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Aula: fisiologia do sistema endócrino UNICAMP - IB 2018

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Sistema endócrino
Dra. Ana Lúcia T. G. Ruiz
Controle da Homeostase:
Sistema Nervoso;
Coordena respostas rápidas, precisas (ex. contração muscular).
Sistema Endócrino
Coordena atividades que requerem duração mais longa (ex. crescimento, ciclo menstrual, etc.)
Glândulas endócrinas e hormônios
Hormônios são substancias muito potentes (10-11 a 10-9 M).
Três categorias (considerando-se as características químicas):
Esteroides
Proteínas/Peptídeos
Aminas.
Sistema endócrino
Produzidos por: córtex adrenal, testículos, ovários e placenta.
Sintetizado a partir do colesterol; 
São lipossolúveis;
Transporte no sangue: ligados a proteínas plasmáticas;
Tem tempo de meia-vida longo
Ligam-se a receptores intracelulares;
Esses hormônios são produzidos à medida que se fazem necessários
Não há armazenamento.
Mecanismo de ação: ativação de genes;
Resposta: Síntese de novas enzimas.
Esteróides
Produzidos por: Hipotálamo, Glandula Pituitária (Hipófise), Tireóide, Paratireóide e Pancreas.
Derivados de aminoácidos;
São armazenados em vesículas dentro das células e liberados por exocitose.
São hidrossolúveis,
Circulam livremente no plasma;
Tempo de meia-vida curto.
Os receptores encontram-se na membrana plasmática;
Mecanismo de ação: Ativação de mensageiros secundários
Resposta: modificação da ação de enzimas preexistentes. 
Proteínas/Peptídeos
Incluem os hormonios tireoidianos (triiodotironina, T3, e tiroxina, T4) e as catecolaminas (adrenalina/noradrenalina);
Hormônios tireoidianos: 
São lipossolúveis, transportados ligados a proteínas plasmáticas, longo tempo de meia vida (T3 = 24h, T4 = 7 dias);
Ligam-se a receptores intracelulares;
São armazenados em vesículas como parte da tiroglobulina;
Mecanismo de ação: Ativação de genes;
Resposta: síntese de novas enzimas
Catecolaminas:
São hidrossolúveis, com tempo de meia-vida relativamente curto;
São armazenados em vesículas;
Receptores presentes na membrana citosplasmática e sua ativação resulta na liberação de mensageiros secundários.
Aminas
Hormônio Trófico:
Atua em uma segunda glândula, estimulando a liberação de um segundo hormônio;
ação em tecido endócrino;
Exemplo: Tirotropina (TSH), secretada pela hipófise, estimula tireoide a secretar hormônios tireoidianos.
A maioria dos hormônios tróficos é produzida pela hipófise.
Hormônio Não-Trófico:
Atua sobre um tecido alvo não endócrino.
Exemplo: Aldosterona, liberada pelo córtex das glandulas adrenais, atua sobre os rins estimulando a reabsorção de sódio dos túbulos renais para os capilares peritubulares.
Classificação Funcional dos Hormônios
Três tipos de interação:
Sinergismo: Adrenalina + cortisol + glucagon =  [glicose]
Permissividade: Hormônios tireoidianos + hormônios sexuais
Antagonismo: insulina X glucagon
Mecanismo de ação:
Ativação genética
Mensageiros secundários (AMP cíclico,
GMPc e Inositol trifosfato: + comuns)
Hormônios - atuação
Cascata Hormonal e A Regulação por retroalimen-tação da produção de hormônios
Provocados por:
Produção excessiva de hormônios
Deficiência hormonal
Causas:
Involução relacionada ao envelhecimento;
Doenças que prejudicam o funcionamento/destroem as glândulas;
Defeitos durante o desenvolvimento embrionário;
Defeitos genéticos;
Doenças auto-imunes;
Neoplasias;
Infecções;
Problemas nutricionais;
Insuficiência vascular.
Distúrbios Endócrinos
Pâncreas
http://philschatz.com/anatomy-book/contents/m46685.html
Pâncreas
http://philschatz.com/anatomy-book/contents/m46685.html
Pâncreas exócrino: Suco pancreático
Íons bicarbonato (pH básico);
Enzimas digestivas (proteínas, carboidratos e lipídeos).
