A maior rede de estudos do Brasil

Grátis
785 pág.
Hematologia   Copia   Copia

Pré-visualização | Página 43 de 50

describió a 3 hermanos
con pancitopenia asociado a diversas
malformaciones (talla baja, manchas café con
leche, malformaciones en los pulgares, renales
e hipogonadismo), posteriormente se
describieron otros casos similares y así el
síndrome adoptó su nombre.
Los pacientes pueden ser diagnosticados desde
el nacimiento hasta la 5° década de la vida, con
una mediana de edad de presentación de 8 años;
todas las razas y grupos étnicos están incluidos.
La relación entre hombres y mujeres es 1,2:1.
Las manifestaciones de este síndrome al nacer
han sido reportadas en el 70% de los pacientes,
y en orden de frecuencia decreciente son:
hiperpigmentación cutánea o manchas café con
leche, talla baja, hipoplasia o ausencia de pulgar
con o sin ausencia de radio, criptorquidea e
hipogonadismo en los hombres, microcefalia,
microftalmia y estrabismo, malformaciones
renales (riñón en herradura), bajo peso de
nacimiento, retraso del desarrollo psicomotor,
sordera y otras. Existe un 30% de pacientes con
Anemia de Fanconi (AF) que no tienen ninguna
manifestación somática y debutan como AM.
La AF es una enfermedad autosómica recesiva
compleja, fenotípicamente heterogénea, más
frecuente en grupos proclives a endogamia
como judíos ashkenazi y africanos (1/90). En
1982 se creó un Registro Internacional de AF
en la Universidad Rockefeller y se ha estimado
que su frecuencia en EEUU y Europa es de 1
recién nacido entre 300 nacimientos.
Considerando que existe una serie de patologías
con expresión fenotípica similar a AF, es
necesario realizar estudios de laboratorio que
entreguen un diagnóstico de certeza. El estudio
que permite un diagnóstico certero, es la
búsqueda de quiebres cromosómicos
espontáneos o inducidos. Las células de los
pacientes con AF muestran tendencia a
presentar quiebres cromosómicos espontáneos
o provocados por agentes inductores de
entrecruzamiento del DNA como son:
diepoxibutano (DEB) y mitomicina C (MMC)
(figura 5-4).
Figura 5-4. Cariograma característico de paciente con anemia de Fanconi. Se
observan quiebres cromosómicos (fecha delgada) e imágenes tri y cuadrirradiales
(flecha gruesa).
Las lesiones cromosómicas pueden ser:
rupturas, reordenamientos, intercambios y
endorreduplicaciones. La fragilidad cromosómica
puede efectuarse en linfocitos de sangre
periférica, fibroblastos y en células fetales de
las vellosidades coriónicas, es una prueba
sensible, específica y reproducible que tiene
valor diagnóstico incluso en los pacientes en
que no se ha desarrollado ninguna citopenia.
Aproximadamente entre un 10-15% puede ser
normal en las AF con mosaicismo somático en
que las células hematopoyéticas sufren una
corrección génica.
En la actualidad se han reconocido 8 genes de
AF y de ellos 7 han sido clonados (tabla 5-7), se
denominan FANCA, FANCB, FANCC, FANCD,
FANCE, FANCF, FANCG. El gen FANCA, el más
frecuente, es altamente polimorfo. Estudios
recientes han establecido cierta correlación
entre el tipo de mutación y el comportamiento
127
de la enfermedad. Por este motivo los pacientes
FANCA en los que hay ausencia de expresión
de una proteína y los pacientes FANCG
constituyen un grupo de alto riesgo con peor
evolución hematológica y mayor número de
malformaciones. La terapia génica aún está en
estudio, pero podría ser el futuro del tratamiento
de esta enfermedad. Evidencias clínicas sugieren
que el producto de los genes A, C, E, F y G forman
un complejo nuclear que participa junto a una
proteína D2 en la reparación del DNA que es
defectuoso produciendo así 2 proteínas BRCA1
y BRCA2, ellas también pueden ser encontradas
en otras patologías que se caracterizan por
quiebres cromosómicos como: ataxia
telangiectasia, síndrome Bloom, Xeroderma
Pigmentoso, entre otras (figura 5-5).
Figura 5-5. Interacción de proteína BRCA en la Anemia
de Fanconi.
La complicación más frecuente que
