Ciclo celular e sua regulação aula2

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Ciclo celular e sua regulação
Mitose e Mosaicismo somático
2a aula teórica: Genética Básica
Profa. Janaina Cavalcante
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Ciclo celular
As células passam por diversas etapas durante seu desenvolvimento, tais como, crescimento e divisão. Estas etapas são cíclicas. Assim, o ciclo celular representa o ciclo vital da célula e é dividido em duas fases: Interfase e divisão celular (mitose e meiose).
Definição: um conjunto de processos que se passam numa célula viva entre duas divisões celulares. 
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INTERFASE
A interfase corresponde ao período entre o final de uma divisão celular e o início da outra. Geralmente a célula encontra-se nesta fase durante a maior parte da sua vida.
Durante esta fase os cromossomas não são visíveis ao microscópio óptico. 
É um período de intensa atividade na célula, quando ocorre a síntese de proteínas e a duplicação do material genético.
A interfase divide-se em três fases:
Fase G1
Nesta fase a célula está em crescimento, onde sintetizam-se muitas proteínas, enzimas e RNA, verifica-se também a formação de organelas celulares e, consequentemente, a célula cresce.
Fase S
É nesta fase que ocorre a auto-replicação das moléculas de DNA (diz-se no plural porque para cada cromossomo existe uma molécula de DNA)
A partir deste momento os cromossomos passam a possuir duas cromatídes ligadas por um centrómero.
Fase G2
Neste período dá-se a síntese de moléculas necessárias à divisão celular (como os centríolos).
As fases G e S possuem estas denominações em decorrência de abreviações do inglês - G para gap (intervalo) e S para synthesis (síntese).
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 Noventa por cento ou mais do ciclo celular é gasto na intérfase.
 Durante a intérfase as organelas celulares dobram em número, o DNA se replica e a síntese de proteínas ocorre.
 Os cromossomos não são visíveis e o DNA aparece como cromatina descondensada.
 Estas células são encontradas na raiz de cebola (que veremos em aula prática!!!). 
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Célula
Núcelo
Cromossomo
Telômero
Centrômero
Telômero
Pares de bases
DNA
Histonas
Conceitos importantes:
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Atenção: Na intérfase – período S- as cromátides se duplicam
Centrômero
Cromátides
Cromossomos homólogos
Replicação
Cromátides irmãs
Cromátides irmãs
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 Um cromossomo se duplica antes da divisão celular
 As cópias ficam unidas umas as outras até um determinado ponto da divisão celular
Cada filamento copiado do cromossomo é chamado de cromátide
 Ficam unidas uma a outra em um ponto chamado centrômero
 Essa região contém sítios de ligação em cada cromátide irmã para que os microtúbulos se liguem- esta região é chamada cinetócoro, que irá mover os cromossomos para onde eles necessitarem ir.
A imagem ao lado é a de um cromossomo duplicado condensado
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Uma cromátide
Uma cromátide-irmã
Centrômero
Centrômero
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Durante a espiralização da cromatina, as regiões de heterocromatina condensam-se menos que as de eucromatina, originando regiões de estreitamento nos cromossomos. São as constrições. Todos os cromossomos têm pelo menos uma constrição, chamada centrômero (cinetócoro ou constrição primária).
A posição ocupada pelo centrômero permite classificar os cromossomos em:
1) metacêntricos: o centrômero fica no meio do cromossomo;
2) submetacêntricos: o centrômero é deslocado para uma das extremidades, e o cromossomo tem dois braços;
3) acrocêntricos: o centrômero se localiza bem próximo de uma extremidade, e um braço é bem maior que o outro;
4) telocêntricos: o centrômero está em uma das extremidades.
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Em um dos braços, pode haver uma área de estreitamento, a constrição secundária.
Em cada espécie, a constrição secundária surge sempre no mesmo cromossomo. A porção separada do corpo do cromossomo pela constrição secundária é a zona SAT, também chamada zona satélite ou região organizadora do nucléolo.
A observação dos cromossomos mostra que, em um núcleo, geralmente, eles ocorrem aos pares, chamados cromossomos homólogos. São iguais quanto ao tamanho, à forma e à posição do centrômero.
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Em uma célula somática (muscular, por exemplo), onde os cromossomos existem aos pares, o número cromossômico é chamado diplóide ou 2n, pois há dois lotes idênticos. 
Em uma célula germinativa (gameta, por exemplo) encontra-se apenas um lote n de cromossomos, chamado haplóide.
