las cadenas α maternas además de asociarse conlas β maternas, se asocian con las 
β paternas y viceversa (fenómeno de transasociación). Las regiones más polimórficas son los dominios 
más distales a la membrana. La bios! y el ensamblado de las cadenas α y β ocurre en el REG. El 
heterodímero αβ se asocia con la “cadena invariante” codificada fuera del sistema HLA (cromosoma 5). 
Las CMH II recién s! van a los endosomas, donde el pH ácido y ciertas proteasas degradan la cadena 
invariante. Simultáneamente se produce la unión de los péptidos y el CMHp migra a la superficie ¢. El 
origen de los péptidos puede ser: a) degradación de π normales de la membrana o secretorias, lo que 
permite que sean endocitadas y sus péptidos liberados en compartimientos ¢ en los que se produce la 
carga de las CMH II; b) derivados de π extrañas provenientes de microorganismos que se alojan en 
compartimientos endosómicos o microorganismos directamente fagocitados por la ¢; c) un péptido 
derivado de la cadena invariante denominado CLIP, constituye una fracción < del pool de péptidos 
presentados por las CMH II.
Los ligandos peptídicos alterados (LPA) consisten en péptidos sintéticos casi idénticos a los presentados 
naturalmente por las CMH I o II, pero que poseen reemplazados los residuos que contactan con el TCR, 
mientras conservan los que les permiten unirse a CMH I o II. Mientras que algunos LPA inducen 
secreción de citocinas sin estimular la división ¢, otros inducen en el LT un estado de profunda anergia 
(falta de respuesta). Estas respuestas disociadas del TCR según los ligandos reconocidos se relacionan 
con la inducción de una fosforilación parcial de kinasas intracelulares que transducen señales hacia el 
núcleo. La importancia de estos LPA es que pueden utilizarse en ciertas enfermedades autoinmunes, 
con el objeto de modular la activación de los LT autorreactivos.
*Cultivo mixto linfocitario (CML). Si se mezclan ¢ mononucleares de sangre periférica de 2 individuos 
histoincompatibles, a lo largo del cultivo, los LT responden con una intensa proliferación y liberación de 
citocinas. Esta respuesta alcanza un máximo a los 5/7 días del cultivo y se debe ppalmente a los LT 
CD4 que reconocen CMH II extrañas, presentes sobre la superficie de ¢ que estimulan (LB, monocitos, 
CD). Asimismo, los LT CD8 también se activan por reconocimiento de CMH I extrañas (alogénicas) 
sobre la superficie de todas las ¢ estimuladoras. En esta modalidad, ambas poblaciones de linfocitos 
(de ambos individuos) responden, por lo que se la denomina “CML bidireccional”. Se utilizó durante 
mucho tiempo para analizar la identidad entre un donante y un receptor antes del transplante de 
órganos.
Organización genética del sistema HLA: se define como “haplotipo HLA” al conjunto de genes de origen 
materno o paterno presentes en la región del cromosoma 6.
Loci de clase I: la cadena pesada (α) de HLA-A, B y C está codificada por genes del HLA; en 
cambio la β2-mg está codificada por un gen del cromosoma 15. Los genes de clase I constituyen una 
flia que posee una secuencia nucleotídica con alta homología: HLA-E, H, G, F, CD1, MICA y MICB. MICA 
tiene un patrón de expresión restringido a ¢ de linaje epitelial, fibroblastos, queratinocitos y ¢ 
endoteliales. Se induce por estrés, infección con microorganismos intracelulares (virus y bacterias) o 
por neotransformación; podría ser una molécula diana durante una reacción de rechazo. Ambos son 
ligandos de un R activador de citotoxicidad NK (NKG2D). FcRn: responsable de captar, en la luz 
intestinal del recién nacido, las IgG que provienen de la leche materna y transportarla hacia el torrente 
sanguíneo.
Loci de clase II: genes para HLA-DR, DQ y DP.
Loci de clase III: codifica para moléculas que no cumplen con la función de presentación 
antigénica. Se hallan los genes para: TNF-α y β, hsp70; C2, factor B y C4 (complemento), 21-OHasa.
