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SDE0010 – GENÉTICA Aula 12: GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO Genética Conteúdo desta Aula AULA 12: GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO BIOLOGIA DO DESENVOLVIMENTO 1 PRÓXIMOS PASSOS GENES E SEU PAPEL NO DESENVOLVIMENTO 2 INTERAÇÃO DOS MECANISMOS CELULARES NO DESENVOLVIMENTO 3 Genética do Desenvolvimento Genética AULA 12: GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO • No momento da fertilização, fica estabelecido o número de cromossomos nas células somáticas e o conjunto de genes que guiará os inúmeros processos que ocorrem no interior celular durante o desenvolvimento ou por toda a vida. • A forma pela qual a célula será diferenciada em tipos específicos de cada tecido e quais proteínas, estruturais ou não, serão sintetizadas, acontece em função da expressão diferencial dos inúmeros genes que compõem os cromossomos. Genética do Desenvolvimento Genética AULA 12: GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO • Embora avanços das técnicas em biologia molecular tenham permitido entender como ocorrem muitos dos mecanismos que levam ao desenvolvimento de um novo organismo, há ainda questões que estão sendo pesquisadas, tais como: De que maneira um determinado produto gênico (proteína) pode ser expresso em apenas um tipo celular? Como tais genes são ativados apenas a partir de um período do desenvolvimento do organismo? Genética do Desenvolvimento Genética AULA 12: GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO • O desenvolvimento começa com a junção do material genético do óvulo e do espermatozoide, formando o zigoto. Ao passar por divisões mitóticas, o zigoto alcança o estágio de mórula que, por sua vez, transforma-se em blastocisto. O blastocisto, ao ser implantado, passa pela gastrulação, levando à diferenciação da endoderme, mesoderme e ectoderme. Genética do Desenvolvimento Genética AULA 12: GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO • A endoderme dará origem aos órgãos viscerais, tais como o aparelho digestório e o revestimento interno do aparelho respiratório. A mesoderme formará os rins, o coração e o sistema circulatório, estruturas de sustentação como ossos e músculos, entre outros. A ectoderme forma o sistema nervoso central e periférico e a pele. • Uma vez as camadas germinativas estabelecidas, as células interagem e se rearranjarem em um processo chamado de organogênese. Nele, os órgãos e tecidos serão gerados em lugares específicos no organismo. Genética do Desenvolvimento Genética AULA 12: GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO • Entretanto, algumas dessas células retêm a capacidade de se diferenciar, de forma que, na vida adulta, possam regenerar células diferenciadas. São as chamadas células- tronco. • As células-tronco do sistema hematopoiético podem se diferenciar em qualquer tipo de célula sanguínea ao longo da vida, podendo ser transplantadas para outros humanos. • Além das células-tronco, há ainda as células germinativas, que originarão os gametas no adulto. Genética do Desenvolvimento Genética AULA 12: GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO Genes e seu papel no desenvolvimento O desenvolvimento é o resultado da interação entre os genes, os processos moleculares e celulares e o ambiente. Uma célula indiferenciada apenas inicia o processo de diferenciação após adquirir determinadas características (especificação), seja por sinais internos, seja por sinais de células que a cercam (através de moléculas sinalizadoras), de forma que, ao final, as características adquiridas ao longo dessa especificação sejam irreversíveis (processo chamado de determinação). Genética do Desenvolvimento Genética AULA 12: GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO Genes e seu papel no desenvolvimento Tanto a especificação quanto a determinação são reguladas por processos epigenéticos, tais como metilação do DNA e modificação das histonas na cromatina, entre outros. As histonas, por exemplo, estão relacionadas com a ativação e o desligamento dos genes, através da sua acetilação (ativando a transcrição) e desacetilação (inibindo o gene de ser transcrito). A sua metilação também está relacionada à regulação da expressão dos genes. Assim, as células atingem suas funções conforme sofrem diferenciação até atingirem seu destino final. Genética do Desenvolvimento Genética AULA 12: GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO Genes e seu papel no desenvolvimento Os genes controlam não só a diferenciação celular, como também sua orientação no espaço. Assim, desenvolvem-se os eixos anteroposterior, dorsoventral e direito-esquerdo. Um dos grupos de genes envolvidos nesse processo é o dos genes HOX. Eles têm papel importante na formação do eixo anteroposterior e suas combinações especificam as regiões ao longo do mesmo. Os genes HOXA e HOXB, por exemplo, são clusters que determinam o desenvolvimento das vértebras e somitos nos primeiros estágios do embrião. Mais tarde, farão parte do desenvolvimento dos membros. Genética do Desenvolvimento Genética AULA 12: GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO Mecanismos celulares e moleculares A comunicação entre células se faz necessária para que a organização de órgãos e tecidos ocorra. Ela é feita através de receptores na superfície celular que reconhecem a molécula ligante liberada por outra célula. Tal ligante liga-se ao receptor, que transmite o sinal recebido para o interior da célula através de uma cascata de sinalização intracelular. Entre os ligantes mais comuns, está a família do fator de crescimento de fibroblasto, que, em seres humanos, apresenta 23 membros. Genética do Desenvolvimento Genética AULA 12: GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO Mecanismos celulares e moleculares Os morfógenos hedgehog (em especial, Sonic hedgehog ou SHH), por exemplo, difundem-se