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O número cromossômico é bastante variável de espécie para espécie 
Nota-se que espécies muito diferentes, como o rato, o macaco Rhesus e a aveia, têm o mesmo número de cromossomos. Alguns protozoários possuem mais de 300 cromossomos.
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Fases do ciclo celular
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Regulação do ciclo celular
O ciclo celular pode parar em determinados pontos e só avança se determinadas condições se verificarem, tais como a presença de uma quantidade adequada de nutrientes ou quando a célula atinge determinadas dimensões. 
A regulação do ciclo celular é realizada por ciclinas e por quinases ciclino-dependentes.
Certas células, como os neurônios, param de se dividir quando o animal atinge o estado adulto, mantendo-se durante o resto da vida do indivíduo na fase G0.
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Existem três momentos em que os mecanismos de regulação atuam:
Na fase G1
No fim desta fase existem células que não iniciam um novo ciclo ou que não estão em condições de o fazer, essas células permanecem num estágio denominado G0.
As razões para a célula passar para o estádio G0 podem ser:
Células que não se dividem mais, essas células permanecerão neste estágio até a sua morte, são exemplos os neurônios e as células das fibras musculares.
Células que não obtiveram a quantidade de nutrientes necessária;
Células que não atingiram o tamanho requerido.
Alem disso, no final de G1, a célula entra em apoptose celular, caso sejam detectados erros no DNA impossíveis de reparar.
Na fase G2
Antes de iniciar-se a mitose existe outro momento de controle - caso a replicação do DNA não tenha ocorrido corretamente o ciclo pode ser interrompido e a célula volta a iniciar a fase S.
Na metáfase
No final da metáfase evidencia-se mais um mecanismo de regulação responsável pela verificação da ligação do fuso acromático com os cromossomas, de forma a que migre sempre um dos cromatides para os pólos.
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Neurofibromatose
 Neurofibromatose (NF) ; neurofibromatose do tipo I, ou doença de von Recklinghausen é uma doença genética autossômica dominante na qual crescem tumores no tecido nervoso (neurofibromas) que podem ser benignos ou causar sérios danos por comprimir os nervos e outros tecidos
 A severidade nos indivíduos afetados pode variar devido a sua expressividade variável = ocorre uma variação na expressão do fenótipo de diferentes indivíduos com o mesmo genótipo
 A NF1 é a mais comum; cerca de 90% dos casos dos indivíduos afetados
 Frequência de 1/4000 nascimentos
 Causa: Mutação no gene da neurofibromina 1 (gene NF1) no cromossomos 17q11.2 (286kbp);consiste em um gene supressor de tumor
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Manifestações clínicas: Incluem manchas do tipo café com leite,sardas axilares, neurofibromas, problemas neurológicos (neuropatias secundárias devido aos neurofibromas), probelmas ortopédicos (displasia esquelética,escoliose, osteoporose) e oftalmológicos (nódulos de Lisch na iris, gliomas ópticos) 
Tumores malignos de origem neuroectodermal tb são possíveis
É uma neuroctodermose, cujas manifestações compreendem as alterações cutâneas como as chamadas manchas de café com leite que aumentam em tamanho e número com a idade, sardas axilares e nódulos cutâneos e subcutâneos aparecem na idade escolar. Época, que é aquela quando a criança já evidencia baixo rendimento escolar. Neste período, o diagnóstico de retardo pode ser feito. Em alguns casos podem ter evolução lenta, acometendo cerca de 10% dos doentes de neurofibramatose.
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O diagnóstico se baseia no quadro
clínico, dados heredológicos e exames complementares com a biópsia cutânea e nervosa, aspectos radiológicos do esqueleto e exames neuroradiológicos contrastados.
Tratamento:
Não existe cura;diversos especialistas fazem o tratamento dos sintomas e das complicações
O tratamento cirúrgico deve ser considerado desde que os tumores determinem manifestações clínicas, pois é freqüente a transformação maligna de tumores após cirurgias.
Para as famílias de pacientes com neurofibromatose existe o aconselhamento genético e a triagem genética
Paciente com múltiplos neurofibromas cutâneos e uma mancha café com leite. Foi realizada a Biopsia de uma das lesões
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Xeroderma pigmentoso
Xeroderma pigmentoso (Xeroderma pigmentosum), também abreviada XP, é uma desordem genética de reparo do DNA, na qual a capacidade normal do organismo para remover o dano causado pela luz de radiação ultravioleta (UV) é deficiente.