Regulación de la expresión de los genes:
Clase I: se expresan constitutivamente en todos los tejidos. Niveles altos en ¢ linfoides; puede 
incrementarse su expresión por IFN I o γ bloqueando la producción de un represor. Regulados por las 
regiones promotoras (enhancers A y B, e IRE).
Clase II: se expresan en un número restringido de tejidos y puede inducirse por diversas 
citocinas, ppalmente IFNγ. Se encuentran regulados por: regiones promotoras, π reguladoras y 
factores que no unen ADN (CIITA).
Las funciones de las CMH I son: presentar péptidos de origen endógeno a LT CD8+ y actuar 
como ligandos de R (-) de ¢ NK. La función de las CMH II es presentar péptidos de origen 
exógeno o de π de membrana a LT CD4+. El reconocimiento de CMH I y II por el TCR y el coR 
respectivo (CD4 o CD8) estabiliza la interacción cél-cél. La microagregación de éstos inducida por la 
interacción con el CMHp dispara cascadas de transducción de señales al interior del LT y conduce a la 
activación linfocitaria. El sistema de reconocimiento de péptidos presentados por CMH II que se 
expresan sólo en ¢ del sistema inmune garantiza que los LT CD4+ monten una respuesta activando 
macrófagos e induciendo la producción de Acs por parte de LB sin afectar otros tejidos. En condiciones 
de expresión normal de CMH I, la actividad citotóxica de las ¢ NK se mantiene inhibida gracias a su R 
inhibidor de citotoxicidad. Sin duda, el polimorfismo del CMH evolucionó con el objeto de contrarrestar 
la evolución de los microorganismos, mutando los genes para generar una alta variabilidad en el sitio 
de unión al péptido, de manera de anular la posibilidad de los microorganismos de generar variantes 
cuyos péptidos no sean presentados por las moléculas del CMH. La diversidad en las CMH I y II trae 
como consecuencia que la respuesta inmune mediada por LT sea más amplia. Será entonces ventajoso 
tener 2 alelos en lugar de 1 paracada locus del CMH (ventaja heterocigota).
HLA y enfermedad: determinados Ags o alelos del HLA podrían conferir susceptibilidad a enfermedades 
autoinmunes. El riesgo relativo (RR) indica cuántas veces más riesgo de padecer la enfermedad poseen 
los portadores del alelo respecto de los que no lo portan en un determinado grupo étnico. La utilidad de 
la tipificación de alelos del HLA es relativa porque muchas de las enfermedades asociadas con el HLA 
son multifactoriales. El efecto de los alelos HLA es de baja penetrancia. Para la mayoría de las 
asociaciones, los mecanismos postulados son: a) la enfermedad se debe a genes ligados dentro del 
complejo HLA (cercanos a un alelo del HLA que confiere susceptibilidad); b) los alelos del HLA 
desempeñan un papel importante en la selección tímica, en que sólo determinados alelos permitirán 
una deleción eficiente de clones autorreactivos; c) determinados alelos del CMH (que confieren 
susceptibilidad) codifican moléculas del CMH capaces de presentar péptidos propios que presentan 
reacción cruzada con Ags microbianos (teoría del mimetismo molecular). Ciertos epitopes virales 
tendrían mimetismo molecular con Ags propios, lo que podría estimular clones propios autorreactivos y 
destruir los tejidos del huésped luego de una infección con el microorganismo en cuestión.
Capítulo V: Reconocimiento antigénico por LT y LB - BCR y TCR.
BCR
Estructura: constituido por una Ig de superficie asociada a un heterodímero Igα-Igβ. Los Acs 
(Ig) están constituidos por 4 cadenas peptídicas: 2 pesadas (H) idénticas entre sí, y 2 livianas (L), 
también idénticas entre sí. Se unen por puentes diS intercatenarios. Existen 2 tipos de cadenas L: 
kappa (κ) y lambda (λ), que difieren en la secuencia aminoacídica carboxiterminal.cada cadena L está 
formada por 2 dominios: el fragmento N-terminal constituye el dominio variable (VL), y el C-terminal, 
el dominio constante (CL), formándose 2 loops o bucles. En las cadenas H se establecen puentes diS 
intracatenarios, que conducena la formación de dominios globulares: variable (VH) y constante (CH). 
