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Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 1 MED RESUMOS 2012 NETTO, Arlindo Ugulino. FARMACOLOGIA ANTIPARKINSONIANOS (Professora Edilene Bega) Descrita pela primeira vez por James Parkinson em 1817, a doença de Parkinson ou mal de Parkinson caracterizada por uma desordem progressiva do movimento devido disfuno dos neurnios secretores de dopamina nos g nglios da base, que controlam e ajustam a transmisso dos comandos conscientes vindos do crtex cerebral para os msculos do corpo humano. James Parkinson descreveu os seguintes sinais da doena: Tremor em repouso: primeiro sintoma que se manifesta (justamente por uma falta de regulao do comando do movimento em nvel dos ncleos da base), um tipo de tremor que se manifesta quando o indivduo no realiza nenhuma ao com o membro. Porm, quando o paciente move o membro, o tremor tende a parar, retornando quando o indivduo o membro entra em repouso novamente. caracterizado ainda por ser um sinal precoce da doena, e que aumenta com o estresse. Rigidez: manifesta-se na forma de hipotonia. Bradicinesia/Hipocinesia: movimentos mais lentificados devido ao tnus aumentado da musculatura. H uma dificuldade para iniciar os movimentos alm de uma perda dos movimentos automticos. Reduz-se, tambm, a amplitude dos movimentos. Postura em Flexo: tambm associado rigidez. Inicia-se nos braos e vai progredindo para o tronco e membros inferiores. Perda de Reflexos Posturais Fenmeno de Congelamento: h um bloqueio motor, incapacidade transitria de executar movimentos ativos, apraxia da abertura das plpebras. Os ps parecem “grudados no cho”. CLASSIFICAO O parkinsonismo entendido como uma sndrome hipocintica de diversas etiologias, sendo um dos mais frequentes distrbios motores decorrentes de leso do sistema nervoso central. vlido salientar que parkinsonismo no sinonmia para doena de Parkinson. Na realidade, a doença de Parkinson considerada um parkinsonismo idioptico (ou primrio), isto , sem causa conhecida. Quando a causa da sndrome parkinsoniana identificvel, temos um quadro de parkinsonismo secundrio (e pode ser causado por drogas, intoxicaes exgenas, formaes expansivas intracranianas, etc.). A doena de Parkinson, propriamente dita, idioptica, ou seja uma doena primria de causa obscura. A degenerao que ocorre na doena de Parkinson por muitas vezes atribuda a neurotoxinas ambientais, fatores oxidativos, fatores genticos ou envelhecimento cerebral. O que ocorre uma degenerao e morte celular dos neurnios produtores de dopamina da via nigro-estriatal, ou seja, ocorre morte dos neurnios que secretam dopamina entre a subst ncia negra do mesencfalo e o corpo estriado (ncleo caudado e put men), sendo estes neurnios indispensveis para a regulao da motricidade. EPIDEMIOLOGIA Nos Estados Unidos, a prevalncia da Doena de Parkinson de 160 por 100.000 pessoas, embora haja uma tendncia de aumento desta prevalncia. H mais de um milho de pacientes s nesse pas. Em outros pases desenvolvidos a incidncia semelhante. Cerca de 80% dos casos de Parkinsonismo acontecem na idade mdia de 55 anos (20 aos 80 anos). Quando a doena se desenvolve em indivduos menores de 20 anos, diz-se Parkinsonismo juvenil. Acomete 3 homens para cada 2 mulheres, com uma prevalncia de 160 casos/100.000 hab. Aos 70 anos, a prevalncia sobe para 550casos/100.000 hab. ETIOLOGIA E PATOGENIA A doena de Parkinson idioptica. Admite-se que h uma perda progressivas de 60% dos neurnios secretores de dopamina da via nigro-estriatal. Quando o diagnstico feito atravs da manifestao dos sintomas, diz-se que j ouve cerca de 80% dessa degenerao, ou seja, j existe um grande comprometimento. O problema que a teraputica que existe para minimizar os sintomas causados por esta degenerao no suficiente para evitar a perda de outras fibras dopaminrgicas. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 2 O parkinsonismo induzido por drogas (Parkinsonismo secundário farmacológico) se d por bloqueio dos receptores para dopamina, como os que fazem as drogas antipsicticas (neurolpticos tpicos, principalmente), que bloqueiam os receptores de dopamina da via mesolmbica e, de maneira indireta, bloqueiam os receptores de dopamina da via nigro-estriatal. Geralmente, este tipo de parkinsonismo encerrado quando se retira a administrao da droga, sem que seja necessria a utilizao de drogas antiparkinsonianas. FISIOPATOLOGIA DA DOENA DE PARKINSON Na doena de Parkinson, do ponto de vista fisiopatolgico, admite-se que ocorre uma degenerao dos neurnios secretores de dopamina da via nigro-estriatal. Atribui-se esta degenerao a uma ao mais intensificada de radicais livres, j que o sistema anti-oxidadante no to eficaz em tais pacientes. Como se sabe, o bom funcionamento do comando motor depende da integridade dos ncleos da base e de vias subsidirias que auxiliam neste comando. Uma destas vias composta pela subst ncia negra do mesencfalo. Seus neurnios secretam dopamina como neurontransmissor principal. Esta dopamina deve interagir com receptores dopaminrgicos de ncleos da base (mais especificamente, do striatum, formado pela cabea do ncleo caudado e pelo put men). A ao ativadora da dopamina sobre os receptores D1 e inibidora sobre os receptores D2 do striatum responsvel por um equilbrio fundamental que, ao trmino do circuito, resulta em uma estimulao cortical adequada (a partir de uma inibio adequada do tlamo) para a produo do movimento via tracto crtico-espinhal. Na doena de Parkinson, de forma resumida, ocorre uma diminuio da ativao dos receptores D1 e uma ativao dos receptores D2 (note que um padro contrrio ao normal, justamente devido falta de dopamina na via nigro-estriatal). Este detalhe desregula todo o circuito dos ncleos da base e, com isso, toda a programao motora: fibras comandadas pelos receptores D1 deixam de inibir adequadamente o globo plido medial, enquanto que fibras colinrgicas comandadas por receptores D2, de uma forma indireta (via ncleo subtal mico), acabam excitando demais este globo plido. Como resultado disso, o globo plido medial, por ter uma natureza inibitria, passa a exercer uma ao inibitria exagerada sobre o tlamo, o qual excita pouco o crtex motor e este, via tracto crtico-espinhal, estimula pouco os neurnios motores da medula, promovendo a bradicinesia caracterstica do parkinsonismo. Vale salientar ainda que os receptores D2 do striatum so responsveis por fibras colinrgicas que estimulam a secreo de GABA (neurotransmissor inibitrio) pelas fibras que, quando ativadas, inibem o globo plido lateral, o qual seria responsvel por modular o efeito excitatrio do ncleo subtal mico sobre o globo plido medial. Portanto, em condies normais, a dopamina inibe a produo de acetilcolina no striatum; em condies patolgicas, com a carncia de dopamina, ocorre aumento da acetilcolina, o que corrobora com a inibio excessiva do tlamo. Portanto, o que acontece na doena de Parkinson um quadro inverso ao que acontece na psicose: nesta, a dopamina encontra-se em elevadas concentraes, principalmente, na via mesolmbica, acompanhado de queda nos nveis centrais de acetilcolina. J no Parkinsonismo, a dopamina encontra-se em baixas concentraes (no esquema da balana, encontra-se “mais leve”), quando comparada aos nveis de acetilcolina. O objetivo teraputico, no intuito principal de tratar os sintomas, ento equilibrar a “balana DOPAMINA x ACETILCOLINA” com o uso de agonistas dopaminrgicos, que tenham ao principal na via nigro-estriatal (o que nem sempre possvel), aumentando a secreo de dopamina nesta via no intuito de frear a secreode acetilcolina. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 3 Do ponto de vista anátomo-patológico, a característica principal da Doença de Parkinson se baseia na perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra. É possível que a doença de Parkinson seja devida a defeitos sutis nas enzimas envolvidas na degradação das proteínas alfa- nucleina e/ou parkina (no Parkinsonismo genético o defeito é no próprio gene da alfa-nucleina ou parkina e é mais grave). Esses defeitos levariam à acumulação de inclusões dessas proteinas ao longo da vida (sob a forma dos corpos de Lewy visiveis ao microscópico), e traduziriam-se na morte dos neurônios que expressam essas