Aula+PROCESSOS+INDUSTRIAIS+DE+OBTENÇÃO+DE+SOLUÇÃO+PARA+USO+ORAL__

Prévia do material em texto

Tecnologia Farmacêutica 
 Prof Elias José da Silva 
1 
PROCESSOS INDUSTRIAIS DE OBTENÇÃO DE SOLUÇÃO PARA USO ORAL E 
XAROPES 
 
I – INTRODUÇÃO 
 O uso da forma farmacêutica líquida por via oral apresenta uma facilidade de 
administração a pacientes que possuam dificuldades para ingerir formas farmacêuticas 
sólidas, além de ser um sistema homogêneo em que o fármaco ou fármacos está em solução, 
tornando-o imediatamente disponível para absorção pois é mais rapidamente absorvido que 
a mesma quantidade de fármaco administrado em cápsulas ou comprimidos. 
 Contudo, apresenta problemas técnicos ao farmacêutico industrial pois, alguns 
fármacos são instáveis em solução, insolúveis ou pouco solúveis o que requer técnicas 
especiais para promover a sua solubilidade. Portanto, o farmacêutico industrial deve 
estudar os fatores importantes na formulação e manipulação de soluções, pois os sistemas 
líquidos requerem um rigor científico assim como uma “arte” farmacêutica. 
 
II – CONSIDERAÇÕES SOBRE FORMULAÇÕES 
 
a) SOLUBILIDADE: A solubilidade deve ser determinada num solvente idêntico àquele que 
se pretenda usar no produto final. A dissolução depende da natureza e intensidade das 
forças presentes no soluto, do solvente e da interação do soluto-solvente. 
 
b) pH: A maioria dos fármacos utilizados são ácidos fracos ou bases fracas. A solubilidade 
desses fármacos é influenciada pelo pH do meio. É necessário então, saber escrever a 
constante de equilíbrio (Keq) e as equações de velocidade para qualquer sistema químico, a 
partir da “Lei de ação das Massas”: 
 V1 
A + B C + D 
 V2 onde V = velocidade de reação. 
 
A velocidade de reação entre A e B é proporcional às suas concentrações: 
 
 V1 = K1. [A] . [B] onde K1 é uma constante denominada de constante de velocidade, da 
mesma forma V2 = K2. [C] . [D]. Ao atingir o equilíbrio, as velocidades de formação e de 
decomposição das substâncias são iguais (este é um equilíbrio dinâmico e não estático), por 
conseguinte: 
 V1 = V2 ou K1. [A] . [B] = K2. [C] . [D]. 
 ou ainda: 
 
 K1 = [C] . [D] 
 K2 [A] . [B] 
 K1 = K eq K eq = constante de equilíbrio 
 K2 
 
Dissociação da H2O 
 
 V1 
H2O H+ + OH - 
 V2 
 
V1 = K1. [H2O] 
Tecnologia Farmacêutica 
 Prof Elias José da Silva 
2 
V2 = K2. [H+] . [OH -] 
 
 K1 = [H+] . [OH -] 
 K2 [H2O] 
 
 
K H2O = [H+] . [OH -] K H2O = 1,8 x 10-16 
 [H2O] 
 
[H2O] = mol /L => M = m/ mol.V(L) , considerando 1000 g de H2O num litro de solução, a 
[H2O] será : 
 
[H2O] = 1000 / 18 x 1 = 55,6 moles / L 
 
K H2O = [H+] . [OH -] => 1,8 x 10-16 = [H+] . [OH -] = [H+] . [OH -] = 10-14 
 
 [H2O] 55,6 
 
 
[H+] . [OH -] = 10-14 => Kw (produto iônico da água). 
 
Aplicando logaritmo na dissociação da água, teremos: 
 
H+ + OH - = 10-14 
 
log [H+] + log [OH -] = log 10-14 x(-1) 
 
(-log [H+])+(- log [OH -]) = - log 10-14 
 
pH + pOH = 14 então: 
 
pH = - log [H+] e pOH = - log [OH -] 
 
se [H+] = [OH -], 10-14 = X2 X = 10-7 portanto, [H+] = [OH -] = 10-7 logo, 
 
pH = - log [H+] => pH = - log 10-7 => pH = 7 
 
pOH = - log [OH-] => pOH = - log 10-7 => pOH = 7 
 
Dissociação de eletrólitos fracos 
 
 V1 
HA H+ + A - 
 V2 
 
V1 = K1. [HA] 
V2 = K2. [H+] . [A -] 
 
 K1 = [H+] . [A -] 
 K2 [HA] 
Tecnologia Farmacêutica 
 Prof Elias José da Silva 
3 
K a = [H+] . [A -] = K a [HA] = [H+] . [A -] 
 [HA] 
 
[H+] = K a [HA] aplicando (-log), teremos 
 [A -] 
 
- log [H+] =( -log K a ) ( - log [HA] ) 
 [A -] 
 
pH = pKa + log [A -] 
 [HA] 
 
para pH = pKa: 
 
pH – pKa = log [A -] 
 [HA] 
 
0 = log [A -] => [A -] = 1 => [A -] = [HA] 
 [HA] [HA] 50% 50% 
 
 
Quanto à solubilidade: 
Temos hipoteticamente, um ácido fraco HA 
 
HA(sólido) H+ + A - (solução) 
 
 
K a = [H+] . [A -] => [A -] = Ka [HA] 
 [HA] [H+] 
 
A solubilidade total é a soma da forma ionizada e da forma não ionizada. 
 
