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de unión constitutiva,
es decir, siempre está presente y no depende
de la concentración intracelular de Fe. Sin
embargo, esta proteína es degradada por
ubiquitinación cuando la concentración de Fe
aumenta (figura 6-2).
Figura 6-2. Regulación del metabolismo intracelular de
Fe: Sistema IRP/IRE. Las proteínas IRP se unen a los
elementos IRE, localizados en los extremos 5‘ ó 3‘ no
traducidos de los RNAm que codifican para proteínas
involucradas en el metabolismo de Fe y de esta forma
regulan su expresión, ya sea inhibiendo la traducción o
estabilizando al RNAm.
Los elementos IRE y las proteínas IRP actúan en
conjunto para detectar y responder a los cambios
de hierro en el medio intracelular (“pool” de
hierro reactivo). Las proteínas IRP contienen un
núcleo cubano que les permite detectar el
contenido intracelular de Fe. Cuando el contenido
del “pool” de Fe reactivo es bajo, el núcleo se
encuentra en un estado conformacional 3Fe-4S,
es decir abierto. En estas condiciones se puede
unir a los elementos IRE de los mRNA y así regular
su expresión. Cuando la proteína IRP se une al
extremo 5´ no codificante del mRNA, inhibe la
traducción pues bloquea la entrada de la
subunidad mayor del complejo traduccional.
Cuando se une al extremo 3´no codificante,
estabiliza al mRNA ya que impide la acción de
las ARNasas. Por lo tanto cuando el contenido
de Fe en el “pool” de Fe reactivo es bajo, las IRPs
se unen a los elementos IREs, e impiden la
traducción de la ferritina e Ireg1, lo que se traduce
en una disminución del almacenamiento y
además, se produce la estabilización de los
mensajeros del receptor de transferrina y DMT1,
lo que aumenta la captación de Fe. Cuando el Fe
intracelular aumenta, el núcleo de las proteínas
IRPs cambia de estado conformacional a 4Fe-4S
(estado cerrado) perdiendo su capacidad de
unirse a los mRNA y se convierte en la enzima
aconitasa citosólica. Esto finalmente produce la
traducción de los mensajeros de Fn e Ireg1 y
desestabilización de los mensajeros del TfR y
DMT1, lo que se traduce finalmente en un
aumento del almacenamiento y una disminución
de la captación de Fe.
2.3.1. Transportador de metales divalentes 1
El DMT1 tiene un amplio rango de sustratos, entre
los que se encuentran Fe2+, Cu2+, Zn2+, Mn2+, Co2+,
Cd2+, Ni2+, y Pb2+. Dos mRNA para DMT1 se
generan por empalme alternativo, uno con un
motivo IRE en la región 3´ no traducida y otro
sin motivo IRE. Esto resulta en la activación de la
síntesis de DMT1-IRE y del transporte apical de
hierro a bajos niveles celulares de hierro y en
una actividad basal de transporte independiente
de la concentración celular de hierro dado por
DMT1 sin IRE. DMT1 realiza transporte activo
acoplado a protón y depende del potencial de
membrana de la célula. La secuencia del gen
DMT1 predice una proteína con doce segmentos
de transmembrana, de 561 aminoácidos con sus
extremos amino y carboxilo terminal ubicados
hacia el citoplasma y es expresado ubicuamente.
La expresión de DMT1 es estimulada por una
dieta deficiente en hierro y representaría un
mediador clave de la absorción de hierro
intestinal. DMT1 además de localizarse en la
membrana apical de las células de epitelio
intestinal, también se encuentra localizado en
endosomas tardíos y lisosomas, donde DMT1
podría transferir el Fe libre del endosoma al
citoplasma durante el ciclo intracelular de la
transferrina.
2.3.2. Receptor para Transferrina
El TfR es una macromolécula central para la
regulación de la homeostasis del hierro. Es una
glicoproteína de transmembrana tipo 2;
homodimérica, cada monómero se conforma
por 780 aminoácidos, se expresa en los
enterocitos de las criptas duodenales, los cuales
regulan la absorción del hierro de la dieta; casi
todas las células animales expresan el TfR, a
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excepción de algunas células como los
eritrocitos maduros. La estructura del RTf
presenta una región extracelular con 3
dominios; un dominio de unión a proteasas, un
dominio apical y un dominio helical; una región
transmembrana y una región citoplasmática
(extremo amino terminal).
