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Muchos de los pacientes recién diagnosticados
han estado expuestos en forma previa a la
aparición de los síntomas a fármacos o sustancias
potencialmente mielotóxicas las que también se
encuentran al interrogar a población sana, sin la
enfermedad, por esta razón es difícil encontrar
una clara relación causa efecto entre un
medicamento y un paciente determinado.
Además es necesario considerar que la evolución
clínica, manejo y respuesta al tratamiento están
relacionados más a la severidad de la enfermedad
que al agente causal, de esta forma la aplasia
secundaria a fármacos o tóxicos tiene un
pronóstico similar a las formas idiopáticas. La otra
relación causal es con enfermedades infecciosas
virales; está clara y bien definida la aplasia post-
hepatitis y su relación causal.
En la tabla 5-3 se detallan los medicamentos y
agentes infecciosos asociados a la Aplasia medular.
Tabla 5-3. Clasificación de fármacos y agentes infecciosos asociados a aplasia medular
Fármacos
Drogas que habitualmente producen aplasia
Agentes quimioterápicos
Benceno
Reacciones idiosincráticas
Cloranfenicol
Antiinflamatorios no esteroidales
Sulfas
Antiepilépticos y sicotrópicos
Drogas antitiroideas
Sales de oro, alopurinol, penicilamina.
Virus
Virus Ebstein Barr
Virus Hepatitis A, No A, No B, No C, No G
VIH
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2.5. Fisiopatología
Desde el punto de vista teórico, la aplasia
medular se debe a una alteración numérica o
funcional de las células troncales
hematopoyéticas, a alteraciones en el estroma
de la médula ósea o a una combinación de
ambas.
Las células troncales hematopoyéticas (“Stem
cells”, SC) se caracterizan por su alta capacidad
proliferativa, el potencial para diferenciarse a
las diferentes líneas celulares, su propiedad de
renovarse a sí mismas (capacidad de generar
otras SC por mitosis sin diferenciación) y desde
el punto de vista inmunológico marcan para un
tipo de antígeno específico, CD34+ (ver
capítulos 1 y 2). Estas células se definen además
por su capacidad de repoblar el compartimiento
hematopoyético de animales letalmente
irradiados. Al estudiar esta población celular en
los pacientes con AM, a través de citometría
de flujo, se ha descrito una marcada
disminución en el número de ellas.
Funcionalmente, las células hematopoyéticas
diferenciadas, que normalmente son capaces de
formar colonias eritroides, mieloides y
megacariocíticas están también muy reducidas y
los análisis in vitro de células hematopoyéticas muy
primitivas muestran una marcada disminución.
Los pacientes con aplasia medular presentan
pancitopenia cuando los progenitores
hematopoyéticos han caído a menos del 1% de
los valores normales. Esto indica que las células
hematopoyéticas presentan una gran capacidad
de compensación.
En condiciones normales, la proliferación y
diferenciación de las células hematopoyéticas
depende de factores de crecimiento específicos
y de la indemnidad del estroma medular (ver
capítulos 1 y 2) y este podría ser un factor que
produce la aplasia medular, sin embargo, se ha
demostrado una función celular normal en las
células estromales, y niveles circulantes y
producción in vitro de citoquinas en rangos
normales o incluso elevados. Esta evidencia es
comprobada desde el punto de vista clínico, si
consideramos que al someter a los pacientes a
trasplante de progenitores hematopoyéticos
(TPH) (ver punto 2.6.2.a y capítulo 16), las
células estromales continúan siendo de origen
del huésped y permiten el sostén y posterior
repoblamiento de la médula con SC
provenientes de un donante sano. Además, la
estimulación con factores de crecimiento es
habitualmente ineficaz para mantener una
adecuada hematopoyesis. Así se puede
entender que la aplasia medular se produce
fundamentalmente por un daño directo sobre
la células troncales; éste puede producirse en
forma directa o a través de un mecanismo
inmunológicamente mediado:
Daño directo
La forma más común de aplasia transitoria o
definitiva es iatrogénica al uso de drogas
citotóxicas o radioterapia como tratamiento
antineoplásico, en estos casos los agentes
actúan directamente o a través de
intermediarios dañando el DNA celular
impidiendo la proliferación y/o
desencadenando mecanismos apoptóticos
(muerte celular programada); los derivados del
benceno utilizan el mismo mecanismo. Este
mecanismo de daño también puede explicar la
presencia de reacciones idiosincráticas de
algunos medicamentos, ya que el polimorfismo
genético en alguna de las enzimas responsables
de su degradación produce metabolitos
intermediarios que actúan como tóxicos
medulares (figura 5-2).