ST = [HA] + [A -] 
ST = [HA] + Ka [HA] 
 [H+] 
 
[HA] = Ks (constante do sólido), sua solubilidade é uma constante chamada Ks cuja 
concentração é invariável na fase sólida. 
 
ST = Ks + Ka [HA] => ST = Ks + Ka Ks => ST = Ks + Ks. Ka 
 [H+] [H+] [H+] 
 
 
ST = Ks +(1. Ka ) 
 [H+] 
 
Para achar a concentração de [H+]: 
 
ST – Ks = Ks. Ka 
 [H+] 
Tecnologia Farmacêutica 
 Prof Elias José da Silva 
4 
[H+] = Ks. Ka 
 ST – Ks 
 
Isso responde a pergunta: A que pH de uma formulação consigo uma quantidade X de 
fármaco em solução? 
 
Exercício: 
Qual o pH de uma solução aquosa para se manter em solução 10 mg/mL de um fármaco 
ácido fraco, cujo PM = 200, Ka = 1x10-5, Ks = 0,001 mL-1? 
 
M= m/ PM . vol (L) = 0,01/ 200(0,001) = 0,05M => St 
 
 
[H+] = Ks. Ka => [H+] = 0,001 . 1x10-5 / 0,05. 0,001 = 1x10-8/0,049 = 2,04x10-7 
 ST – Ks 
 
[H+] = 2,04x10-7 x(-log) => log [H+] = log 2,04x10-7 => log [H+] = -6,69 x(-1) 
 
-log [H+] = 6,69 => pH = 6,69 
 
 
 Para Fármaco básico pouco solúvel: 
 
DOH(sólido) DOH (solução) 
 
O Ks = DOH (solução) 
 
DOH(solução) D+ + OH - 
 
K b = [D+] . [OH -] => [D +] = Kb [DOH] 
 [DOH] [OH-] 
 
ST = [D+] + [DOH] => [DOH] + Kb [DOH] 
 [OH-] 
 
ST = Ks + Kb .Ks 
 [OH-] 
 
Kw = [H+] . [OH -] => [OH -] = Kw 
 [H+] Substituindo a [OH-] da solubilidade total pela 
equação do Kw, teremos: 
 
ST = Ks + Kb .Ks 
 Kw/[H+] 
 
ST = Ks + Kb .Ks 
 Kw.[H+] 
 
 
ST = Ks + Kb .Ks 
Tecnologia Farmacêutica 
 Prof Elias José da Silva 
5 
[H+] [H+] Kw 
 
ST - Ks = Kb .Ks multiplicando em X, teremos:[H+] [H+] Kw 
 
(ST – Ks).Kw = [H+] Kb .Ks 
 
[H+] = Kw(ST – Ks) 
 KbKs 
 
 
Lembrando que: os valores para as constantes (solubilidade Ks e dissociação Ka e Kb) são obtidos para 
o fármaco em água destilada. 
 Se o pH é um fator crítico para manter a solubilidade do fármaco, devemos utilizar tampões. 
Para desenvolver um sistema tampão, devemos selecionar um ácido fraco com pKa aproximadamente 
igual ao pH no qual o tampão será usado. O tampão deve ser biologicamente seguro para o uso 
pretendido, não deve ter um efeito drástico na estabilidade do produto final, deve permitir um sabor 
e uma coloração aceitável do produto. 
 
c) CO- SOLVENTES 
 Moléculas não polares e eletrólitos fracos possuem baixa solubilidade em água. A solubilidade 
aumenta com a adição de um solvente solúvel em água. A essa adição de solventes é conhecido como 
processo de co-solvência e os solventes utilizados são conhecidos como co-solventes. 
 O mecanismo da solubilidade com o uso de co-solventes, ainda não é bem conhecido. Sugere-
se que ele que pela redução da tensão interfacial entre as soluções aquosas e o soluto hidrofóbico. 
Alguns co-solventes permitidos em soluções aquosas são: etanol, glicerina, propilenoglicol e alguns 
polímeros da família do polietilenoglicol. 
 