Controle da secreção:
Nervo Vago;
Hormônios intestinais:
Secretina = estimula a secreção de HCO3-
Colecistoquinina = estimula a liberação das enzimas digestivas
Pâncreas
http://philschatz.com/anatomy-book/contents/m46685.html
Pâncreas endócrino - Ilhotas de Langerhans:
Células alfa: Glucagon
Células beta: Insulina
Células delta: Somastatina
Função Principal: Regulação dos níveis séricos de glicose
 1. Glucagon:
Aumenta lise de glicogênio no fígado;
Aumenta lipólise no tecido adiposo;
Aumenta a gliconeogênese no fígado;
Aumenta proleólise no músculo esquelético;
Aminoácidos liberados podem ser convertidos em glicose.
 2. Insulina:
Aumenta o transporte de glicose para o interior das células;
Aumenta a síntese de glicogênio no fígado e nos músculos;
Aumenta a síntese de triglicerídeos no fígado e no tecido adiposo;
Aumenta a captação de aminoácidos e a síntese proteica;
 3. Somatostatina:
Inibe a liberação de glucagon;
Inibe a liberação do hormônio de crescimento (ação sobre hipófise).
Hormônios PAncreáticos
Gasto de Energia
Economia de Energia
Economia de Energia
Grupo de distúrbios metabólicos caracterizado pela hiperglicemia resultante de defeitos na ação e/ou na secreção de insulina.
Diabetes mellitus (DM)
Parâmetros laboratoriais
Glicose em jejum (mg/dL)
Glicose 2 horas após sobrecarga com 75 g de glicose (mg/dL)
HbA1c (%)
Normoglicêmico
< 100
< 140
< 5,7
Pré-diabetes ou risco aumentado para DM
100glicemia < 126*
140glicemia < 200#
≥ 5,7 e < 6,5
Diabetes estabelecido
≥ 126
≥ 200
≥ 6,5
HbA1c: hemoglobina glicada;
* Alteração na glicemia de jejum: Glicemia de jejum entre 110 e 126 mg/dl E glicemia 2h após ingestão de 75 g de glicose < 140 mg/dl.
# Tolerância diminuída à glicose: Glicemia de jejum < 126 mg/dl E glicemia 2h após ingestão de 75 g de glicose entre 140 e 200 mg/dl.
Quatro tipos:
DM Tipo 1: 5% a 10% dos casos; é o resultado da destruição de células β pancreáticas com consequente deficiência de insulina. Pode ser autoimune (maioria dos casos – Tipo 1A) ou idiopática (sem evidências de processo autoimune – Tipo 1B);
Fisiopatologia: predisposição genética, infecções virais.
Manifestação clínica abrupta, na infância ou adolescência. Pode aparecer em adultos (manifestação tardia)
DM Tipo 2: 90% a 95% dos casos; perda progressiva da secreção de insulina combinada com resistência à insulina; pode ocorrer em qualquer idade, mas é geralmente diagnosticado após os 40 anos, com aumento significativo na incidência entre crianças e adolescentes;
Etiologia complexa e multifatorial (fatores genéticos e meio ambiente)
Fatores de risco: histórico familiar, envelhecimento, obesidade, sedentarismo, histórico de diabetes gestacional ou de intolerância a glicose, presença de componentes da síndrome metabólica como hipertensão arterial e/ou dislipidemia.
Diabetes mellitus (DM)
Quatro tipos:
DM gestacional: qualquer intolerância à glicose, de magnitude variável, com início durante a gravidez, sem diagnóstico prévio de DM; no Brasil, estima-se uma prevalência de 1 a 14%, dependendo da população estudada e do critério avaliado.
Fatores de risco: Idade materna avançada; sobrepeso, obesidade ou ganho excessivo de peso na gravidez atual; deposição central excessiva de gordura corporal; História familiar de diabetes; crescimento fetal excessivo, hipertensão ou pré-eclâmpsia na gravidez atual; antecedentes obstétricos de abortamentos de repetição, malformações, etc; síndrome de ovários policísticos; baixa estatura (inferior a 1,5 m).
Outros tipos de DM: tipos menos frequentes
Defeitos genéticos na função da célula β (Monogênicos (MODY) e Diabetes neonatal);
Defeitos genéticos na ação da insulina: ex. Síndrome de Rabson-Mendenhall;
Secundário a endocrinopatias: ex. Feocromocitoma; 
Secundário a doenças do pâncreas exócrino: ex. Pancreatite;
Secundário a infecções: ex. Rubéola congênita; 
Secundário a medicamentos ou produtos químicos: ex. Glicocorticoides.
