Mutações Tipos

Prévia do material em texto

Mutações são mudanças no material genético (DNA) original. São muito importantes por gerar variabilidade genética. As mutações ocorrem de forma aleatória, não sendo escolhida para benefício ou malefício do indivíduo, incluindo algumas que não tem nenhum efeito sobre o fenótipo e não manifestam doenças. 
Mutação somática: ocorre em qualquer célula somática, não passando a característica para as futuras gerações. Ex: Câncer
Mutação germinativa: ocorre nas células germinativas e seus descendentes e futuras gerações são alteradas.
Mutações gênicas – alteram genes individualmente (só em uma parte do cromossomo). Podem ocorrer substituindo de um a milhares de pares de bases, por inserções e deleções. Podem originar de erros durante a replicação do DNA ou mutações que surgem de uma falha para reparar o DNA lesionado. Algumas são espontâneas, outras induzidas por agentes mutagênicos. EX: albinismo (enzima tirosinase, responsável pela produção de melanina)
Silenciosa: A mutação ocorre em uma das bases mas o mesmo aminoácido é codificado. Desse modo, a sequência de aminoácidos continua a mesma apesar da mutação. Exemplo: CCA e CCC determinam o aminoácido prolina. Se ocorrer uma troca de adenina por citosina, a prolina continuará a ser produzida,
Não sinônima (missense): Uma única alteração de base nitrogenada pode codificar um aminoácido diferente. Essa mutações alteram o “sentido” da codificação ao especificar um outro aminoácido.
Perda de sentido (nonsense): Mutações na sequência de DNA em que um códon normal se transforma em um dos três códons terminais. Mesmo que o RNAm seja estável para traduzir, a sequência de códons é instável e a proteína também, então se degrada rapidamente dentro da célula. Do mesmo jeito que essa mutação pode criar um códon de termino prematuramente, ela pode destruir o códon de término e permitir que a tradução continue.
Mutações cromossômicas (estruturais) – alteram a estrutura do cromossomo.São menos comuns que as genômicas ( 1 em 1700 divisões celulares). Podem ser duplicações, inversões, translocações e deleções. Raramente são passadas para a próxima geração.
Mutações genômicas (numéricas) – alteram o número de cromossomos intactos. Surgem da não segregação dos cromossomos durante a meiose ou mitose. É o tipo que tem maior ocorrência, sendo 25 a cada 50 divisões celulares. O valor é uma estimativa, visto que algumas mutações são tão severas que o embrião é abortado espontaneamente e a gravidez não é detectada.
Mecanismos das mutações espontâneas 
Erro na replicação do DNA: o processo de revisão (ou proof-reading) procura erros de replicação na molécula de DNA e os repara, colocando a base certa para a ocasião.
Por desaminação: substituição de um grupo amina por uma hidroxila.
por depurinação: erro na replicação do DNA não formam purinas
Reparo na lesão do DNA: entre 10000 a 1000000 de nucleotidios são lesados por células humanas a cada dia. Algumas dessas lesões são corrigidas. Ainda que corrigidas, o filamento pode não ser lido de forma correta, o que abre margem para a instauração de nucleotídios diferentes do original, muitas vezes resultando em mutação permanente.
 
Mecanismos das mutações induzidas: certas substancias químicas(benzimidazol, ácido nitroso, hidrazina, gás mostarda e metanol) e radiação(Os raio X, raios gama e radiação ultravioleta, radioatividade) aumentam os níveis de mutação dos genes de qualquer organismo vivo.
Transições: troca de uma pirimidina por outra pirimidina (C por T ou T por C) ou purina por outra purina (A por G ou G por A)
Transversão: troca de pirimidina por purina.
As transições estão mais representadas em pares de bases únicas que causam doenças genéticas. Isso ocorre porque a metilação de citosinas (formar 5-metilcitosina) é a principal forma de modificação do DNA, especificamente quando estão do lado de uma guanina 5’. A desaminação espontânea no par CG promove transições de aumento para C>T ou G>A, dependendo do filamento da mutação. Essas mutações ocorrem em uma tava de 25 vezes maior do que qualquer outra mutação de nucleotideo único, então o par CG é o “ponto quente” para mutação no genoma humano.
 
 Deleções e inserções
Pequenas deleções e inserções: Mutações por mudança de matriz de leitura: Qando isso ocorre, a leitura é modificada iniciando-se apenas no ponto da inserção da deleção. Uma seuqencia de AA diferentes é gerada e codifica poucos aminoácidos anormais. O numero de bases inseridas ou adeletadas é sempre múltiplo me 3.
Grandes deleções e inserções: É incomum encontrar grandes o bastante para serem identificadas pelo método Southern, mas tem sido descrito em alguns casos. As deleções no gene de distrofina no cormossomo X na distrofia muscular de Duchenne ou o grande gene neurofibromina na neurofibromatose se estão presentes em mais de 60% dos casos. A inserção de grandes quantidades de DNA é muito mais raro que a deleção.
A recombinação dos cromossomos pareados errados também pode levar a deleção ou duplicação do gene. Acontece um crossing over desigual é tido como fator principal. Por exemplo, aproximadamente a metade de todas as hemofilias A severas se deve à recombinação que inverte um número de éxons ,rompendo desta forma a estrutur a gênica 
Mutações dinâmicas: Repetição de um único trinucleotideo (gera um produto protéico anormal) ou na região transcrita mas não traduzida de um gene( interfere na transcrição, tradução ou procesamento do RNAm) se expandir na gametogênese, dá se o nome de mutações dinâmicas. Não são totalmente compreendidas, o mais aceito é que ocorrem erros na replicação, quando a polimerase volta para a fita molde fora do registro onde estava.
Taxa de mutação: é estimada pelo numero de alterações herdadas nas quais uma nova mutação apareceu e teve um fenótipo detectável. Há uma amplitude de 10-6 e 10-4 por lócus de geração, com média mais próxima de 10-6. Tomando esse valor como média e que há 25000 genes no genoma humano, o risco de mutação em um lócus é de 2,6% em cada geração. Assim, é provável que 1 a cada 40 pessoas receberam um gene mutado em algum lugar do genoma.
Diferença das taxas nos sexos: Quanto mais tempo o ovócito permanece em meiose I, maiores são as taxas de não disjunção. Isso explica porque a freqüência de trissomias e aneuploidias aumenta com a idade da mãe e não do pai. O espermatozóide faz mais divisões e isso aumenta a chance de mutação. 1 em cada 10 espermatozóides conduz uma mutação deletéria em alguma parte do genoma. Aproximadamente 90% das mutações de ponto são de origem paterna.