Aula 12 - Imunidade Tumoral

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Imunidade Tumoral 
Câncer 
Câncer: Importante problema de saúde em todo mundo 
Causa importante de morbidade e mortalidade 
- Crianças e adultos 
 
 8.8 million 
cancer 
related 
deaths 
 
 2017 
 
*diagnóstico 
tardio 
Câncer 
Proliferação descontrolada de clones de células maligninamente 
transforamadas 
Tumores: 
Nem todo tumor é câncer. 
Tumor: aumento de volume observado numa parte qualquer do 
corpo. 
Quando o tumor se dá por crescimento do número de células, 
ele é chamado neoplasia - que pode ser benigna ou maligna. 
Ao contrário do câncer, que é neoplasia maligna, as neoplasias 
benignas têm seu crescimento de forma organizada, em geral 
lento, e apresenta limites bem nítidos. Elas tampouco invadem 
os tecidos vizinhos ou desenvolvem metástases. 
Câncer 
Letalidade de tumores malignos: 
- Atividade proliferativa desregulada 
- Resistência à morte por apoptose 
- Capacidade de invadir os tecidos e realizar metastase para 
outros locais 
Sistema imune x Câncer 
Conceito: Vigilância imunológica 
Macfarlane Burnet (década 1950) 
Função fisiológica do sistema imune: reconhecer e destruir clones de células 
transformadas ANTES que eles se tornem tumores e que destrua os tumores 
DEPOIS de formados 
Indivíduos 
 imunocomprometidos 
+ incidência de alguns 
tipos de tumores 
Sistema imune x Câncer 
Mecanismos: imunidade inata e adaptativa 
* Desenvolvimento de estratégias de imunoterapia contra câncer 
Sistema imune x Câncer 
Células tumorais derivam de células do hospedeiro 
• Antígenos próprios ??? 
 
 Provocam respostas imunológicas! 
 
 
Tumor 
Linfócitos T 
Células NKs 
Macrófagos 
 
Linfonodos drenantes 
Macrófagos 
Linfócitos 
ATIVADOS 
• Alguns tipos de câncer: presença do infiltrado – melhor prognóstico 
• Melanona, cólon, mama 
Sistema imune x Câncer 
Primeiras evidências que tumores induzem respostas 
imunológicas: 
 Estudos de tumores transplantados (década 1950) 
 
 
Resposta adaptativa 
Linfócitos T 
 
Especificidade e memória 
Sistema imune x Câncer 
 Falhas nas respostas imunológicas – Frequente!!! 
- Tumores derivam de células do hospedeiro 
 * Fracamente imunogênicos 
- Tumores espontâneos são diferentes dos induzidos por vírus 
oncogênicos, substâncias carcinogênicas: +forte! 
- Crescimento rápido e disseminação do tumor superam a 
capacidade do sistema imune em controlar o tumor (precisa 
eliminar todas as células transformadas) 
- Mecanismos de evasão dos tumores 
 
 
 
 
Sistema imune x Câncer 
Fase de eliminação Imunoedição Fase de escape 
Sistema imune 
reconhece 
e destrói células 
tumorais em 
potencial 
Células tumorais 
sofrem modificações 
ou mutações que 
objetivam a sua 
sobrevivência 
Células tumorais 
acumularam 
mutações suficientes 
para enganar 
o sistema imune 
Antígenos tumorais 
Desafio: Identificação dos antígenos (vacinas) 
 
Classificação - Padrão de expressão: 
 
Antígenos específicos de tumores 
Expressos em células tumorais, mas não em células normais 
- Exclusivos de um único tipo de tumor 
- Compartilhado por tumores 
 
Antígenos associados a tumores 
- Expressos em células normais e tumores 
* Expresão aberrante, desregulada de um determinado antígeno 
 
 
 
 
Antígenos tumorais 
1. Produtos de genes mutados 
 Oncogenes e genes supressores de tumor mutados 
 Necessário para transformação maligna ou manutenção 
 
* Mutações pontuais, deleções, translocações cromossômicas, 
inserções de genes virais – Proto-oncogenes, genes supressores 
- Produzem proteínas diferentes das células normais 
- Via processamento MHC-I (síntese endógena) 
- Via processamento MHC-II (fagocitose célula tumoral morta) 
 Ativação células T CD4 e T CD8 
Antígenos tumorais 
1. Produtos de genes mutados 
 Oncogenes e genes supressores de tumor mutados 
 