d) CONSTANTE DIELÉTRICA (ε) 
 A solubilidade de uma substância está condicionada a polaridade que ela e o solvente 
possuem. Quanto mais polar for o solvente, maior será a constante dielétrica. Então, compostos 
altamente ionizáveis (polares) dissolverão em líquidos com elevada (ε) e compostos apolares se 
dissolvem em solventes com baixa constante dielétrica (ε). Lembrar: “Semelhante dissolve 
Semelhante”. 
 Como a solubilidade está relacionada com a constante dielétrica, alguns solventes que teriam 
um ótimo perfil para solubilizar um fármaco mas, que é abolido pelo fato de ser altamente tóxico, 
poderá ser substituído por um outro não tóxico mas que apresenta a mesma constante dielétrica que 
ele. 
 Desde que o novo solvente seja constituído de 2 ou mais líquido, a constante dielétrica vai 
depender: 
- da ε de cada um deles 
- da % de cada um na mistura. 
Poderá então, ser calculada pela equação: 
 
εsistema = (εA . %A) + (εB .%B) + (εC .%C) + ..........εn . %n 
 100 
e) TENSOATIVOS 
 A utilização de tensoativos é antiga (1868). Os tensoativos dispersam num sistema aquoso 
substâncias insolúveis em água, formando um sistema termodinamicamente estável. 
 Os tensoativos são moléculas anfifílicas (possuem a tendência para dissolver na água -> 
caráter hidrófilo como também possuem a tendência de dissolver em solvente apolar -> caráter 
lipófilo). São semelhantes aos agentes emulsivos. Esses agentes tensoativos, têm a propriedade de 
formar agregados coloidais conhecidos como “micelas”. 
Tecnologia Farmacêutica 
 Prof Elias José da Silva 
6 
 Quando se dissolve ou dispersa um tensoativo num líquido, as moléculas de tensoativos ficam 
separadas (ficam adsorvidas na superfície do líquido). À medida que se vai aumentando a 
concentração de tensoativo, vai chegar a um excesso e aí não poderá ser adsorvido à superfície do 
líquido. Então o tensoativo começa a se concentrar no interior do líquido formando as “micelas”. 
A essa concentração de tensoativo, chamamos de CMC (concentração micelar crítica). Acredita-se 
que a solubilização ocorre devido ao soluto se dissolver nas micelas ou ser adsorvido à sua superfície. 
 Há a necessidade de saber escolher o agente solubilizante adequado. A adição de tensoativos 
a sistemas contendo fármacos pode aumentar a atividade farmacológica e a absorção gástrica, ou em 
outros casos, inibindo esta atividade e ainda, podem ter efeitos sobre os adjuvantes da formulação, 
principalmente diminuindo a atividade conservante dos agentes conservantes (parabenos). 
 
f) MODIFICAÇÃO QUÍMICA DO FÁRMACO 
 Fármacos pouco solúveis em água, podem ser modificados quimicamente originando compostos 
solúveis em água. Muitas vezes a forma éster, aumenta a solubilidade. Lembrar que a modificação 
obtida deve passar pelos mesmos protocolos de estudo do que o composto que lhe deu origem. 
 
g) CONSERVAÇÃO 
 Problemas de estabilidade em formas farmacêuticas líquidas tem uma atenção especial pois a 
contaminação microbiológica é um problema de saúde pública, além da imagem do produto no mercado. 
 
O CONSERVANTE IDEAL DEVE: 
1) ser eficaz contra um amplo espectro de microrganismos 
2) ser física, química e microbiologicamente estável durante o prazo de validade do produto 
3) não ser tóxico ou irritante, 
4) ser aceito quanto a sabor e cheiro, 
5) ser compatível com outros componentes da formulação. 
 
Não existe um único conservante que satisfaça todos os requisitos. É necessário a combinação de dois 
ou mais conservantes para atingir o efeito antimicrobiano desejado. 
 
Os mais usados: 
 
- ésteres do ácido p-hidroxibenzóico (metilparabeno e propilparabeno), 
- sais do ácido sórbico 
- sais do ácido benzóico 
Estes são bastante solúveis em meio aquoso com propriedades antifúngicas e antibacterianas. A 
associação de dois ou mais conservantes, levam a um efeito sinérgico. 
Já os conservantes neutros são geralmente os álcoois voláteis mas que apresentam problemas de 
cheiro. 
Os conservantes derivados do amônio quaternário, são inativados por substâncias aniônicas. 
 
 
 
XAROPES 
I - INTRODUÇÃO 
 São formas farmacêuticas líquidas contendo aproximadamente 85% de açúcar. Nesta 
concentração está próximo da saturação, o que torna resiste ao crescimento bacteriano pelo efeito 
osmótico sobre os microrganismos. 
 Xaropes com menos de 85% de açúcar mas que contenha algum poliol (sorbitol, propileno-
glicol, glicerina, polietilenoglicol) na formulação também resiste ao crescimento bacteriano. 
 O xarope armazenado em recipiente fechado, com o passar do tempo ocorre a diluição da sa-
carose, produzindo água que se torna um meio favorável para o crescimento bacteriano e fúngico. 
Então, para não permitir este crescimento microbiano, adicionar conservante para que esta camada 
resultante da evaporação do solvente não permita o crescimento bacteriano. 
Tecnologia Farmacêutica 
 Prof Elias José da Silva 
7 
 Geralmente adiciona-se de 5 – 10% de etanol na formulação. O Etanol se vaporiza 
concentrando-se na superfície do líquido minimizando o crescimento de microrganismos. 
 O método para avaliar as características dos conservantes é pela avaliação microbiológica. 
 