proteínas (apenas os dopaminérgicos) ou na sua disfunção durante a velhice. O local primordial de degeneração celular no parkinsonismo é a substância negra, pars compacta, presente na base do mesencéfalo. Macroscopicamente, ocorre palidez da substância negra e do locus ceruleus. Microscopicamente, há perda de neurônios com proliferação das células gliais. Os neurônios afetados remanescentes apresentam característicos corpos de Lewy, inclusões citoplasmáticas eosinofilicas (absorvem o corante eosina) contituidas por alfa-nucleina e parkina, além de outras proteínas. FRMACOS ANTIPARKINSONIANOS O tratamento que será abordado agora é o medicamentoso, embora haja novos tratamentos cirúrgicos e psicoterápicos que se mostraram efetivos na redução e prevenção dos sintomas. Como vimos anteriormente, do ponto de vista bioquímica, a dopamina encontra-se em baixas concentrações com relação à acetilcolina. O objetivo terapêutico é, então, equilibrar a balança entre os dois neurotransmissores, elevando a dopamina, e reduzindo os níveis de acetilcolina. A terapêutica ainda não tem a capacidade de restaurar as fibras dopaminérgicas degeneradas. Por esta razão, os efeitos dos medicamentos nem sempre são imediatos: já que, ao se diagnosticar a doença, já há uma perda considerável de fibras colinérgicas, uma vez que a doença é progressiva. Quanto aos principais fármacos utilizados para tratamento da doença de Parkinson e suas respectivas classificações quanto ao seu sítio de ação, temos: Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 4 Precursores da dopamina: Levodopa (L-Dopa). Inibidores da dopa-descarboxilase: L-Dopa+Carbidopa (Crnomet®, Duodopa®); L-Dopa+Benserazida (Prolopa®, HBS®). Bloqueadores da degradação da dopamina: o Bloqueadores da enzima monoamino-oxidase (MAO): Selegilina (Deprilan®, Jumexil®, Niar®). o Bloqueadores da enzima catecol-metiltransferase (COMT): Tolcapone (Tasmar®), Entacapone (Comtan®, Stalevo®). Agonistas dopaminérgicos de ação direta: Bromocriptina (Parlodel®), Lisurida, Pergolida, Apomorfina, Cabergolina, Ropinirol (Requip®), Pramipexol (Sifrol®). Bloqueadores da recaptação da dopamina (agonistas dopaminérgicos de ação indireta): Amantadina (Mantidan®). Anticolinérgicos (bloqueadores colinérgicos muscarínicos): Benzatropina, Biperideno (Akineton®, Cinetol), Triexifenidil (Artane®). DROGAS QUE AUMENTAM A ATIVIDADE DOPAMINRGICA Levo-DOPA e inibidores da Dopa-descarboxilase. A dopamina não passa a barreira hemato-encefálica e, portanto, não pode ser administrada. Já seu análogo levógiro (a L-Dopa) ultrapassa essa barreira e é rapidamente descarboxilada por enzimas em dopamina. Por esta razão, a L-Dopa é o fármaco mais utilizado no tratamento desta doença, uma vez que está relacionada com menos efeitos colaterais (quando administrada de uma forma correta, ou seja, junto a inibidores da DOPA-descarboxilase). A L-Dopa é um precursor da dopamina, sendo ela um substrato para a síntese desse neurotransmissor. A L-Dopa, quando administrada, ao chegar no SNC, é capturada por um receptor específico da membrana, internalizado e, a partir da ação da Dopa-descarboxilase, a transforma em dopamina, que é armazenada em vesículas e liberada na fenda sináptica. O grande problema da administração da L-Dopa em nível periférico é que apenas uma pequena parte atravessa a barreira hemato-encefálica (o que não é suficiente para tratar os sintomas do parkinsonismo), ao passo em que a maioria da L-Dopa administrada é convertida em catecolaminas (como a noradrenalina e adrenalina) em nível periférico, aumentando os efeitos indesejados no sistema nervoso autônomo. Portanto, já que a L-Dopa é administrada perifericamente, deve-se fazer uso de um artifício que evite a conversão desta droga nas demais catecolaminas em nível periférico, evitando assim os efeitos adversos indesejados no SNA. Para isso, é necessário associa-la a fármacos inibidores da Dopa-descarboxilase (como a Carbidopa ou a Benserazida). Estes inibidores não tem a capacidade de atravessar a barreira hemato-encefálica (BHC) e, portanto, prevalecem agindo apenas em nível periférico, inibindo os