 Isto pode levar a múltiplos Carcinomas basocelulares, carcinomas espinho celulares e mesmo melanomas doenças cancerosas, em idade precoce. Em casos severos, é necessário evitar por completo a exposição à luz solar.
Doença autossômica recessiva
Freq.: 1/200.000 indivíduos
Foram encontradas mutações em genes diferentes, denominados de XPA a XPG, com deficiência no reparo das lesões; além desses há um tipo denominado XPV (XP variante) que apresenta reparo do DNA normal, mas apresenta deficiência na síntese de DNA contendo lesões. Dependendo do gene afetado e do tipo de mutação, o quadro clínico pode ser mais leve ou severo.
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Não existe nenhuma forma de terapia conhecida, assim para esses pacientes a precaução, com a proteção total à luz solar é fundamental. Assim, o paciente deve evitar atividades externas durante o dia, utilizar barreiras de proteção como roupas especiais, bloqueador solar (fps 60 no mínimo), óculos escuros (com proteção a luz UV) e chapéu.
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Progeria ou Síndrome de Huntchinson-Gilford,
Causa: mutação genética de uma doença autossômica dominante. 
Sintomas:
Envelhecimento precoce;
Estrutura corpórea de criança de 2 anos de idade ao longo dos 10 primeiros anos de vida;
Cabeça de tamanho desproporcional com relação à face;
Pele clara e enrugada;
Ausência de ganho de peso;
Dificuldades na alimentação no lactente;
Comprometimento das articulações, causando dor e deformidade;
Dentição atrasada;
Hipoplasia terminal dos dedos
Luxação do quadril
Cabelo escasso e branco;
Voz aguda,
Osteoporose, Sensibilidade ao sol;
Órgãos genitais não desenvolvidos;
Diabetes;
 Colesterol elevado;
 Risco aumentado de ataques cardíacos, arterosclerose, arritmia e enfarte do miocárdio;
 Inteligência e desenvolvimento motor normalmente preservados.
Entre outros....
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Incidência: 1 a cada 8 milhões
 o sexo masculino é afetado 5 vezes mais do que o feminino (5:1) e também é mais frequente em caucasianos (97% de todos os casos relatados).
Paciente com progeria, seguida de fotos de comparação de um núcleo celular normal e outro de pacientes com essa doença.
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Teoria dos Genes Mutantes
Em 88% dos doentes é encontrada as mutações citadas pela teoria que consiste em mutação de ponto na posição 1824 do gene LMNA - que em condições normais codifica uma proteína, Prelamina A, que leva à forma da Lâmina A. A principal função da "lâmina A" parece ser na desmontagem e na nova formação do núcleo durante a mitose. O processo como um todo é controlado, como muitos outros processos reversíveis na célula, pela fosforilação e desfosforilação de proteínas nucleares pela ação de uma quinase específica, a Cdc2 quinase (quinase dependente de ciclina ou CDK), que é uma proteína reguladora crucial de todos os eucariotos superiores e extremamente conservada entre espécies, mesmo filogeneticamente afastadas. Este gene possui um Grupo Farnesyl, ligado à estrutura carboxi-terminal do mesmo, que permite a ligação da Prelamina A à borda nuclear. Posteriormente há a remoção do Grupo - trocando uma Citosina por uma Timina e formando uma forma truncada e imatura da proteína da Lâmina A, a Progerina. A Prelamina A é uma das principais proteínas estruturais do envoltório nuclear interno. Quando há a mutação do LMNA, o Farnesyl não pode ser removido e a Progerina começa a se acumular. O envoltório nuclear participa na organização da cromatina e dá suporte ao envelope nuclear, quando acontece a mutação, há perturbação na divisão das células, em sua aparência, causando herniações e lóbulos, bem como prejuízo na organização da heterocromatina. Essa teoria é valida o ocorre no caso de Adalia Rose.
Teoria da Helicase
Nesta mutação acontecem anomalias na enzima Helicase, que desempenha papel fundamental no processo de replicação do DNA, fazendo com que ela não funcione normalmente.
Teoria dos Telômeros
Consiste na existência de telômeros, regiões localizadas na extremidade dos cromossomos essenciais para a estabilidade destes, encurtados em crianças que portam a Progeria, provocando o envelhecimento rápido de suas células. 
A cada replicação, os cromossomos das células germinativas perdem uma sequência pequena do telômero que não é reposta. Desta forma, com os telômeros já encurtados de crianças portadoras de progeria o envelhecimento se dá de forma mais acelerada.