La membrana basolateral participa en dos
procesos relacionados con el metabolismo de
hierro: a) en la transferencia del hierro desde el
enterocito al plasma a través del transportador
Ireg1 y la oxidasa hefestina. (figura 6-1). El hierro
que no es exportado al plasma es almacenado
en la proteína de almacenamiento Fn y
posteriormente se pierde por exfoliación de las
células intestinales. Las proteínas relacionadas
al metabolismo del hierro en esta membrana,
tanto en el precursor como en el enterocito
maduro, son sensibles a los depósitos de hierro
del cuerpo y b) en la captación de Fe sistémico
(transferrina-Fe) por el TfR. Cuando el hierro
corporal se encuentra normal o aumentado, el
TfR une transferrina-Fe (Tf-Fe) formando el
complejo ternario TfR-Tf-Fe, en la superficie de
la membrana basolateral y lo internaliza a través
de un proceso endocítico. El complejo TfR-Tf-
Fe una vez en la vesícula endocítica y por efecto
del pH (aproximadamente 5,5-6,0) se libera el
Fe al lumen de la vesícula. El complejo TfR-Tf es
estable a este pH. El complejo TFR-Tf recicla a
la membrana y puede realizar un nuevo ciclo.
El Fe de la vesícula endocítica es transportado
al citasol de la célula intestinal por el
transportador DMT1 y pasa a formar parte del
“pool” de Fe común de la célula. Este proceso
aumenta el contenido intracelular de Fe de la
célula y por lo tanto, cambia la actividad de las
proteínas reguladoras de Fe. En la célula
eritroide, el Fe liberado probablemente forma
parte del “pool” de hierro que va al interior de
la mitocondria para la síntesis del heme o para
la inserción del heme en proteínas, enzimas
dependientes del heme o para ser almacenado
en la ferritina. Cuando el hierro alcanza la
membrana mitocondrial interna es atrapada por
ligandos y es transferido a través de la
membrana interna por la ferroquelatasa. Sólo
la forma reducida del hierro (Fe+2) puede ser
procesada por la ferroquelatasa.
El hierro modula la expresión del TfR de una
manera «feedback» negativo en células no
eritrocíticas, sin embargo en células que sintetizan
hemoglobina los niveles de mRNA son solamente
afectadas por una alta concentración de hierro. El
hem baja los niveles de mRNA del receptor para
transferrina. Luego que el hem es formado, este
es transportado rápidamente fuera de la
mitocondria para combinarse con las cadenas de
la globina en el citosol. Cuando la síntesis del hem
es inhibida en las células eritroides, muy poco o
ningún hierro es acumulado en el citosol como
ferritina, en contraste con células no eritrocitarias
en que el exceso de hierro es necesariamente
metabolizado formando ferritina. Un defecto en
la síntesis del hem explica la formación de
sideroblastos en anillo en pacientes con anemia
sideroblástica.
Algunos factores que serían los causantes de la
acumulación de Fe no hem en las mitocondrias
de los eritroblastos son: a) El hierro no puede
ser usado por falta de protoporfirina IX, y b) El
hierro puede abandonar la mitocondria sólo
cuando es incorporado a la protoporfirina IX y
forma el hem.
La diferenciación eritrocitaria es activada por la
eritropoyetina (EPO) que lleva a una inducción
de la transcripción de todas las enzimas de la
vía del hem que ocurren coordinadamente con
la inducción de los receptores de la transferrina.
Además la disponibilidad de transferrina está
sujeta a los niveles de hierro en la síntesis
eritrocitaria.
2.3.3. Proteína HFE
La proteína HFE es el producto de expresión
del gen de la hemocromatosis hereditaria (HH).
La proteína HFE es una glicoproteína de
transmembrana tipo 1 de 343 aminoácidos, que
es codificada por el gen HFE. Esta proteína es
homóloga a la molécula MHC clase I; pero
existen diferencias, ya que la molécula MHC
clase I participa en el sistema inmune
presentando el péptido antigénico