Diabetes mellitus (DM)
Segundo a International Diabetes Federation (2017):
425 milhões de pessoas diabéticas no mundo (1 diabético em cada grupo de 11 pessoas) – 8,8% da população mundial;
1 em cada 2 diabéticos permanece sem diagnóstico (225 milhões de pacientes) – média mundial;
1 em cada 3 diabéticos – em países de renda alta (37,3% sem diagnóstico);
1 em cada 2 diabéticos– em países de renda média (52,5% sem diagnóstico);
3 em cada 4 diabéticos – em países de renda baixa (76,5% sem diagnóstico).
Mortalidade: 4 milhões de mortes de adultos (20 – 79 anos) em decorrência da diabetes
Maior que o número de mortes por doenças infecciosas (1,1 milhões por HIV/AIDS, 1,8 milhões por tuberculose e 0,4 milhão por malária).
Diabetes
Segundo a International Diabetes Federation (2017):
Estimativa de prevalência de tolerância diminuída à glicose: 7,3% (352,1 milhões de pacientes);
1 em cada 6 nascimentos é afetado por hiperglicemia durante a gestação;
Mais de 1 milhão de crianças e adolescentes apresentam diabetes tipo 1;
Brasil 
4º país em número de adultos (entre 20 e 79 anos) com diabetes (≈ 13 milhões) ficando atrás de EUA (≈ 30 milhões), Índia (≈ 70 milhões) e China (≈ 114 milhões);
3º país em número de crianças e adolescentes (até 20 anos) com diabetes (≈ 88 mil) ficando atrás de Índia (≈ 128 mil) e EUA (≈ 169 mil).
Diabetes
Prevenção :
Aparecimento das complicações decorrentes da diabetes:
Retinopatias, cardiopatias, angiopatias, neuropatias, nefropatias;
Controle da dieta, exercícios físicos e consumo moderado de bebidas alcoólicas (300mL cerveja/dia OU 150 mL de vinho/dia OU 44 mL de bebidas destiladas/dia).
DM2:
Mudanças no estilo de vida já em pacientes diagnosticados com tolerância diminuída à glicose ou com alteração na glicemia de jejum;
Diminuição do consumo de alimentos processados (altos teores de gordura, açúcar e carboidratos altamente refinados);
Prática regular de atividades físicas (evitar o sedentarismo);
Consumo de água.
Diabetes
 O consumo de caboidratos:
Não deve ser restringido para crianças com DM1 (risco de problemas de crescimento);
A sacarose não aumenta mais a glicemia do que outros carboidratos (ingestão de quantidades equivalentes) – portanto, pode ser consumida no contexto de uma dieta saudável. PORÉM, recomenda-se sua substituição por outras fontes mais complexas de carboidratos.
 Índice glicêmico:
Classificação de alimentos ricos em carboidratos baseado no quanto esses alimentos afetam a glicemia em comparação a um alimento referência. Recomendação: alimentos com baixo índice glicêmico.
Limitações: 
Condições de cultivo dos alimentos;
Condições de preparo dos alimentos e combinações com lipídeos e proteínas.
Alimentos e diabetes
 Alimentos recomendados (Superfoods, segundo ADA): fontes de cálcio, magnésio, potássio, fibras e vitaminas (principalmente A, C e E). 
Alimentos e diabetes
Importância dos metabólitos secundários encontrados em alimentos na manutenção da glicemia e na prevenção de complicações da DM2
Alimentos 
e
diabetes
Alimentos e diabetes
 Estudo clínico (2014):
Objetivo: Estabelecer a relação entre consumo de alimentos (frutas e verduras) ricos em flavonoides e marcadores relacionados à diabete e incidência de retinopatia diabética.
Amostra: 381 pacientes diabéticos, acompanhados de 2003 a 2006;
Análises: Análise de sangue (hemoglobina glicada, proteína C reativa, glicemia e insulina de jejum), exame de imagem da retina, avaliação da pressão arterial, questionário para determinação do índice de ingestão de frutas e verduras ricos em flavonoides (HFVC);
Resultados: maiores valores de HFVC estão associados (p<0,05) com menores níveis de proteína C reativa, hemoglobina glicada e glicose, com redução em 30% do risco de desenvolvimento de retinopatia.
Efeito hipoglicemiante – faltam ainda dados conclusivos sobre eficiência;
Sociedade Brasileira de Diabetes, nas diretrizes 2017/2018, comenta sobre quatro suplementos à base de produtos naturais (canela, feno-grego, melão amargo e resveratrol).