Los dominios N-terminales (VL y VH) responsables del reconocimiento antigénico, presentan gran 
variabilidad si se comparan diferentes Igs. La papaína corta a la IgG en 3 fragmentos, 2 de los cuales 
denominados Fab, son idénticos entre sí. En ellos reside la capacidad de reconocimiento antigénico. El 
3º fragmento, Fc, es capaz de unirse a leucocitos. La pepsina escinde el fragmento Fc en piezas < y 
deja el resto de la molécula intacta, denominada F(ab’)2, constituida por 2 Fab unidos por puentes diS 
intercatenarios. Presenta, por lo tanto, 2 sitios de reconocimiento antigénico. En el dominio VH, se 
hallan 3 regiones hipervariables o determinantes de complementariedad (CDR). En la conformación de 
los Acs, las CDR de las cadenas H y L se disponen muy próximas entre sí, definiendo así el sitio de 
reconocimiento antigénico o “paratope” del Ac. Los H de C que presentan las Ig se localizan 
fundamentalmente en las cadenas H. El contenido en H de C varía: 2-4% para IgG, 7-14% para IgA y 
D, 12% para IgM y E. Los azúcares simples más frecuentes son: N-acetil-D-
glucosamina/galactosamina, ácido N-acetil neuramínico, L-fucosa, D-galactosa/manosa. Son necesarios 
a efectos de una óptima interacción de los Acs con los RFc. IgG, E y D se encuentran como 
monómeros, IgM como pentámero e IgA como monómero o dímero. Las formas poliméricas requieren 
una “cadena J”, s! por el plasmocito. La polimerización de las Ig es importante en el 
reconocimiento de epitopes antigénicos expresados en forma repetitiva en la superficie de 
los microorganismos. La estructura polimérica le confiere a la IgM una capacidad destacada para 
activar la VC del complemento. Los complejos inmunes adquieren la capacidad de activar mecanismos 
microbicidas/microbiostáticos mediante la activación del complemento y de respuestas ¢ a través de 
RFc. La Ig que forma parte del BCR no lleva a cabo esas funciones, ya que se encuentra anclada en la 
membrana, por lo que sólo será capaz de reconocer el Ag específico.
Transducción de la señal: mientras la Ig de superficie es responsable del reconocimiento 
antigénico, el heterodímero Igα-Igβ lo es de 2 funciones: el transporte de la Ig a la 
membrana, y la transducción de la señal dada por el reconocimiento antigénico al interior 
del LB. Estas señales pueden modularse por moléculas asociadas por el BCR. La coagregación del BCR 
con las moléculas coR CD19/CD21/CD81, facilita la activación del LB. Su coagregación con el RFcγIIB o 
el CD22 inhibe las señales (ITIM). El entrecruzamiento del BCR lleva a la activación de los FT NFκB, 
NFAT y AP1, capaces de regular la transcripción de diversos genes. El complejo CD19/CD21/CD81 
permite la activación del LB por << [Ag], cuando éste se encuentra opsonizado por complemento. 
Cuando la opsonización es por IgG, el reconocimiento del Ag favorece la coagregación del BCR con el 
RFcγIIB.
TCR
Estructura: compuesto de 2 cadenas que forman un heterodímero anclado a la membrana. 
Existen 2 formas posibles: una integrada por las cadenas α y β (más abundante en sangre periférica), 
y otra integrada por las cadenas γ y δ (piel y mucosas). Todas estas cadenas pertenecen a la superflia 
de las Ig. En el extremo N-terminal se hallan los dominios variables Vα y Vβ. La yuxtaposición espacial 
de éstos determina el sitio de reconocimiento antigénico del TCR. Los dominios más próximos a la 
membrana se conservan (dominios constantes, Cα y Cβ). Un < segmento, similar a la región bisagra 
de los Acs, representa el fragmento transmembrana del heterodímero. En éste, las cadenas α y β están 
unidas covalentemente por un par de cisteínas. En los dominios Vα y Vβ se distinguen 3 regiones de 
alta variabilidad o determinantes de complementariedad: CDR1, 2 y 3.