• Mutações de Ras (10% carcinomas humanos) 
• Mutações de p53 (50%) 
• Rearranjo Abl/Bcr (LMC) – translocação 9-22 
Antígenos tumorais 
1. Produtos de genes mutados 
 Outros genes – diversas proteínas próprias mutadas 
Tumores induzidos carcinogênos/radiação (mutam mtos genes 
aleatoriamente) ao contrário do espontâneo 
 
Muitas dessas mutações não contribuem para o fenótipo 
maligno mas podem ativar o sistema imune 
- Via processamento MHC-I (síntese endógena) 
 Ativação células T CD8 
 
 
Antígenos tumorais 
2. Proteínas celulares não mutadas anormalmente expressas 
 Proteínas celulares normais que são expressas 
anormalmente em células tumorais 
 
- Célula normal: baixos níveis da proteína 
- Célula tumoral: superexpressão 
 
Ex. Tirosinase (envolvida na biossíntese da melanina – expressa 
em melanócitos e melanomas) 
Ativa resposta de T CD4 e T CD8 – Desenvolvimento de Vacinas 
 
 
 
Antígenos tumorais 
2. Proteínas celulares não mutadas anormalmente expressas 
 Proteínas celulares normais que são expressas 
anormalmente em células tumorais 
 
Ex: Antígenos câncer-testiculares (+ 40 famílias) 
Predominantemente expressos em células testiculares normais, 
como também em diferentes tipos histológicos de cânceres. Não 
expressos em células somáticas. 
* MAGE: testículos, melanomas, câncer bexiga, mama, próstata, 
etc 
 
* Placenta 
 Ovários 
Antígenos tumorais 
3. Antígenos de vírus oncogênicos 
 Vírus de DNA 
Epstein-Barr vírus (EBV) – linfomas células B, carcinoma naso-
faríngeo 
Papilomavírus humano (HPV) – carcinoma cervical 
 
Antígenos virais presentes no núcleo, citoplasma, membrana plasmática das 
células tumorais – Bastante imunogênicos 
* Acomentem pacientes imunocomprometidos (HIV, transplantados) 
 
 
 
Antígenos tumorais 
4. Antígenos oncofetais 
 Antígenos expressos em fetos em desenvolvimento, células 
cancerosas e não em tecidos adultos 
 Papel nas respostas imunes ??? 
 Biomarcadores 
 
Ex. Antigeno carcino embrionário (CEA) 
 α-fetoproteína (AFP) 
 
CEA 
Proteína de membrana 
Intestino, pâncreas, fígado: 6 m gestação 
Carcinoma cólon, pâncreas, estômago e mamas 
- Aumento sérico – persistência/recorrência tumor 
* Inflamação tb aumenta 
AFP 
Glicoproteína circulante 
Saco vitelínico e fígado fetal 
Substituída pela albumina 
- Carcinoma hepatocelular 
- Tumor céls germinativas 
- Presença ou recorrência 
* Cirrose hepática 
Respostas imunes contra tumores 
Mecanismos: Imunidade inata e adaptativa 
 
 
Respostas imunes contra tumores 
 Mecanismos da imunidade inata 
Células NK 
In vitro: 
Destroem células tumorais com expressão reduzida de MHC-I na 
superfície e com ligantes para receptores de ativação das células 
NK 
- Tumor: MIC-A, MIC-B, ULB – ligantes do NKG2D (Ativação) 
- Tumor opsonizado com IgG – FcγRIII NK (Ativação) 
- Citocinas IFN- γ, IL-12, IL-15, IL-2 estimulam NK 
 
Respostas imunes contra tumores 
 Mecanismos da imunidade inata 
Macrófagos 
- Inibição do crescimento e disseminação 
- Promoção do crescimento 
Macrófagos M1 
Liberação enzimas lisossômicas 
ROS 
NO 
TNF- Fator de necrose tumoral 
* Trombose vasos do tumor 
 
 
Macrófagos M2 
Fator cresc. endotelial vascular 
TGF-beta 
* Angiogênese tumoral 
 
 
 
Respostas imunes contra tumores 
 Mecanismos da imunidade adaptativa 
Linfócitos T 
Linfócitos T citotóxicos (CD8) 
Peptídeos derivados de antígenos tumorais associados a MHC-I 
Para alguns tumores: melhor prognóstico quanto mais CTL 
 
Respostas imunes contra tumores 
 Mecanismos da imunidade adaptativa 
Linfócitos T 
Linfócitos T citotóxicos (CD8) 
 
Ativação da célula T CD8 
Célula tumoral não apresenta coestimulação (2 sinal)– não ativa 
direto a T CD8 
 