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Síndrome de Werner
Doença autossômica recessiva
Causa: Mutação no gene WRN ou RECQL2 no cromossomo 8 que codifica uma helicase
Helicases são enzimas responsáveis pela separação da dupla fita do DNA. Assim, mutações na codificação dessa proteína pode gerar graves consequências, como a não replicação do DNA, causando, então, o envelhecimento precoce.
Sintomas:
 Envelhecimento prematuro
 aparição de alterações na pele (há áreas com hiperpigmentação, perda precoce de cabelo e unha amarelada e quebradiça)
 Diabetes 
 Catarata
 Hipogonadismo
 Câncer
 calcificações subcutâneas;
 arteriosclerose prematura
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Divisão celular 
(a outra fase do ciclo celular)
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Interfase:
DNA é duplicado para preprar a célula para a divisão
Profase:
Membrana nuclear se desfaz e se forma um fuso acromático entre os dois centríolos
Prometafase:
Os cormossomos se ligam ao fuso acromático
Metafase:
Os cormossomos se alinham ao equador da célula
Anafase:As cromátides se separam
Telofase:
Os cormossomos alcançam os pólos mitóticos e a célula começa a se dividir (citocinese)
Diagrama da mitose em células animais
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Mitose
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Na divisão equacional (E!), isto é, na mitose, existe a manutenção da ploidia nas células – filhas iguais à célula-mãe (original)
Quando um protozoário se divide, está, na verdade, originando 2 novos indivíduos. Para os seres unicelulares, divisão celular significa reprodução.
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 Para os pluricelulares, divisão celular se relaciona com:
1) crescimento: o aumento do tamanho do indivíduo se dá pelo aumento do número e do tamanho das células;
2) renovação celular: certos tecidos substituem periodicamente suas células graças às divisões de células precursoras. Assim ocorre a renovação dos glóbulos vermelhos do sangue e da camada superficial da epiderme;
3) regeneração: alguns tecidos, como o tecido hepático, têm grande poder de substituir células mortas graças às divisões das células restantes.
O padrão de divisão comum aos protozoários e aos seres multicelulares é a mitose, através da qual uma célula origina duas células-filhas geralmente idênticas entre si e à célula-mãe, inclusive quanto ao número de cromossomos. A mitose pode ser chamada divisão equacional.
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metafase
anafase
Telofase e citocinese
profase
promefase
G2 da interfase
Nucléolo
carioteca
Cromossomo com 2 cromátides irmãs
Microtúbulo do Cinetócoro
Placa metafásica
Cromossomos filhos
Fuso acromático
Centrossomo no polo
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Célula pré-mitótica com um pedaço de DNA dupla fita por cromossomo 
MITOSE
Replicação do DNA
INTÉRFASE
prófase
metafase
Início da anáfase
Final da anáfase
telófase
interfase
O objetivo genético da mitose é produzir duas células que são geneticamente idênticas a célula parental
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Prófase
 Neste momento, a cromatina (DNA duplicado na intérfase) que antes estava descondensada, começa a se condensar (espiralização / compactação)
 Desaparecimento do nucléolo em consequência da paralisação do mecanismo de síntese
 Duplicação do centríolo e migração desses para os polos opostos da célula, formando microtúbulos, fibras do fuso e do haster, ambas constituídas de tubulinas alfa e beta. As do fuso unir-se-ão ao cinetócoro, região do centrômero (ponto de intersecção entre os braços cromossômicos), e as do haster darão suporte (fixação) juntamente à face interna da membrana plasmática. 
Par de centríolos
Centrômero
Cromátides do cromossomo
Fuso acromático
inicial
 Os centríolos vão afastando-se para os pólos criando fibras, chamadas Fibras do Fuso Acromático. 
 A membrana nuclear desaparece junto com os nucléolos.
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Metáfase
 Deslocamento e disposição linear dos cromossomos na placa equatorial (metafásica) da célula.
- Ligação dos centrômeros às fibras do fuso
 A principal característica da metáfase é a disposição dos cromossomos (cromatina) bem no centro da célula, formando o que se chama de Placa Equatorial. Para tal disposição, os cromossomos condensam-se totalmente e unem-se às fibras do fuso por meio dos centrômeros, que seriam como o “meio do cromossomo”. 
Placa metafásica
Cromossomo duplicado na Placa metafásica
Fibra cromossômica
Fibra contínua
Polo
Metáfase da mitose
 É nessa fase que se dá o estudo do cariótipo.