Com alerta sobre os limitados dados clínicos disponíveis.
Novos fármacos para a terapia medicamentosa do DM (principalmente tipo 2):
Triterpenos pentacíclicos (livres e conjugados com açúcares – saponinas)
Plantas medicinais e diabetes
Mecanismos de Ação
Plantas medicinais
Fígado
Tecido adiposo
Músculos
Pâncreas
Trato gastrointestinal
 Síntese de glicogênio
 gliconeogênese
 Liberação hepática de glicose 
 síntese de ácidos graxo
 Gasto de energia
 Sensibilidade à insulina e da captação de glicose
 Síntese de insulina
 absorção de glicose
Controle de Diabetes e suas complicações
Momordica charantia Linn.
Melão de São Caetano, melão amargo
Família: Cucurbitaceae
Uma das plantas mais utilizadas mundialmente para controle de DM2.
Parte usada: frutos (principalmente) e folhas
Uso tradicional:
Diabetes, anemia, artrite, resfriados, febre, gota, infertilidade, pedra nos rins, úlceras pépticas, dores de estomago e parasitoses;
Relatos farmacopeicos e de documentos oficiais:
Uso como agente antidiabético, emetico, laxativo e tônico;
Recomendação: 3g ou 60 ml suco fresco por dia, durante 30 dias.
Fotos: disponíveis no site www.tropicos.org (Misouri Botanical Garden)
Momordica charantia Linn.
Alvos terapêuticos:
Proteínas - Polipeptideo-P: atua sobre secreção de insulina e síntese de glicogênio;
Antranoides – Vicina: atua sobre secreção de insulina;
Triterpenos e flavonoides glicosilados - Momordina, momordicina, charantina, momorcharasideo A e B, momorcharina A e B : atua sobre secreção de insulina e síntese de glicogênio;
esteroides, compostos fenólicos ( ácidos gálico e clorogênico, catequina e epicatequina)
Efeito hipoglicemiante demonstrado em diversos estudos não clínicos (in vitro e in vivo)
Estudos clínicos: dados não conclusivos.
Grupos pequenos, não aleatórios, não cego, diferentes extratos e formas farmacêuticas.
Fotos: www.tropicos.org (Misouri Botanical Garden)
Gymnema sylvestre R.BR.
Família: Asclepiadaceae
As folhas são usada na medicina Ayuverdica (Índia) para tratamento de diabetes.
Efeito hipoglicemiante demonstrado em diversos estudos não clínicos e clínicos para tratamento de DM2.
Fotos: disponíveis no site www.tropicos.org (Misouri Botanical Garden)
Gymnema sylvestre R.BR.
Fotos: www.tropicos.org (Misouri Botanical Garden)
Alvos terapêuticos:
Ácidos gymnemicos: Controle das atividades de fosforilase, enzimas gliconeogênicas e sorbitol deidrogenase, regeneração de células β pancreáticas e secreção de insulina;
Aminoácidos e derivados de aminas e ácidos carboxílicos – gurmarina, betaina, colina, trimetilamina: Regeneração de células β pancreáticas e secreção de insulina;
Efeito farmacológico: aumento da secreção de insulin, indução de regeneração das células β e redução da recaptação de glicose no intestino.
Galega officinalis L.
http://www.nonnativespecies.org/gallery/index.cfm?searchtype=s&query=Goat%27s%20Rue&habitat=&organismtype=&cmdSearch=Search
Família Fabaceae
Nome popular: arruda de cabra, lírio francês, sanfeno espanhol, falso indigo
Planta medicinal usada na Europa desde a Idade Média
Folhas, flores, frutos e sementes – ricos em guanidinas, principalmente a galegina.
Estudos demonstraram que a galegina tinha efeito hipoglicemiante porém com faixa terapêutica estreita.
Estudos de síntese orgânica levaram à síntese de biguanidinas ativas e mais seguras, com destaque para metformina.
Desenho Experimental:
Pacientes diabéticos (DM1 ou DM2), homens ou mulheres, com idade entre 20 e 60 anos
Critérios de inclusão:
Glicemia de jejum >110 mg/dl e/ou Glicemia aleatória >150 mg/dl e glicosúria >50 mg/dl.
Critérios de exclusão:
Paciente usando produto poliervas a menos de 15 dias, uso de outras plantas medicinais que não com finalidade antidiabética, uso de esteroides, mulheres grávidas ou lactantes, complicações diabéticas (nefropatias, neuropatias, microangioplastia), procedimentos cirurgicos a menos de 90 dias, hipertensão.
