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Farmaco aula 02

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Aula 02: - Mecanismos celulares: excitação, contração e secreção. 
 Proliferação Celular e Apoptose. 
FARMACOLOGIA PARA ENFERMAGEM 
Farmacologia para Enfermagem 
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE 
Proliferação Celular e Apoptose 
AVANCE PARA FINALIZAR 
A APRESENTAÇÃO. 
Nesta aula vamos estudar: 
 
• Mecanismos de ação dos fármacos; 
 
• Importância do cálcio na fisiologia humana; 
 
• Processos transmissão sinal através dos organismos vivos; 
 
• Ciclo celular e sua importância patológica; 
 
• Ações de fatores de crescimento e citocinas; 
• 
Proliferação celular e patologias. 
 
Recapitulando... 
Fármaco + alvo = efeito 
Ativação de 
sinalizações: 
- Resposta rápida- 
excitação, contração, 
secreção 
- Resposta longa – 
proliferação e 
apoptose 
 
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Resposta rápida – envolve mecanismos que regulam o 
[Ca++]no citosol , ou são regulados por ele. 
 
Regulação dos níveis intracelulares de cálcio 
 
• O cálcio se encontra concentrado dentro de organelas, como 
no retículo sarcoplasmático e mitocôndrias; 
• Sua concentração é mantida em baixos níveis no citoplasma 
e em outros tecidos orgânicos; 
• Alterações, nestes níveis teciduais ou intracelulares de 
cálcio, levam à morte celular por necrose, devido ao aumento 
da concentração, enquanto ativam o processo de apoptose 
em baixos níveis internos; 
• A regulação das concentrações orgânicas do cálcio 
dependem de três eventos: 
 1• controle da entrada do Ca2+; 
 2• controle da extrusão do Ca2+; 
 3• troca do Ca2+ entre o citossol e as reservas 
 intracelulares. 
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Regulação do cálcio intracelular 
 
- A entrada ocorre por canais de Ca+2 e troca 
Na+/Ca+2 
- A saída depende de bombas de Ca+2 
- A liberação de Ca+2 do RE é controlada pelo 
potencial de membrana e tb pelo segundo 
mensageiro IP3 (produzido por muitos 
agonistas sobre receptores acoplados à ptn 
G) 
- O Ca+2 afeta numerosos processos celulares 
através de ligação com proteínas, como a 
calmodulina, que, por sua vez, ligam-se a 
outras ptns e assim regulam a sua função 
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Mecanismos de entrada de cálcio intracelular 
 
Existem quatro vias principais pelas quais o Ca2+ penetra 
nas células através da membrana plasmática: 
• canais de cálcio regulados por voltagem; 
• canais de cálcio regulados por ligantes; 
• troca de Na+-Ca2+; 
• canais de cálcio operados por reserva (SOC, 
storeoperated calcium channels). 
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Mecanismos de entrada de cálcio intracelular 
 
• Hodgkin e Huxley foram os primeiros a comprovar 
alterações em potenciais elétricos em nervos. Eles 
identificaram aumento na condutância do Na+ e K+ 
de forma dependente da modificação na voltagem; 
• Posteriormente, verificou-se que algumas células 
nervosas e musculares eram capazes de produzir 
potenciais de ação que dependiam mais do Ca2+ do 
que do Na+; 
• Métodos aprimorados de fixação de voltagem 
(voltage clamp) revelaram que as células de 
vertebrados são dotadas de canais de cálcio ativados 
por voltagem, capazes de permitir a entrada de 
quantidades significativas de Ca2+ na célula, quando 
a membrana está despolarizada; 
• Esses canais regulados por voltagem são altamente 
seletivos do Ca2+ e não conduzindo o Na+ ou o K+. 
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Canais regulados por ligantes externos 
 