Transducción de la señal: se lleva a cabo por una molécula asociada con la unidad de 
reconocimiento antigénico, en este caso, el complejo CD3, quien tiene además una 2º función, la de 
mediar el ensamblado, transporte y estabilización del TCR en la membrana del LT. La asociación TCR-
CD3 con las moléculas coR favorece la activación ¢. Los coR son CD4 y CD8, que reconocen porciones 
conservadas de CMH II y I respectivamente. Una vez que los LT reconocen al Ag mediante su TCR, los 
que puedan activarse y proliferar se diferenciarán a LT efectores, los cuales a diferencia de los LB, NO 
secretan el R antigénico. El complejo CD3 está formado por las cadenas γ, δ, ε, que se asocian con la ζ. 
La unión de las moléculas del CD3 ocurre en el REG. Las 2 1º están glucosiladas; las otras no. El 
entrecruzamiento del TCR también finaliza en la transcripción de genes.
Reconocimiento del Ag por LB y LT: los H de C, lípidos, π y ácidos nucleicos pueden actuar como Ags. 
Sin embargo, no todos los Ags poseen capacidad similar para inducir la activación linfocitaria. Los 
epitopes pueden involucrar una secuencia lineal continua de aa (epitopes lineales o continuos) o 
involucrar aa presentes en localizaciones distantes en la secuencia 1º, pero cercanos en la 
conformación tridimensional (discontinuos o conformacionales). La inmunogenicidad de un Ag define 
una medida de su capacidad para inducir la activación de LT y/o B. Los haptenos representan 
sustancias de < PM, que pueden ser reconocidas por el BCR (por lo tanto son Ags), pero que son 
incapaces de inducir una respuesta inmunitaria (no son inmunógenos). Pueden adquirir 
inmunogenicidad al asociarse covalentemente, con una molécula transportadora o carrier de > PM. Los 
péptidos antigénicos presentados por las CMH constituyen epitopes lineales, que pueden no estar 
expuestos en la π nativa y exponerse como consecuencia del procesamiento. Las π, sobre todo las de 
PM > 4 kDa, constituyen los Ags de > inmunogenicidad. La presencia de aa aromáticos contribuye a la 
misma. Los polisacáridos de > PM suelen actuar también como inmunógenos. Los lípidos y ácidos 
nucleicos son poco inmunogénicos, pero al asociarse con π o H de C incrementan su inmunogenicidad.
Generación de diversidad: la generación de los R antigénicos se produce antes del ingreso del Ag, 
durante la maduración en la MO y el timo. 
 De las Igs (BCR): el número total de especificidades de Acs presentes en un individuo se conoce 
como repertorio de Acs o Igs. La generación de diversidad se produce por rearreglos o 
reordenamientos del ADN que codifican los dominios V de las Ig, durante la maduración de 
los LB. Esta se incrementa aún más por el proceso de hipermutación somática que sufren luego los LB 
maduros activados. Las cadenas H y L de las Ig están codificadas por distintos genes. Las ¢ cuyos 
genes de Ig NO sufren este rearreglo (todas, salvo los LB) poseen los genes de Ig en una 
“configuración germinal” mientras que los LB maduros poseen los genes de las Ig rearreglados. Este 
proceso se conoce como “recombinación somática”.
Rearreglos de la porción variable de VL y VH: el dominio V de la cadena L está codificado por 2 
genes diferentes, VL y JL. El dominio V de la cadena H está codificado por 3 genes: VH, DH y JH. El 
proceso de recombinación somática sólo ocurre en fragmentos génicos que se encuentran en el mismo 
cromosoma y está guiado por secuencias conservadas de ADN no codificante: secuencias señales de 
recombinación (SSR). La unión entre los fragmentos recombinados es imprecisa. El complejo 
enzimático que actúa para producir la recombinación V(D)J se llama recombinasa V(D)J. Los productos 
de los genes RAG-1 y RAG-2 forman parte de esa recombinasa y sólo se expresan en linfocitos en 
desarrollo. Estas enzimas poseen actividad endonucleasa y son las responsables del corte de la cadena 
de ADN. Por el contrario, el resto de las enzimas que