efeitos adversos da L-Dopa (e permitindo que esta seja convertida à dopamina em nível central). Já a L-Dopa, com alta capacidade de penetrar a BHC, age, desta forma, exclusivamente em nível central, diminuindo seus efeitos adversos em nível periférico e potencializando sua ação contra os sintomas do parkinsonismo. Preconiza-se que o tratamento da doença sempre deve ser iniciado com L-Dopa. Caso não resulte em efeitos benéficos, faz-se associação com agonistas dopaminérgicos (como a Bromocriptina), um inibidor da recaptação (Amantadina) ou, em última instância, bloqueadores muscarínicos (sendo este utilizado como última opção devido à presença de inúmeros efeitos colaterais, tanto no SNC quanto no SNP). A utilização deste último medicamento deve ser evitado ao máximo devido aos seus efeitos adversos ocasionais: taquicardia, constipação, etc. Inibidores da MAO-B. A monoamino-oxidase (MAO) é a enzima que degrada as catecolaminas (como a dopamina) e a sua inibição tem fundamental importância no tratamento do Parkinson. Em especial, o objetivo é inibir a MAO-B, uma vez que esta tem uma ação específica para degradar a dopamina (enquanto que a MAO-A tem uma ação de oxidação sobre a noradrenalina e 5-OH-triptamina). A Selegina é a droga de escolha para a inibição da MAO-B. Quando a doença já esta cronicamente instalada, não é interessante o uso deste tipo de medicamento, pois não apresenta resultados efetivos. OBS1: Indivíduos que fazem uso de inibidores de MAO devem fazer uma dieta rígida e exclusa em alimentos que contenham tiramina (monoamina originada da tirosina), como cervejas, vinhos, fígado de galinha, queijos amarelos. Esta tiramina, junto aos iMAO, realizam a chamada reao do tipo “queijo”, em que há um ápice da ação catecolinérgica no SNP devido a elevação dos índices de cetecolaminas (caracterizada por graves crises hipertensivas), uma vez que a MAO está bloqueada, e não é capaz de quebrar essas catecolaminas como ocorre no indivíduo normal. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 5 Inibidores da COMT. A Tolcapona e a Entacapona so inibidores da COMT (catecol-O-meteil transferase), enzima responsvel por degradar as catecolaminas, e sua inibio culmina em um aumento da concentrao de dopamina. prudente a utilizao de utilizar bloqueadores muscarnicos para aliviar o efeito excitatrio da acetilcolina, produzindo intensas reaes adversas. Por isso, a utilizao dessas drogas s considerada em ltima inst ncia. Agonistas dopaminérgicos de ação direta. A Bromocriptina um agonista dopaminrgico que estimula os prprios receptores dopaminrgicos da fenda ps-sinptica. Desta forma, ela, e os demais agonistas dopaminrgicos, so drogas que estimulam diretamente os receptores dopaminrgicos, e tm sido desenvolvidos na tentativa de superar as limitaes da L-Dopa no tratamento da doena de Parkinson. Bloqueadores da recaptação da dopamina. A Amantadina tem uma ao dopaminrgicaindireta, pois inibe o transportador na membrana pr-sinptica que realiza a recaptao da dopamina na fenda sinptica. Desta forma, a Amantadina inibe o take 1 da dopamina, o que aumenta os nveis deste neurotransmissor na fenda sinptica. Portanto, em resumo, a amantadina se liga ao receptor responsvel pelo take 1 da dopamina, inibindo a sua recaptao. A atividade antiparkinsoniana da Amantadina – que um agente viral – foi descoberta casualmente. Contudo, perde a sua atividade antiparkinsoniana aps seis meses a um ano de uso, porm continua sendo considerada um bom coadjuvante no tratamento da doena de Parkinson. DROGAS QUE REDUZEM A ATIVIDADE COLINÉRGICA Os anticolinérgicos tm ao antiaparkinsoniana conhecida h mais de um sculo e constituram, por muito tempo, as nicas drogas disponveis no tratamento da doena de Parkinson at o aparecimento da L-Dopa. O seu mecanismo de ao tem como base a reduo da atividade colinrgica, contribuindo para o restabelecimento do equilbrio acetilcolina/dopamina em nvel estriatal. Entretanto, so drogas responsveis por desencadear muitos efeitos adversos. Deve ser evitado em pacientes idosos com Parkinson h muito tempo instalado. VISO GERAL DO TRATAMENTO DA DOENA DE PARKINSON