• Também conhecidos como receptores ionotrópicos, 
são canais ativados por moléculas transmissoras 
que se ligam a sítios externos e são ativados por 
neurotransmissores; 
• Quando ativos são permeáveis a Na+, K+ e Cl-. Nesse 
aspecto, o elemento mais importante é o receptor 
de glutamato do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) , 
que exibe permeabilidade particularmente alta ao 
Ca2+, constituindo um importante fator para 
ocorrência de eventos como memória e 
crescimento dendrítico. 
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Canais de cálcio “operados por reserva” 
• O cálcio é carreado por transporte ativo 
através de bomba Ca+2/ATPase, 
semelhante à bomba Na+/K+/ATPase, 
colocando o Ca2+ contra o gradiente de 
concentração, gerando aumento nos 
estoques de Ca2+ de reserva, para futuros 
eventos orgânicos; 
• Esses canais operados por reserva, podem 
ser ativados por moléculas de inositol 
trifosfato ou rianodina, muito importante 
nos músculos esqueléticos liberando 
estoques de Ca2+ de reserva para auxiliar 
na contração muscular. 
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Canais de cálcio “operados por reserva” 
• Receptor de rianodina (RyR, ryanodine receptor) 
bloqueado por alcaloide vegetal rianodina. Ele é 
particularmente importante no músculo 
esquelético, onde ocorre acoplamento direto entre 
os RyR do retículo sarcoplasmático e os receptores 
de di-hidropiridina dos túbulos T. Este acoplamento 
determina a liberação de Ca2+ após o potencial de 
ação na fibra muscular. 
• Receptor de inositol trifosfato é ativado pelo IP3, 
um segundo mensageiro produzido pela ação de 
numerosos ligantes sobre receptores acoplados à 
proteína G. 
• O IP3R é um canal iônico regulado por ligante 
produzido pela ativação de proteína G ativando a 
fosfolipase C a transformar um fosfolipídeo de 
membrana em DAG (diacilglicerol e IP3 (trifosfato 
de inositol) produzindo elevação da [Ca2+]i. 
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Canais de cálcio calmodulina dependentes 
• O cálcio exerce controle nas funções celulares em virtude de sua capacidade de regular a 
atividade de numerosas proteínas, incluindo enzimas quinases e fosfatases, canais, 
transportadores, fatores de transcrição etc. Na maioria dos casos, o Ca2+ serve de 
intermediário para funcionalidade proteica; 
• Existem várias dessas proteínas mediadoras, e a mais conhecida é a calmodulina, como a 
CAM/kinase II (Ca2+ calmodulina quinase) uma proteína ubíqua e extensamente estudada; 
• A calmodulina é uma proteína dimérica, com quatro sítios de ligação de Ca2+. Quando todos 
os sítios estão ocupados, a calmodulina sofre uma alteração estrutural, expondo um domínio 
hidrofóbico "aderente", que atrai muitas proteínas em associação, afetando, assim, as suas 
propriedades funcionais. 
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Células Excitáveis 
• São capazes de gerar potenciais elétricos, 
caracterizados por alterações em correntes 
iônicas, geradas pelo fluxo de íons Na+, K+ e 
Ca2+; 
• O influxo de carga positiva causada pelo 
potencial gerador, abre canais dependentes 
de voltagem possibilitando um fluxo de 
corrente que abre outros canais dependentes 
de voltagem e que, consecutivamente, 
possibilitam a propagação do potencial 
elétrico através do tecido; 
• A principal características das células 
excitáveis é a presença de canais dependentes 
de voltagem, ocorrida tanto em neurônios, 
como quaisquer outro tecido excitável. 
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Potencial de repouso 
• O potencial de repouso é uma voltagem 
específica que cada célula possui,quando não 