a) microrganismos indesejáveis em sistemas orais: 
 
• Salmonella 
• E.coli 
• Enterobacter 
• Pseudomonas 
• Clostridium 
• Cândida albicans 
 Não esquecer que muitas vezes os conservantes podem interagir com outros excipientes da 
formulação. Estas interações podem levar a inativação do conservante. Exemplo.: 
Tween 80 + p-hidroxibenzóicos. Forma um complexo conservante/tensoativo sem atividade 
microbiana. 
 
II- Conservação dos Xaropes 
 
 Os xaropes podem ser conservados por armazenagem em baixa temperatura, acréscimo de 
conservantes como glicerina, ácido benzóico, benzoato de sódio, metilparabeno ou álcool, ou pela 
manutenção de alta concentração de sacarose como parte da formulação. As altas concentrações de 
sacarose em geral protegem os líquidos de uso oral do desenvolvimento da maioria de microrganismos. 
No entanto, surgem dificuldades quando é preciso acrescentar matérias-primas que possam diminuir a 
concentração de sacarose, pois poderá haver perda da eficácia conservante desta última. Para 
resolver este problema, pode-se calcular a quantidade do conservante porexemplo, álcool que é capaz 
de manter a eficácia no produto final. 
 
MÉTODO DA “ÁGUA LIVRE”: 
 Através deste método, poderemos prever qual a quantidade de álcool necessária para 
conservar uma formulação. Vejamos: 
 Os xaropes simples, contêm 85g de sacarose em 100 mL de solução (água). Apresenta uma 
densidade de 1,313 g/ml então em 100 g pesará 131,3g. Agora, façamos algumas perguntas: 
1) quanto preciso de água? 
 131,3 – 85g de sacarose = 46,3 ml de água. 
2) qual volume ocupa a sacarose em 100 ml de solução? 
 100 ml - 46,3 ml de água = 53,7 mL. 
3) sabe-se que esta solução está conservada pois 85 g de sacarose conserva 46,3 mL de água., 
portanto, 
 85g de sacarose -------------------------46,3 mL de água 
 1g de sacarose ------------------------- X 
 x= 0,54 mL de água. 
Então, 1 g de sacarose conserva 0,54 mL de água da formulação de xarope. 
4) precisamos saber ainda, qual o volume ocupado por 1 g de sacarose. Se : 
 
 85 g de sacarose ocupa.............................53,7 mL 
 1 g de sacarose ......................................Y 
 Y= 0,63 mL. 
 
Exemplo prático: 
Dada a formulação abaixo: 
Fármaco ................................................................5 mL de volume ocupado 
Outras matérias primas sólidas .....................3 mL de volume ocupado 
Glicerina ..............................................................15 mL 
Sacarose .............................................................25 g 
Tecnologia Farmacêutica 
 Prof Elias José da Silva 
8 
Etanol....................................................................q.s. 
Água Purificada.....................qsp....................100 mL 
 
Qual será a quantidade de álcool adicionado nesta formulação? 
 
1 g de sacarose ocupa quantos mL? 
 
85g ------------------53,7 mL 
1 g --------------------Y= 0,63 mL 
 
Se 1 g conserva 0,54 mL de água, 25 g de sacarose da formulação, conservará? 
 
1 g ---------------------------------0,54 mL 
25g -------------------------------- X = 13,5 mL 
 
Sabemos que 1 g de sacarose ocupa um volume de 0,63 mL, 25 g de sacarose ocupará? 
 
 1g ---------------------------- 0,63 mL 
 25 g ------------------------ Z = 15,75 mL 
 
Na formulação, o fármaco e as outras matérias-primas sólidas ocupam um total de 8 mL. Sabe-se 
também que os polióis conservam o dobro do seu volume na formulação. Então, 15 ml de glicerina 
conserva 30 mL de água da formulação. 
 Então o volume conservado até agora é? 
13,5 mL + 15,75 mL + 8 mL + 30 mL = 67,25 mL 
 
A quantidade de água livre remanescente é? 
100 – 67,25 mL = 32,75 mL 
 
O álcool conserva a água numa concentração de 18%. A formulação contém 32,75 mL de água sem 
conservação. 
 
 0,18mL de álcool --------- conserva-------------- 1 mL de água 
 W ---------------------------------------------32,75 mL de água 
 
 W = 5,9 mL de álcool puro. 
 