CD: Apresentação cruzada 
Fagocitose célula tumoral 
Conteúdo da vesicula vai para citosol 
Mecanismos ??? 
Entra na via MHC-I 
 
Respostas imunes contra tumores 
 Mecanismos da imunidade adaptativa 
Linfócitos T 
Linfócitos T CD4 
 
Função: menos clara 
- Citocinas para ativação eficiente das células T citotóxicas 
- Citocinas (IFN-γ, TNF): aumentam expressão de MHC-I no 
tumor e aumenta sensibilidade a lise por CTL 
- Citocinas ativam macrófagos M1 
Respostas imunes contra tumores 
 Mecanismos da imunidade adaptativa 
Anticorpos 
 
Dados in vitro, pouco in vivo 
 
Antígenos superfície célula tumoral 
- Ativação do sistema complemento 
- ADCC (macrófagos, NK) 
 
Evasão dos tumores 
Mecanismos intrínsecos e extrínsecos 
 
Entender os mecanismos de evasão: 
- Prevenir a evasão 
- Aumentar a imunogenicidade do tumor 
- Maximizar as respostas imunes do hospedeiro 
Evasão dos tumores 
 Mecanismos intrínsecos de evasão 
tumoral 
 
• Perda da expressão de antígenos 
 Alta taxa de mitose e instabilidade 
genética 
 = Mutações, deleções em genes de 
antígenos tumorais 
 
• Diminuição da expressão de MHC-I 
 Diminui síntese das cadeias, 
moléculas envolvidas no 
processamento de antígenos (TAP, 
proteassomo) 
 
 
 
Evasão dos tumores 
 Mecanismos intrínsecos de evasão 
tumoral 
 
• Inacessibilidade aos antígenos tumorais 
Antígenos de superfície celular ficam 
escondidos – moléculas do glicocálice 
(mucopolissacarídeo) 
Mascaramento antigênico 
 
 
Evasão dos tumores 
 Mecanismos intrínsecos de evasão 
tumoral 
 
• Maioria das células tumorais não expressa 
moléculas coestimuladoras ou MHC-II 
 
 
Apresentação por CD para CD4 
 
Apresentação cruzada para CD8 
 
 
 
 
Evasão dos tumores 
 Mecanismos intrínsecos de evasão tumoral 
 
• Induz engajamento de moléculas inibitórias 
 CTLA-4 
 
APC captura células tumorais – ausência de coestimulação 
B7 APC – CTLA-4 alta afinidade linfócito T (Inibição) 
 
 
 
 
Evasão dos tumores 
 Mecanismos intrínsecos de evasão tumoral 
 
• Engajamento de receptores de morte 
• FAS-L (tumor) 
• FAS (linfócito) 
 
 
TUMOR 
Evasão dos tumores 
 Mecanismos intrínsecos de evasão tumoral 
 
• Secreção de moléculas imunossupressoras 
pelas células tumorais 
 
TGF-β: inibe proliferação e as funções efetoras 
dos linfócitos e macrófagos 
 
 
Evasão dos tumores 
 Mecanismos extrínsecos de evasão tumoral 
Diversas populações celulares suprimem a imunidade 
antitumoral 
 
• Macrófagos – M2 
 Macrófagos associados a tumores promovem o crescimento 
tumoral e a invasividade pela alteração do microambiente 
tumoral e pela supressão das respostas de células T 
IL-10, PGE2, arginase: inibe ativação e funções efetoras céls T 
Fatores de crescimento: angiogênese 
 TGF-β, VEGF 
Evasão dos tumores 
 Mecanismos extrínsecos de evasão tumoral 
Diversas populações celulares suprimem a imunidade 
antitumoral 
• Células T reguladoras 
 Número aumentado em pacientes com tumores 
 Infiltradas em alguns tumores 
 * Depleção em camundongos: aumenta imunidade e reduz 
crescimento tumoral 
 
 
 
 
 
Evasão dos tumores 
 Mecanismos extrínsecos de evasão tumoral 
Diversas populações celulares suprimem a imunidade 
antitumoral 
• Células supressoras derivadas da linhagem mieloide (MDSC) 
 Recrutadas da MO e se acumulam nos tecidos linfóides, 
sangue e tumores 
 = Suprimem resposta antitumorais 
 
 
 MDSC 
Grupo heterogêneo 
Precursores de CD, monócito, Nθ 
Recrutados por mediadores (tumor) 
- Inibição macrófagos 
- Inibição células T 
- Geração Treg 
Imunoterapia para tumores 
Tratamentos: morte das células tumorais – Efeitos graves nas 
células normais em proliferação 
 
Respostas imunológicas – específicas para antígenos tumorais 
- Entender os mecanismos imunológicos envolvidos 
- Identificar antígenos tumorais 
 
 
 
Imunoterapia para tumores 
Tipos de imunoterapia 
 
A imunoterapia é classificada em ativa e passiva, de acordo com as 
substâncias utilizadas e os seus mecanismos de ação. 
 