está recebendo nenhum estímulo; 
• Neurônios, em repouso, têm a voltagem 
média de -70mV, enquanto os músculos 
apresentam, em repouso, voltagem de -90mV; 
• Esse potencial é intracelular negativo, em 
relação ao extracelular, ocorre devido a uma 
grande concentração de proteínas aniônicas e 
íons fosfato no citoplasma; 
• No repouso, temos um pequeno influxo de 
Na+ e uma quase proporcional saída de K+; 
• Esse potencial é mantido pela atividade da 
bomba Na+/K+ATPase, que retorna com três 
íons sódio para cada dois íons potássio. 
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Potencial de repouso – Concentrações iônicas 
• A manutenção das concentrações iônicas é 
fundamental para a fisiologia celular, pois 
mantém a sobrevivência; 
• O potencial de repouso é dependente da 
concentração iônica e suas alterações levam a 
modificações nas voltagens neuronais, 
tornando-os mais facilmente excitáveis ou 
parcialmente inibidos dificultando a 
ocorrência de disparos (potenciais de ação). 
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Potencial de Ação – Potencial Gerador 
• Para que ocorra um potencial de 
ação, primeiramente, deve existir um 
estímulo gerador, que pode ser um 
som, uma imagem, um evento com 
temperatura elevada. 
• Esse evento deve estimular até 
atingir o limiar de excitabilidade, que 
é uma voltagem (40 à 55mV), em que 
os canais dependentes de voltagem 
abrem (modificações 
conformacionais), possibilitando o 
fluxo (entrada ou saída) de íons. 
• O potencial gerador é abolido na 
utilização de anestésicos locais que 
impedem sua propagação até o 
encéfalo. 
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Potencial de Ação – Correntes iônicas 
Separação das correntes de sódio e de 
potássio na membrana nervosa. Registros, 
com técnica de fixação de voltagem (voltage 
clamp), do nodo de Ranvier de uma fibra 
nervosa de rã. 
No momento 0, o potencial de membrana 
foi estabelecido em um nível despolarizado, 
variando de -60 mV (traçado inferior em 
cada série) para +60 mV (traçado superior 
em cada série) em etapas de 1 5 mV. 
A, B — Registros de controle de duas fibras; 
C — Efeito da tetrodotoxina (TTX), que abole 
as correntes de Na+; 
D — Efeito do tetraetilamônio (TEA), que 
abole as correntes de K+. 
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Potencial de Ação – Correntes iônicas 
Após a chegada do potencial, no corpo 
do neurônio, se a razão entre os 
impulsos excitatórios e inibitórios atingir 
o limiar de excitabilidade os canais 
dependentes de voltagens, encontrados 
na zona de disparo (hilock), abrem 
(modificação conformacional proteica 
dependente de voltagem). 
Devido à diferença de concentração, 
temos um breve influxo de Na+ elevando 
o potencial elétrico e uma longa saída 
do potássio, que leva a hiperpolarização 
até a volta ao repouso. 
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Propagação do Potencial de Ação 
• A propagação do potencial de ação pode 
ocorrer tanto em células com mielina como 
em células sem mielina; 
• A mielina é um oligodrentrócito, da família 
de células gliais. Sua função é dar rapidez na 
condução do impulso com menos perda de 
corrente elétrica; 
• Em células mielinizadas, o impulso “salta” 
de nódulo em nódulo de Ranvier (onde 
existem os canais iônicos), acelerando o 
impulso elétrico; 
• A perda da mielina devido a doenças 
autoimunes como esclerose múltipla, que 
atua em motoneurônios leva à perda da 
força motora. 
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Local de ação de fármacos e toxinas 
que afetam os 
canais envolvidos na geração do 
potencial de ação 
 