III – CARACTERÍSTICAS SUBJETIVAS DO PRODUTO 
 
 Algumas qualidades do produto tais como sabor, aparência não podem ser medidas 
quantitativamente. Então, o valor do medicamento é determinado pelo significado médico e pelo seu 
sucesso comercial e que para alcançar este sucesso este medicamento deve ser um produto adequado 
para o uso pretendido, além da aceitabilidade pelo paciente. 
 
a) Agentes edulcorantes: 
 Dentre os agentes edulcorantes, a SACAROSE é a mais usada. 
• É solúvel em meio aquoso pois se consegue preparações de soluções com 85% de 
sacarose. 
• Possui custo cessível. 
• É estável química e fisicamente em pH 4 – 8 
• Pode ser utilizados em conjunto com sorbitol, glicerina e outros polióis. Pois estes 
reduzem a tendência da sacarose em cristalizar-se (o produto se cristaliza na rosca 
da tampa interferindo na abertura do frasco). 
 
 
Tecnologia Farmacêutica 
 Prof Elias José da Silva 
9 
GLICOSE: 
 Possui propriedades adoçantes e espessante em formas líquidas. É obtida pela hidrólise 
parcial do amido na presença de ácido forte. Possui como componete principal a DEXTROSE. 
 
MEL ou MELAÇOS: 
 Apresenta pequenas quantidades de dextrinas e maltoses. Sua qualidade varia dependendo da 
fonte de obtenção. Depende da época do ano em que são produzidos. 
 
SACARINA: 
 Usada como açúcar de substituição e os polióis como adoçante. A sacarina é 
aproximadamente 250 a 500 vezes mais doce do que o açúcar. Pode deixar um gosto amargo 
residual se não for usado adequadamente na formulação. 
 
ASPARTAME: 
 É 200 vezes mais doce que a sacarose e não deixa o gosto amargo da sacarina. Sua 
solubilidade em água é boa para ser usada em formulações . É bastante solúvel na forma de pó. 
Em solução aquosa é dependente do pH entre 3,5 a 5 e também de baixas temperaturas. 
 Apresenta um efeito sinérgico quando associada à sacarina, sacarose, glicose e ciclamatos. 
Suas propriedades tem sido melhoradas usando bicarbonato de sódio, gluconatos ou lactose. 
 
b) Controle da viscosidade: 
OBJETIVOS: como adjuvante do paladar e para melhorar o escoamento. 
Pode ser conseguido: 
- aumentando a concentração de açúcar 
- utilizando agentes que controlam a viscosidade 
 PVP – polivinilpirrolidona 
 Derivados da celulose (Metilcelulose, Carboximetilcelulose) 
A CMC pode se usada em solução com altas concentrações de álcool (até 50%) sem precipitar-se. 
Mas a presença de íons bivalentes (Ca++) ou trivalentes (Fe+++, Al +3), precipita como sal insolúvel. 
Polímeros que aumentam a viscosidade usar com precaução. Podem formar complexos moleculares 
com compostos orgânicos e inorgânicos. Sistemas bastante viscosos podem influenciar na 
liberação do fármaco reduzindo sua absorção. 
 
c) Aromatizantes: 
 A seleção de um aromatizante baseia-se nas 4 sensações básicas: 
- salgado 
- amargo 
- doce 
- ácido 
 Normalmente é aconselhável combinação de aromatizantes para mascarar o sabor. 
 
GLUTAMATO MONOSSÓDICO: usado para realçar os aromas naturais pois reduz o sabor metálico 
de soluções contendo ferro, elimina o sabor amargo e o travo posterior de alguns fármacos. Não pode 
ser usado em pediatria. 
 A seleção final do aromatizante tem que se basear numa estratégia de tentativa e erro. A 
aromatização deve-se iniciar com amostras diluídas e pela adição sucessiva do fármaco ou outros 
componentes da formulação. 
 
d) Aspecto: 
Formulações no estado líquido dependem da cor e da limpidez. 
COR: 
 A seleção da cor deve estar de acordo com o aroma: verde, azul => menta; vermelha => 
morango. 
 Cada país possui uma legislação para corantes e sempre estão revisando através das 
autoridades sanitárias. Geralmente os fornecedores possuem detalhes destas informações. 
Tecnologia Farmacêutica 
 Prof Elias José da Silva 
10
 Crianças não gostam de soluções incolores. São atraídas por vermelho, azul, violetas. 
As Cores geram emoções o que levam ao apelo de marketing pois certas cores possuem efeitos 
estimulantes, excitantes, e até mesmo calmantes. 
 
Tecnologia do emprego do corante: 
• Preparar uma solução mãe do corante 
• Não estocá-la por muito tempo 
• Manter ao abrigo da luz 
• Usar na mínima concentração possível (soluções: 0,005%) 
Incompatibilidades: 
• Corantes básicos com substâncias orgânicas originam íons negativos (sabões e taninos 
originam precipitados) 
• Corantes ácidoscom substâncias orgânicas originam íons positivos 
• Derivados sódicos de corantes ácidos e básicos são hidrossolúveis mas se tiver compostos 
que o decompõem tornam-se insolúveis. A decomposição do corante depende do pH da 
solução. 
• Corantes ácidos sulfonados são mais resistentes à decomposição. Só precipitam em pH muito 
baixo. 
 