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O conjunto de características dos cromossomos de uma espécie constitui o seu cariótipo (número de cromossomos, tamanho e classificação). A observação do cariótipo é melhor durante a divisão celular, pelo alto grau de condensação alcançado pelos cromossomos. Uma vez fotografados ao microscópio, podem ser recortados, e os pares de homólogos agrupados de acordo com o tipo e em ordem decrescente de tamanho. A essa montagem dá-se o nome de idiograma.
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Anáfase
 É a fase da separação das cromátides irmãs. As fibras do fuso se encurtam (retirada de tubulinas) em direção aos pólos levando consigo cromátides (partes) dos cromossomos, que passam a constituir um cromossomo independente cada. 
 Lembre-se que, na mitose, uma célula diplóide com 6 cromossomos, por exemplo, vai originar outras duas células diplóides com 6 cromossomos cada uma. E é na anáfase que está o segredo: como uma célula de 6 cromossomos precisa originar 12 cromossomos, ela divide-se em partes durante a anáfase.
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Cromossomos filhos
Anáfase
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Telófase
 Com os cromossomos já nos pólos junto aos centríolos, a cromatina começa a se descondensar, ressurgem a membrana nuclear e os nucléolos, e a célula se divide.
 A divisão em si é chamada citocinese. 
 A citocinese pode-se dar de duas formas, de acordo com a célula em questão: se for uma célula vegetal a citocinese é centrífuga; se for uma célula anima, a citocinese é centrípeta. Após a telófase, as células voltam à interfase.
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 A célula se divide completamente e gera duas células idênticas e diplóides
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Este mecanismo é indispensável ao desenvolvimento de qualquer organismo, já que permite que uma célula inicial (o ovo) se multiplique e origine um indivíduo adulto (com 100 triliões de células!)
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Falha na mitose: Mosaicismo somático
 Definição: Indivíduo com dois materiais genéticos distintos, porém provenientes do mesmo zigoto.
 Geralmente, esse distúrbio - o mosaicismo - ocorre como uma variação no número de cromossomos nas células do corpo. Normalmente, todas as células somáticas do corpo deveriam possuir o mesmo número de cromossomos.
O mosaicismo é causado quando a mutação ocorre precocemente no desenvolvimento (período pós-zigótico). 
O indivíduo resultante será uma mistura de células, alguns com a percentagem de células terão mutação. O mosaicismo pode ser a linhagem germinativa (afetando somente as células do óvulo ou espermatozóide), somático (afetando outras células além das células esperma ou óvulo), ou uma combinação de ambos.
Heterocromia = diferença na coloração da íris, cabelo ou pele.
Pode ser devido ao mosaicismo genético
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Óvulo com 23 cromossomos
Espermatozóide com 23 cromossomos
Fecundação
DNA dobra e a célula se divide (mitose)
Divisão celular continua normalmente nas células normais
Estas células morrem
Não-disjunção na mitose (anáfase) Células com o cromossomo 21 à mais continuam a se multiplicar
Exemplo de Mosaicismo somático (2-4% dos casos de pacientes com a síndrome de Down)
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Célula normal com 46 cromossomos
Célula faltando um cromossomo
Cromossomo X ausente
Mosaicismo Cromossômico
Mosaicismo cromossômico: Quando um indivíduo possui 2 ou mais populações de células com um conjunto cromossômico diferente. 
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Muitas disfunções genéticas têm demonstrado mosaicismo somático, incluindo a síndrome de Down, e neurofibromatose (NF). Aproximadamente, 2-4% dos indivíduos com síndrome de Down são mosaicos para as células que tem 3 cópias do cromossomo 21. A neurofibromatose, em sua forma mosaica, é chamada segmento NF. Isto significa que apenas uma parte do corpo é afetada. Isto é mais provável devido a mutação no gene NF que eleva muito precocemente no desenvolvimento e levou a proporção de células afetadas na mesma área do corpo
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Câncer: mosaicismo somático
Uma célula cancerígena pode surgir de mutações somáticas em genes que controlam a replicação das células ou a morte da célula. Como estas mutações estão apenas presentes nas células cancerígenas e não no resto das células do corpo, o indivíduo possui o mosaicismo somático para estas mutações. Por último, quando uma mutação ocorre muito precocemente no desenvolvimento, então ela pode estar presente em ambas as células somáticas e gametas. 
Neste caso, o indivíduo pode se apresentar com uma forma média da condição, bem como ter uma chance de passar a mutação para sua prole.