• Muitos outros mediadores afetam 
indiretamente esses canais através 
de receptores de membrana, 
fosforilação ou expressão alterada; 
• Anestésicos locais, tetrodotoxina, 
cocaína, veratridina, toxina do 
escorpião, saxitoxina entre outros, 
bloqueiam esses canais de sódio 
dependentes de voltagem. 
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Contração do músculo esquelético 
• A ativação dos receptores colinérgico 
nicotínicos para acetilcolina, possibilita a 
entrada de Na+ despolarizando o músculo e 
ativando canais de Ca2+ dependentes de 
voltagem; 
• A entrada de Ca2+ atua em receptores 
rianodínicos ou inositol trifosfato 
dependentes, liberando Ca2+ do reticulo 
sarcoplasmático; 
• O Ca2+ liberado gera a ligação da miosina 
com a troponinaC, produzindo as pontes 
cruzadas, responsáveis pela mudança na 
conformação da cabeça e miosina (90 para 
15 graus), reduzindo o tamanho do 
sarcômero, contração muscular. 
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Contração do músculo liso e cardíaco 
• O músculo estriado e o músculo cardíaco 
diferem, principalmente, no mecanismo pelo 
qual a despolarização da membrana está 
acoplada à liberação de Ca2+; 
• No músculo estriado, a membrana com túbulos T 
está estreitamente acoplada ao retículo 
sarcoplasmático através do receptor de di-
hidropiridina e receptor de rianodina; 
• No músculo cardíaco, a entrada de Ca2+ através 
dos canais de cálcio regulados por voltagem, 
desencadeia uma liberação, através da ativação 
dos receptores de rianodínicos sensíveis ao Ca2+; 
• No músculo liso, a contração pode ser produzida 
pela entrada de Ca2+ através dos canais de cálcio 
regulados por voltagem; regulados por ligantes; 
ou pela liberação de Ca2+ mediada por IP3 a 
partir do retículo sarcoplasmático. 
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Mecanismos de controle da contração e do relaxamento do músculo liso 
• Receptores acoplados à proteína G para agonistas excitatórios, regulando principalmente a 
formação de trifosfato de inositol e a função dos canais de cálcio; 
• Canais de cálcio regulados por voltagem; 
• Canais de cátions regulados por ligantes (o receptor P2X para o ATP constitui o principal 
exemplo); 
• Canais de potássio; 
• Receptores acoplados à proteína G para agonistas inibitórios regulando, principalmente, a 
formação de cAMP, a função dos canais de potássio e de cálcio; 
• Receptor de peptídio natriurético atrial (ANP), acoplado diretamente à guanilato ciclase (GC); 
• Guanilato ciclase solúvel ativada pelo oxido nítrico (NO); 
• A fosfodiesterase (PDE) constitui a principal via de inativação do cAMP e do cGMP (AC, 
adenilato ciclase; PKA, proteinaquinase A; PKG, proteinaquinase G; PLC, fosfolipase C.) 
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Liberação de neurotransmissor 
A ocorrência do efeito orgânico depende da 
liberação da molécula transmissora e sua 
ativação do receptor alvo; 
A chegada do estímulo no botão sináptico, leva 
a um influxo de Ca2+ que libera as vesículas 
contendo o neurotransmissor; 
A vesícula se liga à membrana e, por exocitose, 
libera seu conteúdo na fenda sináptica; 
A molécula transmissora ativa receptores pós-
sinápticos, gerando uma resposta da célula 
adjacente; 
Após efeito, a molécula transmissora é liberada 
do receptor, sendo recaptada, voltando ao 
botão sináptico, ondeserá degradada ou 
armazenada em vesículas, para novo ciclo. 
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Mecanismos de resposta lenta e duradoura 
Proliferação celular 
• A proliferação celular está envolvida em 
numerosos processos fisiológicos e patológicos, 
incluindo crescimento, cicatrização, reparo, 
hipertrofia, hiperplasia, e desenvolvimento de 
tumores; 
• As células em proliferação sofrem vários eventos 
que constituem o ciclo celular, durante o qual a 
célula multiplica todos os seus componentes e, a 
seguir, divide-se em duas células-filhas idênticas; 
• Os componentes importantes das vias de 
sinalização, nas células em proliferação, 
consistem nas tirosinaquinases receptoras ou 
quinases ligadas a receptores e na cascata de 
quinases ativadas por mitógenos, que finalmente 
levam à transcrição dos genes que controlam o 
ciclo celular. 
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Ciclo celular 
É uma série ordenada de eventos que 
consiste em várias fases sequenciais: 
G15 S, G2 e M. 
• M — refere-se à fase de mitose; 
• S — é a fase de síntese de DNA; 
• G1 — é o gap (intervalo) entre a 
mitose que deu origem à célula e a 
fase S; durante a fase G1 a célula está 
se preparando para a síntese de DNA; 
• G2 — é o gap (intervalo) entre a fase S 
e a mitose que dará origem a duas 
células-filhas; 
• Durante a fase G2, a célula está se 
preparando para a divisão mitótica em 
duas células-filhas. 
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Efeito dos fatores de crescimento sobre uma célula em fase G0 : 
 