LIMPIDEZ: 
 A purificação da solução leva a limpidez. Portanto, toda solução tem a necessidade de filtração para 
retenção das partículas sólidas. 
Condições para efetuar a filtração: 
- precisa de um septo filtrante 
- diferença de pressão nos dois lados 
- o sólido retido é chamado de resíduo e o líquido que atravessa o septo filtrante é chamado de 
filtrado. 
 A natureza dos produtos sujeitos a filtração varia e depende da sua filtrabilidade que é a 
menor ou maior facilidade em ser filtrado. Depende também da forma das partículas em suspensão, 
pois está relacionado com a estrutura física das partículas (rígidas, semi-compressíveis e 
compressíveis). 
• Rígidas: Partículas cristalinas e granuladas. Não sofrem deformação, forma uma porosidade e 
permeabilidade, forma canalículos entre as partículas. 
• Compressíveis: Colóides, gomas e gorduras. Tem tendência em se encostarem umas às outras, 
os interstícios apresentam-se mais estreitos, forma uma película que dificulta a passagem do 
líquido. 
 
Adjuvantes de Filtração: 
 
Objetivo: formar uma rede rígida e porosa promovendo a retenção das partículas suspensas. 
Na prática, adicionam-se estes adjuvantes no próprio líquido a filtrar. 
 
• Sílica de Diatomáceas => Celite , Sorbo-cel  
• Carvão vegetal: para líquidos não polares. É usado como descorante (ação adsorvente). 
• Talco: é quimicamente inerte. Não usar talco com granulação fina para evitar filtrados turvos 
• Carbonato de Cálcio e Magnésio: Tomar cuidados pois reage com líquidos ácidos e alcaliniza 
soluções aquosas. Somente é usado em casos especiais. 
 
 
ESTABILIDADE: 
 FÍSICA: Se for estável deve manter a viscosidade, a cor , o cheiro, a limpidez, o sabor. 
Todas estas características devem ser observadas nos ensaios de estabilidade. A medida de 
intensidade de cor é feita por espectrofotometria quantificando a absorbância num comprimento de 
onda de amostras coletadas ao longo do tempo, comparando os valores obtidos com o valor inicial, 
conseguindo assim determinar o grau da mudança da cor. 
Tecnologia Farmacêutica 
 Prof Elias José da Silva 
11
 LIMPIDEZ: Passar um feixe de luz através da solução. Partículas não dissolvidas desviam a 
luz tornando a solução turva. 
 
 SABOR E ODOR: Pode-se utilizar um painel de indivíduos sensíveis ao sabor. As amostras são 
submetidas à apreciação de cada membro do painel, em paralelo com um padrão. Se a maioria dos 
membros não conseguir detectar qualquer diferença entre a amostra e o padrão, indica que as 
características organolépticas da amostra não se alteraram significativamente. 
 A indústria utiliza-se de cromatografia de fase gasosa, principalmente indústrias de 
perfumes para aromas puros e perfumes, sem sucesso para produto farmacêutico acabado. 
 
 
EMBALAGEM: 
 
 Preocupar-se com o efeito da embalagem sobre o produto e vice-versa. No estudo de 
estabilidade, incluir exposição de luz natural e artificial. 
 Aromatizantes e corantes, adsorvem ao plástico, à tampa. Essa adsorção leva a evaporação 
do solvente, a concentração do produto e a degradação química. Exemplo: Degradação por oxidação 
induzida pela abertura de um frasco quando se dispensa o medicamento, resultando na entrada de 
oxigênio no volume livre do frasco. 
 O vidro é bastante inerte para soluções aquosas. Lembrando, a tampa já não é; pode romper-
se com a torque de abrir e fechar (embalagens com rosca). tampas metálicas podem sofrer corrosões 
(promover revestimento compatível com testes preliminares). 
 
IV – PRODUÇÃO 
 Consideram-se os princípios básicos envolvidos na produção de sistemas líquidos homogêneos: 
- Solubilidade do soluto 
- Interações intra e intermoleculares na solução final. 
- pH 
- Temperatura. 
 
V- MATÉRIAS-PRIMAS 
 
 Devem –se levar em considerações os tópicos abaixo: 
- Qualificação do fornecedor (deve ser bem especificado, bem detalhados). 
- Assegurar sua identidade 
- Pureza 
- Uniformidade 
- Carga microbiológica. 
 