criando um gradiente cujas diferentes concentrações fazem as células ao redor assumirem destinos diferentes. Mutações que silenciam o gene SHH em seres humanos causam malformações, como palato e lábios fendidos, hipotelorismo, problemas no desenvolvimento da face e do cérebro anterior, entre outros. Genética do Desenvolvimento Genética AULA 12: GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO Mecanismos celulares e moleculares Agindo sobre as células também estão os fatores de transcrição que regulam a expressão gênica de outros genes, que muitas vezes também vêm a ser fatores de transcrição. A regulação ocorre através de diferentes combinações de fatores de transcrição que devem ser expressos em um determinado local e em um determinado momento do desenvolvimento. Um exemplo desse grupo seriam os já mencionados genes HOX. Os fatores de transcrição específicos reconhecem uma região específica do DNA e podem, então, ativar ou inibir a transcrição de um determinado gene. Genética do Desenvolvimento Genética AULA 12: GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO Mecanismos celulares e moleculares Outra forma de controle no desenvolvimento se dá por meio da morte celular programada ou apoptose. Ela é importante no desenvolvimento morfológico de muitas estruturas. Ela ocorre sempre que tecidos precisam ser remodelados, como é o caso da membrana entre os dedos da mão, que se desintegra, separando-os. Ela também ocorre, por exemplo, no desenvolvimento do sistema imunológico, quando elimina linfócitos que reagem contra o próprio organismo, evitando, assim, doenças imunes. Genética do Desenvolvimento Genética AULA 12: GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO Interação dos mecanismos celulares no desenvolvimento embrionário: Para que o desenvolvimento ocorra, é preciso que haja uma combinação dos mecanismos acima mencionados.Para exemplificar como esta interação acontece, vamos utilizar aqui o desenvolvimento dos membros como modelo. Os membros são resultado de uma série de processos regulatórios que se especificam ao longo dos eixos próximo-distal, anteroposterior e dorsoventral. O primeiro vai dos ombros aos dedos das mãos e do quadril aos dedos dos pés, sendo regulado pelas proteínas da família dos fatores de crescimento de fibroblastos. Genética do Desenvolvimento Genética AULA 12: GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO Interação dos mecanismos celulares no desenvolvimento embrionário: O eixo anteroposterior corresponde à dimensão que vai do dedão (anterior) ao dedo mínimo (posterior), regulada principalmente por Sonic hedgehog, enquanto o eixo dorsoventral faz referência às palmas (ventral) e aos dorsos (dorsal) das mãos e dos pés, sob a regulação, em parte, de Wnt7a. Além dos eixos, o membro (braços/pernas, asas, nadadeiras) é formado por um estilópode (úmero e fêmur) proximal, um zeugópode (rádio-ulna e tíbia- fíbula) na região média e um autópode (carpos- dedos e tarsos-dedos) distal. Genética do Desenvolvimento Genética AULA 12: GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO Interação dos mecanismos celulares no desenvolvimento embrionário: O desenvolvimento começa com a migração das células mesenquimais da mesoderme da placa lateral, que formarão as células precursoras do esqueleto do membro, e dos somitos, cujas células darão origem às células precursoras dos músculos do membro. O acúmulo dessas células mesenquimais sob o tecido ectodérmico dá origem ao broto do membro. O sinal para o início da formação dos membros vem das células da mesoderme da placa lateral, que secretam o fator parácrino Fgf10, que promove a interação entre mesoderme e ectoderme. Genética do Desenvolvimento Genética AULA 12: GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO Interação dos mecanismos celulares no desenvolvimento embrionário Se há Fgf10 posicionado ectopicamente sob a ectoderme, mais membros começam a surgir, pois estimula a produção de proteínas Wnt na superfície ectodérmica, fazendo com que esta produza Fgf8. O Fgf8 alonga a superfície ectodérmica formando a crista ectodérmica apical, fonte de fatores de crescimento de fibroblastos para o desenvolvimento do membro. As células da crista, induzem a mesoderme a produzir mais Fgf10. Além disso, os somitos não adjacentes evitam que tal sinal se espalhe ao longo do embrião ao inibir as células de responderem a Fgf8. Genética do Desenvolvimento Genética AULA 12: GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO Interação dos mecanismos celulares no desenvolvimento embrionário: Outra forma de interação dos mecanismos moleculares ocorre na formação dos dígitos, quando os dedos tornam-se separados. Isto ocorre através da morte programada das células entre os dígitos, com a diminuição nos níveis de síntese de DNA, RNA e proteínas. Há outras regiões “esculpidas” pela morte celular, como a separação entre o rádio e a ulna ou as zonas necróticas anterior e posterior que dão forma às extremidades do membro. Genética do Desenvolvimento Genética AULA 12: GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO Interação dos mecanismos celulares no desenvolvimento embrionário: São as proteínas BMPs (proteínas morfogenéticas ósseas) as responsáveis pela sinalização para que a apoptose se inicie. As BMP2, BMP4 e BMP7 são expressas nas regiões interdigitais e seu bloqueio inibe a necrose. Essa “ausência de morte” ocorre em outros animais como os patos que mantêm as células entre os dígitos, formando a membrana interdigital. Assim, pelo estudo dessas interações genéticas e moleculares, é possível entender as bases do desenvolvimento. Assuntos da próxima aula: 1. Sistema imune inato; 2. Resposta imune adaptativa; 3. Componente celular do sistema imune; 4. Fases das respostas imunológicas; 5. Complexo de histocompatibilidade maior (MHC); 6. Desordens da imunidade.
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