Orientações:
Orientação dietética especial
Parâmetros (avaliados a cada 30 ± 3 dias, durante 6 meses)
Indice de massa corporal, relação cintura/quadril, glicemia de jejum, glicemia aleatória, hemoglobina glicada, frequência cardíaca, pressão arterial, temperatura corporal, hemograma e teor de ureia no sangue.
Questionário DSMQ-16(Diabetes Self-Assessment Questionnaire 16)
Quais suas limitações?
Estudo Clínico
referÊncias
Livros e Obras de Referência:
Kelly, L. J. Essentials of human physiology for pharmacy. Taylor & Francis Group. Boca Raton, FL, Cap 10. 2004.
White, B. A.; Porterfield, S. P. Endocrine and Reproductive Physiology. 4th ed. Mosby, Elsevier Inc., Phyladelphia, PA. Cap 6. 2013.
Oliveira, J.E.P; Montenegro Jr, R. M.; Vencio, S. (org.). Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes: 2017-2018. Editora Clannad, Sao Paulo, SP, Caps. 1 e 4. 2017.
Sites:
International Diabetes Federation – Diabetes Atlas 8th Edition. http://www.diabetesatlas.org/
International Diabetes Federation - http://www.idf.org/about-diabetes
Diabetes Superfoods – American Diabetes Association. http://www.diabetes.org/food-and-fitness/food/what-can-i-eat/making-healthy-food-choices/diabetes-superfoods.html
USDA Database for the Flavonoid Content of Selected Foods, Release 3.1 (2014) – disponível em https://www.ars.usda.gov/SP2UserFiles/Place/80400525/Data/Flav/Flav_R03-1.pdf
referÊncias
Artigos:
Anhê, F. F. ; Desjardins, Y.; Pilon, G.; Dudonné, S.; Genovese, M. I.; Lajolo, F. M.; Marette, A. Polyphenols and type 2 diabetes: A prospective review. PharmaNutrition 1: 105–114, 2013.
Surya, S.; Salam, A. D.; Tomy, D. V.; Carla, B.; Kumar, R. A.; Sunil, C. Diabetes mellitus and medicinal plants - a review. Asian Pacific Journal of Tropical Disease 4(5): 337-347, 2014.
Sharifuddin, Y.; Chin, Y.-X.; Lim, P.-E.; Phang, S.-M. Potential Bioactive Compounds from Seaweed for Diabetes Management. Marine Drugs 13, 5447-5491; 2015.
Tiwari, P. Recent Trends in Therapeutic Approaches for Diabetes Management: A Comprehensive Update. Journal of Diabetes Research  2015, Article ID 340838, 11 pages.
Mahoney, S. E.; Loprinzi, P. D. Influence of flavonoid-rich fruit and vegetable intake on diabetic retinopathy and diabetes-related biomarkers. Journal of Diabetes and Its Complications 28: 767–771, 2014.
Elekofehinti, O. O. Saponins: Anti-diabetic principles from medicinal plants – A review. Pathophysiology 22: 95–103, 2015.
Alqahtani, A.; Hamid, K.; Kam, A.; Wong, K.H.; Abdelhak, Z.; Razmovski-Naumovski, V.; Chan, K.; Li, K.M.; Groundwater, P.W.; Li, G.Q. The pentacyclic triterpenoids in herbal medicines and their pharmacological activities in diabetes and diabetic complications. Current Medicinal Chemistry 20: 908-931, 2013.
Silva, F. S. G.; Oliveira, P. J.; Duarte, M. F. Oleanolic, ursolic, and betulinic acids as food supplements or pharmaceutical agents for type 2 diabetes: promise or illusion? Journal of Agricultural and Food Chemistry, 64: 2991−3008, 2016.
Farzaei, M. H.; Rahimi, R.; Farzaei, F. ; Abdollahi, M. Traditional medicinal herbs for the management of diabetes and its complications: an evidence-based review. International Journal of Pharmacology 11 (7): 874-887, 2015.
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Hui, H.; Tang, G.; Go, V. L. W. Hypoglycemic herbs and their action mechanisms. Chinese Medicine 4: 11, 2009 (doi:10.1186/1749-8546-4-11).
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Ríos, J. L.; Francini, F.; Schinella, G. R. Natural Products for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Planta Medica 81: 975–994, 2015.
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