 Estas matérias-primas devem ser segregadas (isoladas) e testadas antes de serem usadas na 
produção. Os testes realizados são: 
- Organoléptico 
- Físico-químico 
- Químico 
- Microbiológico 
- Granulométrico 
 
ÁGUA: 
 É o constituinte mais importante da preparação líquida. Deve estar de acordo com os 
requisitos da USP para água purificada. Água purificada é a água para preparação de produtos 
medicinais. Pode ser produzida a partir de uma água potável por destilação, por tratamento com 
resinas de trocas iônicas, osmose-reversa + esterilização por radiação ultravioleta (UV). Dentre os 
microrganismos os mais difíceis de remover são os Pseudomonas. Em comparação com a água potável 
comum, a água purificada, USP, tem muito menos impurezas sólidas. . Quando evaporada à secura, não 
deve deixar mais de 0,001% de resíduos (1mg de sólidos totais por 100 mL de amostra evaporada). 
Tecnologia Farmacêutica 
 Prof Elias José da Silva 
12
Portanto, a água purificada tem 100 vezes menos sólidos dissolvidos que a comum; destina-se a 
preparação de formas farmacêuticas aquosas, exceto as destinadas à administração parenteral 
(injetáveis). Para esta finalidade, utiliza-se água para injeção, USP ou água estéril para injeção, USP. 
 As características da água são: 
- líquido límpido 
- sem cor 
- insípida. 
 Os testes para análise da água devem compreender: 
- pH 
- Substâncias oxidáveis 
- Cloretos 
- Nitratos 
- Sulfatos 
- Metais pesados 
- Resíduos por evaporação (não mais que 1 mg (0,001%) de sólidos totais). 
- Contaminação microbiana (102 microrganismos/mL) 
 
 A estocagem desta água deve ser em recipientes que não alterem as propriedades da água 
(preferência por vidro). 
 
TÉCNICAS DE PURIFICAÇÃO DA ÁGUA: 
 
DESTILAÇÃO: 
 a partir de água potável. O aparelho deve satisfazer alguns requisitos: 
• Recuperar o calor latente (produção mais econômica) 
• Deve promover a eliminação dos gases dissolvidos na água antes da destilação propriamente 
dita. 
• Não ceder à água materiais de sua parede. 
• Quando vidro, (PYREX) ser vidro neutro de alta resistência hidrolítica. 
• Quando Metais, de preferência cobre, estanho ou aço inox. 
OBS.: quando for comprar, verificar qual o rendimento proporcionado pelo destilador. 
 
DESIONIZADORES: 
 Função de remover os sais dissolvidos na água por processos de adsorção. Por este processo 
produz-se: água mineralizada, menos pura do ponto de vista bacteriológico. Utilizam-se permutadores 
(resinas) catiônicos (remove as bases) e aniônicos (remove os ácidos). Antigamente, utilizavam-se os 
2 tipos de resinas, separadas, hoje, utiliza-se 1 só dispositivo com as duas resinas misturadas na 
mesma coluna. Não são utilizadas águas originadas por deionizadores. 
 
 
OSMOSE-REVERSA 
 Baseia-se na eliminação de partículas, íons ou microrganismos ficando retidos em membrans 
filtrantes. A osmose-reversa remove compostos orgânicos, 99% dos íons e 99,9% de vírus, bactérias 
e colóides. 
 
Tecnologia Farmacêutica 
 Prof Elias José da Silva 
13
 
 
 
 FIGURA 01: Aparelho de Osmose-reversa. Produz 2000 litros / hora. 
 
 Osmose, do grego"osmós", significando "impulso", ocorre quando duas soluções de 
concentrações diferentes encontram-se separadas por uma membrana semipermeável. 
Neste caso, existe uma tendência do solvente (água), da solução menos concentrada migrar 
para o ambiente onde se encontra a solução de maior concentração de sais, a qual sofre 
uma diluição progressiva até que as duas soluções atinjam as mesmas concentrações (Figura 
02) 
 
Tecnologia Farmacêutica 
 Prof Elias José da Silva 
14
 
Figura 02: Osmose natural - o solvente (água) da região direita menos concentrada (água 
doce), separada por uma membrana semipermeável, migra para a região da esquerda com 
concentração maior de sais (água salgada) até que se atinja um equilíbrio em termos de 
concentração, aumentando o nível daquela região. A diferença de carga entre as duas é 
denominada de pressão osmótica. 
 Se for aplicada uma pressão na região da solução mais concentrada, ou mais salina, 
será provocada uma inversão no fluxo natural, ou seja, a água da solução salina irá passar 
para a região de menor concentração de sais, retendo-se os íons na membrana que separa 
as duas soluções - esse é o princípio da osmose reversa. A pressão a ser aplicada deve ser 
maior que a pressão osmótica (Figura 03). 
 
Figura 03: Osmose reversa - na região de maior concentração de sais é aplicada uma 
pressão maior que a pressão osmótica, provocando uma inversão do fluxo do solvente (água) 
que irá passar através da membrana impermeável para a região de água doce, ficando 
retidos na membrana, os íons de sais. 
 Um esquema simplificado de um sistema de OR é mostrado na Figura 04. Por estas 
razões é que, para um bom projeto desses sistemas, se faz necessário uma análise prévia 
das características químicas das águas a serem tratadas. 
Tecnologia Farmacêutica 
 Prof Elias José da Silva 
15
 
Figura 04: Esquema simplificado de um sistema de osmose reversa - a água a ser tratada 
passa por um pré-tratamento e é lançada contra as membranas com alta pressão onde são 
extraídos os sais presentes. Posteriormente a água passa por um pós-tratamento para 
finalmente ser distribuída ao consumo. O rejeito (salmoura) é coletado para que seja dado 
o fim apropriado. 
 