Figura 5-2. Daño a precursores hematopoyéticos por
toxicidad directa.
Daño inmunológicamente mediado. El
descubrimiento clínico de la mejoría de la
pancitopenia en pacientes sometidos TPH que
presentaron recuperación autóloga, sugirió que
la inmunosupresión a que habían sido
sometidos, como parte de su tratamiento de
acondicionamiento, permitía la recuperación de
la función normal de sus propios progenitores
hematopoyéticos, estos hallazgos promovieron
el desarrollo del tratamiento inmunosupresor
en aplasia medular, además de desarrollar una
hipótesis de que el daño de la SC es mediado
por activación de una respuesta
inmunológicamente mediada. La activación de
121
linfocitos T (LT) es la responsable del daño a
nivel medular, los LT activados producen
interferón (IFNα), factor de necrosis tumoral
(TNF) e interleuquina 2 (IL-2), todas estas
citoquinas son capaces de inhibir la proliferación
de células hematopoyéticas y SC quiescentes.
IFNα y TNF suprimen la hematopoyesis dañando
el ciclo mitótico celular, además ambos inducen
la expresión del receptor FAS (CD95) en la
membrana de la célula CD34+, la activación de
este receptor y su ligando (FA5-L) activa las vías
apoptóticas (figura 5-3).
Figura 5-3. Mecanismos inmunes comprometidos en
aplasia medular. Linfocitos T citotóxicos (LTc) activados
cumplen un importante rol en la destrucción de las células
hematopoyéticas, ellos producen citoquinas como interferón
γ (IFNγ) y factor de necrosis tumoral TNF los que por acción
directa o por activación de receptor FAS desencadena el daño
celular. IFNγ a través del factor regulador de interferón 1 (IRF-
1) produce la inhibición de la transcripción y detención ciclo
celular además de aumentar la producción de óxido nítrico
(NO) por activación de óxido nítrico sintetasa inducible, este
aumento de óxido nítrico produce daño tóxico en otras
células. La activación del receptor FAS a través de FAS ligando
desencadena la apoptosis. NOs, NO sintetasa
Sin embargo, aún no está completamente
definido, cuáles son los eventos iniciales que
preceden la activación de LT citotóxicos, es
posible que exista la participación de LT CD4+
en la mantención de la respuesta, pero aún no
es claro cuál es el antígeno inicial que gatilla la
activación de esta respuesta. Uno de los eventos
iniciales mejor documentados es la asociación
entre virus de la hepatitis y aplasia medular. La
aplasia medular es una complicación infrecuente
de la hepatitis, se observa con mayor frecuencia
en pacientes con hepatitis por virus no A, no B,
no C y no G; en estos casos la infección viral
gatilla la producción de proteínas virales y de
proteínas normales aberrantes, las que son
presentadas por una célula presentadora de
antígenos a LT, quienes se activan y proliferan
produciendo la eliminación de las células
infectadas, en algunas ocasiones esta activación
persiste produciendo daño autoinmune. En el
caso de la aplasia asociada a fármacos, se ha
postulado un mecanismo similar.
2.6. Tratamiento y evolución de la aplasia
medular
La evolución del paciente con AM dependerá
de la severidad, de la causa de la AM y de la
terapia ofrecida. Wolf en 1957 describe una
sobrevida de sólo un 3%. En otras series previas
a 1965 se describe sobrevida