O curso da doena progressivo ao longo de 10 a 25 anos aps o surgimento dos sintomas. O agravamento contnuo dos sintomas levam a alteraes radicais na vida do doente e depresso profunda frequentemente. A doena no fatal, mas fragiliza e predispe o doente a outras patologias, como pneumonia de aspirao (o fraco controle muscular leva a deglutio da comida para os pulmes). Por estas razes, o tratamento deve ser efetivo e dividido, praticamente, em duas etapas. Os efeitos colaterais dos frmacos antiparkinsonianos tambm devem ser levados em considerao. TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON EM FASE INICIAL. Inicialmente, se o paciente for admitido ainda na fase inicial da doena, opta-se por no iniciar o tratamento utilizando L-Dopa. Podemos iniciar o tratamento associando os seguintes medicamentos: Amantadina (Mantidan). Anticolinrgicos: biperideno (Akineton); triexifenidil (Triexidyl). Selegilina (Elepril e Deprilan). Caso o quadro do paciente no seja resolvido, deve-se substitu-la por um agonista dopaminrgico, como o pramipexol (Sifrol ou Mirapex). Caso no haja melhoras, deve-se substituir/associar este medicamento pela L-Dopa. O acompanhamento do paciente deve ser feito de dois em dois meses, para que os efeitos adversos sejam bem avaliados e, se necessrio, realizar as substituies necessrias. Se necessrio, pode-se utilizar, junto L-Dopa, outros bloqueadores de degradao da dopamina, como o Tolcapone (Tasmar) ou Entacapone (Comtan) para diminuir a dosagem da L-Dopa e controlar os efeitos adversos. TRATAMENTO DA FASE AVANÇADA DA DOENÇA DE PARKINSON Deve-se tratar o paciente em fase avanada de Parkinson fazendo uso direto da L-Dopa, um precursor da dopamina que atravessa a barreira hemato-enceflica (BHE), associada a um inibidor da dopa-descarboxilase que no atravesse a BHE, como a Carbidopa ou a Benserazida. De fato, atualmente, no existem mais formulaes isoladas de L-Dopa, mas sim, j associadas a tais medicamentos: Parkidopa e Parkeln (Levodopa + Carbidopa); Prolopa (Levodopa + Benserazida). Tais associaes, como vimos, so necessrias para evitar o metabolismo sistmico da levodopa, diminuindo a necessidade Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 6 de doses deste medicamento e os seus efeitos adversos. Por vezes, a levodopa pode ser associada a agonistas da dopamina, como o pramipexol (Sifrol). OBS2: Existe uma nova formulao que consiste em Levodopa + Carbidopa + Entacapona (Stalevo). Esta ltima uma inibidora da enzima catecol-metiltransferase (COMT). Apesar de ser uma formulao bastante eficaz, apresenta um preo elevado e no est disponvel na rede pblica. A formulao apresenta os seguintes efeitos adversos: Eventos Adversos Comuns Insonia, alucinao, confuso e pesadelo Discinesias, agravamento do parkinsonismo, vertigem, distonias e hipercinesia Mudana da cor da urina Fadiga, aumento da transpirao e queda Desvantagens Doses fixas das drogas Paciente necessita estar com as doses estveis Tratamento da DP, preferencialmente nas fases tardias Preo EFEITOS COLATERAIS DOS FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS Complicações da terapia com L-Dopa. o Flutuaes: se apresenta na forma de desgaste (wearing off), com deteriorao caracterstica de final de dose (o paciente volta a apresentar os sintomas no final do intervalo entre as dosagens). Alm disso, as flutuaes podem se manifestar na forma de ativao–desativao (on-off) e em picos-vales. o Discinesias: Pico de dose; Bifsicas; Distonias de desativao (cibras). Uso de LevoDopa e Amantadina: discinesia (movimento involuntrio de contoro); “Liga-desliga” (oscilao no grau de hipocinesia e rigidez). Uso de Bromocriptina: sintomas psicticos (alucinaes e confuso); nuseas; hipertenso. Os sintomas psicticos so desencadeados pela ao agonista dopaminrgico e a psicose justamente um excesso dessa ao dopaminrgica na via mesolmbica. Uso de Benzatropina: sonolncia, confuso mental (efeito no SNC) e efeitos perifricos do bloqueio muscarnico (semelhante aos efeitos da atropina: taquicardia, constipao, xerostomia, reteno gstrica, midrase, etc.).
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