- Na fase Go uma ptna hipofosforilada, codificada pelo gene Rb, mantém o 
ciclo sobre controle ao inibir a expressão dos fatores críticos necessários 
para replicação do DNA 
 
- Quinases específicas (cdks) controlam a progressão da célula pelo ciclo. 
São ativadas por ciclinas. 
 
- Estes complexos ciclinas + quinases remove a inibição mediada pela 
proteína Rb. 
 
- Os fatores de crescimento atuam através de receptores tirosina-quinase 
ou quinases acopladas a receptores  estimulam a produção de 
reguladores + e – do ciclo celular 
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Interações entre células, fatores de crescimento e matriz 
 
- As células estão mergulhadas na MEC 
 
- A MEC influencia as células através das integrinas celulares, que sequestram e reservam 
fatores de crescimento 
 
- Integrinas são receptores de membrana que interagem com a MEC e cooperam com a 
sinalização e mediam ajustes no citoesqueleto 
 
- As células liberam metaloproteinases quando são estimuladas por fatores de crescimento, 
e elas degradam a MEC no local, preparando para aumentar o número de células 
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Angiogênese 
1. O VEGF induz o oxido nítrico, bem como a expressão de proteases. O oxido 
nítrico provoca vasodilatação local, e as proteases, além de mobilizar outros 
fatores de crescimento da matriz; 
2. As células endoteliais migram, formando um broto capilar sólido; 
3. As células endoteliais, atrás das células em expansão, são ativadas por fatores de 
crescimento e começam a sofrer divisão; 
4. Forma-se uma luz no broto; 
5. Os fibroblastos locais, ativados por fatores de crescimento, proliferam e 
depositam matriz em torno do broto capilar; 
6. Ocorre um processo de "maturação", em que se verifica a estabilização da 
camada endotelial através de ligação intercelular por proteínas de adesão. 
 
VEGF –fator de crescimento endotelial vascular 
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Apoptose 
• A apoptose refere-se ao “suicídio” das células por um mecanismo autodestrutivo 
interno; consiste em uma sequência geneticamente programada de eventos 
bioquímicos; 
• Difere da necrose, que consiste em uma desintegração desorganizada de células 
lesadas, resultando em produtos que desencadeiam a resposta inflamatória; 
• A apoptose é o mecanismo que, diariamente, remove de forma discreta 10 
bilhões de células do corpo adulto. O processo de apoptose está envolvido na 
descamação do revestimento intestinal, na regressão das células da glândula 
mamaria após a lactação e na morte dos neutrófilos; 
• Constitui a base para o desenvolvimento da autotolerância no sistema imune e 
está implicada na fisiopatologia do câncer, das doenças autoimunes, dos 
distúrbios neurodegenerativos, das doenças cardiovasculares e da síndrome de 
imunodeficiência adquirida (AIDS). 
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As duas principais vias de sinalização na apoptose 
• A via dos receptores de morte é ativada quando receptores de morte, como 
membros da família do fator de necrose tumoral (TNF), são estimulados por 
ligantes de morte específicos; 
• Esse processo recruta proteínas adaptadoras que ativam as caspases iniciadoras e 
efetoras, como a caspase 3; 
• A via mitocondrial é ativada, levando à lesão de DNA que ativa a proteína p53; 
• Ambas as vias convergem para a caspase efetora (por exemplo, caspase 3), que 
leva à morte da célula; 
• A subvia dos fatores de sobrevida, normalmente, encurrala a apoptose ao inibir a 
via da mitocôndria, através da ativação de um membro antiapoptótico da família 
Bcl-2; 
• O receptor designado por "R" representa os respectivos receptores dos fatores 
trópicos, fatores de crescimento, fatores de contato intercelular (moléculas de 
adesão integrinas etc.). 
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Proliferação Celular e Apoptose 
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Mecanismo da necrose 
• A necrose é uma morte de um grupo de células, ocorrendo a perda da 
semipermeabilidade ao Ca2+, ativando enzimas, resposta inflamatória e as 
células ficam tumeficadas; 
• A necrose é um processo patológico e desordenado de morte celular causado 
por fatores que levam à lesão celular irreversível e consequente morte celular. 
Alguns exemplos destes fatores são isquemia, hipóxia, agentes químicos tóxicos 
ou agentes biológicos que causem dano direto ou desencadeiem resposta 
imunológica danosa, como fungos, bactérias e vírus; 
• A necrose pode ser diferenciada em vários tipos, e cada um está associado a 
determinado agente lesivo e determinadas características teciduais após a 
necrose. 
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Referências: 
 
KATSUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. 12. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. 
RANG, H. P.; DALE, M. M. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012. 
SILVA, Penildon. Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. 
 
EM CASA: 
Vídeo sobre Apoptose, disponibilizados em: http://www.youtube.com/watch?v=3tPOmTAJPgE 
 
· Vídeo sobre caspase, disponibilizado em: http://www.youtube.com/watch?v=USmadsHiB3Q 
 
· Vias apoptóticas, ler artigo intitulado:“A propósito da apoptose em LMC: estudos promissores”, 
disponibilizado em: http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1516-
84842005000200003&script=sci_arttext 
 
 
VAMOS AOS PRÓXIMOS PASSOS? 
 
 
Compreender os processo de absorção e 
distribuição de fármacos 
 
Conhecer as fases de biotransformação de 
fármacos 
 
Entender o sistema P-450 
 
 
Avaliar os processos de eliminações de 
fármacos

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