 Podem-se associar radiações ultravioletas, mas observando 2 fatores importantes: 
 
1) a velocidade de escoamento da água não deve exceder a capacidade de 
esterilização. 
2) Conseguindo a esterilização, há a necessidade de haver filtros para a 
remoção dos microrganismos mortos e das partículas suspensas. 
 
 
SOLVENTES PARA MEDICAMENTOS ORAIS: 
 
ALCOOL: Depois da água é o mais utilizado. Serve para dissolver fármacos que muitas vezes são 
insolúveis na água, pois ele é miscível com a água e capaz de dissolver aromatizantes e conservantes. 
 
GLICERINA: É um líquido viscoso, transparente e de sabor adocicado. Miscível com a água e o álcool. 
Seu processo de dissolução é lento mas pode ser reduzido por aquecimento. Possui atividade 
conservante e estabilizante. 
 
PROPILENOGLICOL: É menos viscoso que a glicerina. Usado no lugar da glicerina. Tem sabor 
adocicado e é considerado ser fisiologicamente inativo. 
 
SORBITOL: Utiliza-se solução aquosa à 70% como solvente. Miscível com a água, glicerina, 
propilenoglicol e é mais barato. 
 
PEG (POLIETILENOGLICOL): São conhecidos como carbowax, macrogol, cetomacrogol. Possuem PM 
de 200 – 700 estando na forma líquida e acima de 1.000 são sólidos. São solúveis em água e etanol. É 
freqüentemente utilizado no lugar da glicerina nas modernas formas farmacêuticas. 
 
 
VI – EQUIPAMENTOS 
 
 Os equipamentos utilizados para a preparação de soluções são: 
 
Tecnologia Farmacêutica 
 Prof Elias José da Silva 
16
• Tanques de mistura: 
 - com agitação 
 - com dispositivo de medição para grandes ou pequenas quantidades de sólidos ou líquidos 
 - sistema de filtração 
 - esterilização 
 - Os tanques devem ser de aço inox polido, revestido por camisa de aquecimento e 
arrefecimento. 
 - deve estar bem limpo e higienizado com desinfetantes (água oxigenada diluída ou derivados 
fenólicos 
 - para esterilizar toda a linha de produção utilizar álcool, água fervente, autoclavagem, vapor 
ou calor seco. 
 - possuir sistema de clarificação do líquido 
recirculação, filtração, tanque adjacente (controle de qualidade), envase (por bombagem). 
Entre o tanque e o enchimento a distância não pode ser muito extensa. 
Os operadores são fontes de contaminação, portanto, usar luvas, máscaras, gorros, pro-pé e manter 
um programa de educação permanente para manter o operador interessado e preocupado pelos 
hábitos de trabalho adequados. 
 
 
VII - ENVASE 
 O método de enchimento varia dependendo da característica do líquido (viscosidade, 
capacidade de produzir espuma, tipo de embalagem e rendimento de produção). 
 Os métodos de enchimento são: 
a) GRAVIMÉTRICO 
 Enchimento de recipientes até peso constante. É limitado normalmente a recipientes de 
grande volume ou para produtos bastante viscosos. O processo não permite a obtenção de 
rendimentos elevados ou a sua automatização. 
 
b) VOLUMÉTRICO 
 O enchimento volumétrico é conseguido normalmente pelo deslocamento de um pistão. Cada 
estação de enchimento está equipada com um pistão e um cilindro doseador. A quantidade de 
enchimento é dada pelo deslocamento do pistão. O enchimento volumétrico através de pistão 
gera alguns problemas: 
• Líquido viscoso pode travar o pistão e parar toda a linha de produção ou até mesmo 
levar a perda da precisão de volume. 
• Líquidos pouco viscosos geram vazamento entre os pistões. 
 
c) NÍVEL CONSTANTE 
 É o enchimento por vácuo, sendo uma forma antiga de enchimento pois a velocidade de 
enchimento é muito lenta. A automação e as máquinas de enchimento a nível constante usadas 
atualmente, baseiam-se normalmente no princípio do sifão, com uma modificação importante, isto 
é, a pressão entre o bico de descarga do líquido e a constante de nível do sistema que detecta o 
excesso de descarga, é induzida. Aplica-se uma pressão positiva ao líquido no depósito e, em 
combinação com o vácuo no recipiente, resulta num diferencial de pressão significativo que 
permite um rápido enchimento, mesmo de líquidos bastante viscosos. 
 
 Um problema comum a todos os tipos de máquinas de enchimento de líquidos é que pela alta 
velocidade de enchimento pode formar espuma. Então, o produto deve ser formulado visando 
este problema.