Na imunoterapia ativa, substâncias estimulantes e restauradoras da função 
imunológica (imunoterapia inespecífica) e as vacinas de células tumorais 
(imunoterapia específica) são administradas com a finalidade de intensificar a 
resistência ao crescimento tumoral. A imunoterapia específica pode ser 
autóloga ou heteróloga. 
 
Na imunoterapia passiva ou adotiva, anticorpos antitumorais ou células 
mononucleares exógenas são administradas, objetivando proporcionar 
capacidade imunológica de combate a doença. 
Imunoterapia para tumores 
 Imunização com antígenos tumorais 
• “Vacinação”: tem que tratar, não é preventiva – erradicar 
tumor 
 
Uma das primeiras tentativas: antígenos tumorais purificados + 
adjuvantes: Ainda está sendo experimentada 
 
 
 
Imunoterapia para tumores 
 Terapia celular com células dendríticas 
 
Mais recente: Células dendríticas incubadas com o antígeno 
tumoral/transfectadas - Injetadas no paciente 
 
 
 
* Aprovado: Câncer de prostata avançado 
Imunoterapia para tumores 
 Vacinas contra vírus oncogênicos 
- Imunização preventiva com antígenos virais ou vírus vivo 
atenuado 
 
 
Imunoterapia para tumores 
 Indução de Coestimuladores 
 
Potencializar a ativação das células T 
* Ponto positivo: não precisa saber exatamente qual o antígeno 
 
Amostra do tumor, cultivo, transfecção dos genes de interesse, 
irradiação e transferência das células 
 
Imunoterapia para tumores 
 Citocinas 
 
Potencializar a ativação das células T 
* Ponto positivo: não precisa saber exatamente qual o antígeno 
 
Células tumorais - transfecção de genes de citocinas (* Pacientes: 
Não obtiveram sucesso) 
Administração sistêmica das citocinas 
CITOCINA 
REJEIÇÃO TUMORAL 
EM ANIMAIS 
EXPERIMENTOS CLÍNICOS TOXICIDADE 
IL-2 SIM 
Melanoma, retal, cólon 
(eficácia limitada) 
Permeabilidade vascular, 
choque, edema pulmão 
IFN-α NÃO Melanoma Febre, fadiga 
TNF ADM.LOCAL Sarcoma, melanoma 
Sindrome choque 
septico 
Imunoterapia para tumores 
 Estimulação inespecífica do sistema imunológico 
- Administração de substâncias inflamatórias (P.ex: BCG) 
 Ativar macrófagos, funcionam como adjuvantes 
 Usada atualmente em câncer bexiga 
M. bovis atenuado 
Imunoterapia para tumores 
 Imunoterapia passiva com células 
Transferência adotiva de células (T, NK) contra o tumor 
Resposta rápida, porém não é duradoura! 
 
 
Imunoterapia para tumores 
 Imunoterapia passiva com anticorpos 
 
Atualmente: mais de 100 anticorpos anti-tumor sendo avaliados 
Imunoterapia para tumores 
 Imunoterapia passiva com anticorpos 
 
Bloqueio da sinalização de fatores de crescimento 
 
Imunoterapia para tumores 
 Imunoterapia passiva com anticorpos 
 
Problemas: Fonte dos anticorpos (P.ex: camundongos) 
 - Rápida eliminação 
 Perda da antigenicidade do tumor 
Imunoterapia para tumores 
 Imunoterapia passiva com anticorpos acoplados 
Moléculas tóxicas (imunotoxinas) 
Radioisótopos 
Drogas antitumorais 
Imunoterapia para tumores 
 Imunoterapia passiva com anticorpos acoplados 
 
 Dificuldades: 
- Especificidade (não ligar em outras células) 
- Quantidade suficiente deve alcançar o tumor 
- Restrição ao ambiente tumoral 
Imunoterapia para tumores 
Ascaridil 
Infecções virais 
 Imunoparvum 
IMUNOESTIMULANTES