Aula 15 FARMACOGENÉTICA

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SDE0010 – GENÉTICA 
Aula 15: FARMACOGENÉTICA 
Genética 
Conteúdo desta Aula 
AULA 15: FARMACOGENÉTICA 
FARMACOGENÉTICA 
1 
PRÓXIMOS 
PASSOS 
VARIAÇÕES NO 
METABOLISMO DA FASE II 
2 
VARIAÇÃO NA RESPOSTA 
FARMACODINÂMICA 
3 
Farmacogenética 
Genética 
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 O enfoque da farmacogenética é a variação 
individual na resposta de drogas decorrentes por 
dois fatores: a variação na farmacocinética e a da 
farmacodinâmica. 
• A farmacocinética consiste no quanto o corpo 
absorve, transporta, metaboliza ou excreta as 
drogas e seus metabolitos. Uma das causas dessa 
variação é o polimorfismo de proteínas 
citocromos P450, que é uma família de 56 
hemoproteínas, nas quais o íon Fe+2 do grupo 
heme permite aceitar elétrons do NADPH, e 
utilizá-lo em reações, como adição de um átomo 
de oxigênio de O2 para um átomo de carbono, 
nitrogênio ou enxofre. 
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 Em humanos são encontradas cerca de 60 genes 
de citocromos. As enzimas produzidas pelos 
genes do sistema P450 são envolvidas tanto na 
síntese, quanto na quebra de uma grande 
variedade de moléculas e compostos químicos 
dentro das células. As enzimas do sistema P450, 
são encontradas dentro de retículo 
endoplasmático das Mitocôndrias. 
O polimorfismo das sequências dos genes do 
sistema P450 pode afetar a função destas 
enzimas, causando variações na resposta a alguns 
medicamentos. Cada gene de citocromo é 
chamado de CYP, e é dado um número para 
identificar sua família. 
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 Dentro destas três famílias, seis genes, CYP1A1, 
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4, 
codificam enzimas que atuam na primeira fase do 
metabolismo para mais de 90% das drogas. 
Muitos genes CYP são altamente polimórficos, e 
isso pode afetar na resposta às drogas. Alguns 
alelos CYP resultam em atividade enzimática 
nula, reduzida ou aumentada. 
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 A grande variação de resposta às drogas pode ser 
exemplificada por alguns alelos da CYP2D6, esta 
ciclina metaboliza a codeína, que é um narcótico 
fraco que aumenta sua atividade analgésica ao 
redor de 10 vezes, quando é convertida em 
morfina pela CYP2D6. Portadores de alelos que 
induzem a perda de função não irão metabolizar 
a codeína e, consequentemente, terão pouca 
analgesia, já os metabolizadores ultrarrápidos 
podem acabar se intoxicando, mesmo com baixas 
doses de codeína. Essas variações de respostas 
salientam a importância da aplicação da 
Farmacogenética na administração de drogas. 
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Variações no metabolismo da Fase II: 
 
 Genes que codificam enzimas responsáveis pela 
Fase II são sujeitos também ao polimorfismo. 
Uma das vias metabólicas mais importantes da 
fase II, é a da Glicuronidação através da enzima 
UDP-glicosiltransferase (UGT), que é um 
constituinte do ciclo metabólico normal da 
excreção da bilirrubina em bile. A enzima 
transfere o ácido glicurônico do cofator (UDP-
ácido glicurônico) para um substrato para formar 
ácidos glicuronídeos sensíveis à clivagem pela 
beta-glicuronidase. 
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Variações no metabolismo da Fase II: 
 
 A bilirrubina é produzida constantemente pela 
degradação do grupo heme, proveniente 
principalmente da hemoglobina, por ser 
hidrofóbica, liga-se à albumina e é transportada 
até os hepatócitos. Dentro dessas células, no 
retículo endoplasmático, a enzima UGT1A1 
transfere o ácido glicurônico para a bilirrubina, 
formando a bilirrubina direta que irá formar a bile 
e seu pigmento. 
 A fase II possui como sua segunda principal 
modificação molecular, a acetilação, reação que 
envolve a enzima N-acetiltransferase, utilizando o 
cofator Acetilcoenzima A. 
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Variações no metabolismo da Fase II: 
 
 Tanto a especificação quanto a determinação são 
reguladas por processos epigenéticos, tais como 
metilação do DNA e modificação das histonas na 
cromatina, entre outros. 
As histonas, por exemplo, estão relacionadas com 
a ativação e o desligamento dos genes, através da 
sua acetilação (ativando a transcrição) e 
desacetilação (inibindo o gene de ser transcrito). 
 A sua metilação também está relacionada à 
regulação da expressão dos genes. Assim, as 
células atingem suas funções conforme sofrem 
diferenciação até atingirem seu destino final. 
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Variações no metabolismo da Fase II 
 
 O polimorfismo da acetilação foi responsável pela 
alteração da resposta à droga isoniazida por 
alguns pacientes em tratamento contra a 
tuberculose e que apresentaram neuropatia 
periférica ou supressão da medula espinhal. Eles 
inativavam a droga mais lentamente que o 
normal pela variação alélica do gene NAT2 (uma 
N-cetiltransferase). Alterações no gene NAT2 
também incluem alelos que geram 
metabolizadores rápidos, como acontece para a 
hidralazina, no controle da hipertensão, assim 
como a dapsona, no tratamento de lúpus 
eritematoso sistêmico, ambas necessitando de 
doses maiores. 
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Variações no metabolismo da Fase II: 
 
 O polimorfismo no metabolismo de algumas 
drogas quimioterápicas possui uma grande 
relevância médica e pode ser um fator 
determinante do sucesso ou falha no tratamento 
de tumores. Como exemplo, há o metabolismo 
das drogas 6-mercaptopurina e 6-tioguanina que 
são utilizadas no tratamento de leucemias em 
crianças e na imunossupressão. A detoxificação 
dessas drogas é efetuada através da adição de 
grupos metil pela enzima metil-transferase, que é 
codificada pela gene TPMT. 
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Variações no metabolismo da Fase II: 
 
 O polimorfismo nessa enzima abrange três 
mutações missense que provocam alteração na 
estabilidade da proteína, com consequente 
aumento da taxa de degradação. 
 