compromete la vida es la falla medular que se
presenta en el 90% de los pacientes,
generalmente aparece en la primera década de
la vida, manifestada por trombocitopenia,
neutropenia, anemia macrocítica y una médula
ósea hipocelular. En la fase previa, aparece
macrocitosis y aumento de la hemoglobina fetal.
El manejo de la anemia aplástica está indicada
cuando la Hb cae bajo 8 g/dL o se hace
sintomático, plaquetas menor a 30.000/µL, y/
o neutrófilos menor a 500/µL. El tratamiento
de elección es el TPH, sin embargo no previene
el desarrollo de tumores sólidos. El
acondicionamiento debe ser ajustado por la gran
toxicidad al usar dosis habituales debido a su
fragilidad cromosómica disminuyendo las dosis
de ciclofosfamida y radioterapia, incluso algunos
grupos han reemplazado la radioterapia por
dosis más altas de ciclofosfamida o busulfan con
buenos resultados. La sobrevida con trasplante
de médula ósea es mayor a un 70% con donante
familiar idéntico y menos de un 40% con
donante alternativo. Los pacientes que no
tienen un donante familiar idéntico pueden ser
tratados con andrógenos orales, generalmente
se usa oximetolona a dosis de 2-5 mg/Kg/día,
más del 50% responden a esta terapia, su
problema son los efectos adversos como:
virilización, disfunción hepática y tumores
hepáticos (3% de las AF). Los tumores hepáticos
son adenomas y hepatomas, por esto, deben
tener un seguimiento y control estricto con
estudio de función hepática y ecotomografías
periódicas. Si el paciente desarrolla efectos
secundarios severos al uso de andrógenos debe
ofrecerse un donante alternativo.
Alrededor del 6% de los pacientes con AF
desarrollan SMD (ver capítulo 15) caracterizado
por: citopenias, dismielopoyesis, diseritropoyesis
y megacariocitos anormales, asociado a veces a
clones con citogenética anormal. Esto último
puede presentarse en pacientes con AF sin
manifestaciones de mielodisplasia y no siempre
se transforman en leucemia.
El 10% de los portadores desarrollan una
leucemia que generalmente es mieloide aguda
y de ellas solo un 10% han debutado como SMD
y un 25% no tiene antecedentes de aplasia
previa ni de AF. Su tratamiento es complicado
ya que los esquemas de quimioterapia
convencional provocan una alta toxicidad al
dañar el DNA y no poder repararlo en forma
adecuada en la célula normal, pueden ser
tratados con TPH, pero a pesar de esto la
mayoría fallece el primer año del debut de la
enfermedad.
De los pacientes que no manifiestan una AM,
SMD o leucemia, existe el riesgo de desarrollar
un tumor sólido, lo que ocurre en un 5% de los
casos. Estos tumores comprometen
habitualmente cara y cuello, esófago, vulva,
cervix uterino, piel (no melanoma), SNC y otros
sitios con menos frecuencia. Estos tumores los
presentan alrededor de la tercera década de la
vida, un 25% no tienen el diagnóstico de AF. En
general los pacientes que presentan un tumor
sólido viven alrededor de 30 años, debido a la
toxicidad de la quimioterapia y radioterapia;
solo ayuda la cirugía cuando es posible
efectuarla a tiempo.
Los pacientes que desarrollan AM o leucemia y
que son curados por un TPH, tienen aumentado
el riesgo de un cáncer secundario. En algunas
series clínicas ha llegado a ser de un 24% a los
8 años del TPH; los órganos más
comprometidos han sido la lengua o piso de la
boca.
128
Las recomendaciones para el control de un
paciente con AF son control con hemograma
cada 3 meses, mielograma, biopsia de médula
ósea y citogenética anual, para pesquisar
precozmente SMD, leucemias y aplasia. Las
malformaciones deben ser corregidas lo antes
posible con apoyo transfusional si fuera
necesario. Los pacientes en tratamiento con
andrógenos orales deben también controlarse
cada 2 a 3 meses con pruebas hepáticas y
ecotomografía anual. También deben
controlarse en forma dirigida en busca de
tumores de cabeza y cuello anualmente todos
los pacientes con más de 10 años o todo
paciente trasplantado después del primer año
de este tratamiento; debe incluirse