Essas modificações diminuem a metilação e a 
diminuição da inativação da 6-mercaptopurina, 
provocando aumento da toxicidade à medula 
óssea, podendo provocar mielosupressão, 
anemia, aumento da tendência de sangramentos 
espontâneos, leucopenia e infecções. 
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Variações no metabolismo da Fase II: 
 
 O relaxante muscular succinilcolina, comumente 
utilizado em procedimentos cirúrgicos que 
requerem a intubação do paciente é 
metabolizado pela colinesterase sérica. Variações 
na concentração dessa enzima no soro pode 
provocar uma paralisia prolongada pós-
operatória. 
 
A succinilcolina é normalmente hidrolisada pela 
enzima butirilcolinesterase, o que reduz a 
quantidade da droga nas placas motoras, esta 
taxa enzimática é relevante na estimativa da dose 
de droga a ser administrada ao paciente. 
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Variações no metabolismo da Fase II: 
 
 As variações alélicas mais importantes na 
determinação da atividade da colinesterase no 
plasma são dois alelos co-dominantes do gene 
BCHE que codificam a enzima butirilcolinesterase, 
dividida em alelos típico e atípico. O alelo atípico 
é decorrente de uma mutação missense, e 
quando em homozigose, causa diminuição da 
atividade da enzima. A alteração na atividade da 
enzima butirilcolinesterase, em homozigotos para 
o alelo atípico, causa incapacidade de degradar a 
succinilcolina a uma taxa normal, levando ao 
aumento do tempo de paralisia para uma hora ou 
várias após a cirurgia. 
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AULA 15: FARMACOGENÉTICAVariação na resposta farmacodinâmica: 
 
 Hemólise induzida por drogas em portadores de 
deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase 
(G6PD): o mecanismo de indução de hemólise é 
decorrente da diminuição da produção de 
NADPH, uma molécula redutora importante no 
controle de estresse oxidativo, principalmente em 
hemácias. NADPH possui atividade redutora por 
ser capaz de regenerar a glutationa da sua forma 
oxidada. Algumas drogas interferem nesse 
processo de regeneração, como por exemplo, a 
primaquina, que é utilizada no combate à 
Malária. Como há um acúmulo de danos 
oxidativos, a hemácia sofre lise. 
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Variação na resposta farmacodinâmica: 
 
 Hipertermia maligna (HM): é uma reação severa 
a alguns anestésicos voláteis de uso comum 
(halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano e 
desflurano) e a relaxantes musculares como a 
succinilcolina, causada pelo acúmulo do cálcio 
ionizado no sarcoplasma Muscular. HM é uma 
doença genética autossômica dominante com 
penetrância reduzida e expressão variável que 
pode ser causada por mutações em dois genes, o 
RYR1 que codifica um canal de cálcio intracelular 
e no gene CACNL1A3, que codifica a subunidade 
α1 do canal de cálcio sensível à dihidropiridina. 
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Variação na resposta farmacodinâmica: 
 
 Terapia com varfarina e variações de respostas 
quanto à farmacocinética e a farmacodinâmica: a 
varfarina é um medicamento anticoagulante 
utilizado na prevenção de tromboses, atua na 
inibição da síntese de fatores de coagulação 
dependentes de vitamina K, pelo bloqueio do 
complexo I da epoxi redutase, codificada pelo 
gene VKORC1. Essa enzima reduz a vitamina K 
para que seja reciclada, e utilizada na biossíntese 
dos fatores de coagulação. O metabólito mais 
ativo da varfarina é detoxificado pela fase I 
através do produto da CYP2C9. Variações nesse 
gene afeta a terapia por varfarina. 
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Variação na resposta farmacodinâmica: 
 
 Risco – resultados adversos de origem genotípica 
após cirurgia cardíaca: Através da combinação da 
informação do genótipo do paciente e os loci 
envolvidos em complicações pós-operatórias em 
pacientes, médicos cirurgiões e anestesiologistas 
buscam estabelecer um método que possibilita 
montar um perfil de risco à pacientes, para uma 
melhor triagem de pacientes antes da operação, 
e uma intensificação dos cuidados para os 
pacientes propensos à intercorrências no período 
pós-operatório. 
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Variação na resposta farmacodinâmica: 
 
 Alguns perfis genéticos foram relacionados ao 
risco aumentado de intercorrências, entre eles há 
o polimorfismo em sete loci, incluindo genes que 
codificam glicoproteínas de membranas 
relacionadas à agregação plaquetária e outras 
envolvidas na cascata de coagulação. Outro fator 
de risco relacionado é a combinação de alelos e 
dois loci envolvidos na inflamação, a proteína C-
reativa e a interleucina , com o aumento do risco 
em cerca de três vezes quando ambos alelos 
estão presentes . 
Assuntos da próxima aula: 
1. Farmacogenômica; 
2. A relação da etnia na medicina personalizada; 
3. Terapia gênica.