Aula de Antineoplásicos (Parte 1)

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Profa. Eline Matheus 
QUALQUER QUE SEJA A CAUSA, 
O CÂNCER É BASICAMENTE
UMA DOENÇA DE CÉLULAS, 
CARACTERIZADA POR UM DESVIO
NOS MECANISMOS DE CONTROLE QUE 
DIRIGEM A PROLIFERAÇÃO,
E A DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS.
Profa. Eline Matheus 
CICLO CELULARCICLO CELULAR
COMPONENTES IMPORTANTES DAS VIAS DE SINALIZACOMPONENTES IMPORTANTES DAS VIAS DE SINALIZAÇÇÃOÃO
NAS CNAS CÉÉLULAS EM PROLIFERALULAS EM PROLIFERAÇÇÃO:ÃO:
•• CASCATA DE QUINASES ATIVADAS POR MITCASCATA DE QUINASES ATIVADAS POR MITÓÓGENOSGENOS
•• RECEPTORES TIROSINARECEPTORES TIROSINA--QUINASEQUINASE
AS VIAS DE SINALIZAAS VIAS DE SINALIZAÇÇÃO LEVAM ÃO LEVAM ÀÀ
TRANSCRITRANSCRIÇÇÃO DOS GENES QUE CONTROLAMÃO DOS GENES QUE CONTROLAM
O CICLO CELULAR.O CICLO CELULAR.
Profa. Eline Matheus 
FOSFORILAÇÃO
FOSFORILAÇÃO
FOSFORILAÇÃO
MECANISMO DE TRANSDUÇÃO DOS
RECEPTORES LIGADOS À QUINASE
Profa. Eline Matheus 
Cadeia longa única 
de mais de 1000 resíduos
Proteína de domínio SH2 = é uma proteína adaptadora –
apresenta um domínio altamente conservado
conhecido como SH2, 
referindo-se à “ homologia Src”
(foi identificada no oncogene Src).
Via Ras/Raf
A via Ras/Raf medeia o efeito de muitos fatores de crescimento e mitógenos.
A Ras – produto de proto-oncogene – atua a partir da proteína SH2 e ativa a Raf.
A Raf ativa uma seqüência de SERINA/TREONINAQUINASES. 
MAP = mitogen-activated protein
MUITOS CÂNCERES ESTÃO 
ASSOCIADOS A MUTAÇÕES
NOS GENES QUE CODIFICAM 
PROTEÍNAS ENVOLVIDAS
NESSA CASCATA, 
LEVANDO À ATIVAÇÃO
DA CASCATA
NA AUSÊNCIA DO SINAL 
DO FATOR DE CRESCIMENTO.
MUITOS CÂNCERES ESTÃO 
ASSOCIADOS A MUTAÇÕES
NOS GENES QUE CODIFICAM 
PROTEÍNAS ENVOLVIDAS
NESSA CASCATA, 
LEVANDO À ATIVAÇÃO
DA CASCATA
NA AUSÊNCIA DO SINAL 
DO FATOR DE CRESCIMENTO.
Profa. Eline Matheus 
Profa. Eline Matheus 
A VIA DAS CITOCINASA VIA DAS CITOCINAS
Via da Jak/Stat
Não apresenta sítios de ligação do ATP e 
precisam de atividade de quinase intrínseca
NO ADULTO SÃO PRODUZIDAS
NOVAS CÉLULAS DIARIAMENTE
(≈ 10 bilhões) ATRAVÉS DA
DIVISÃO DAS CÉLULAS JÁ
EXISTENTES.
O EQUILÍBRIO ENTRE A PRODUÇÃO
E A REMOÇÃO DE CÉLULAS
TAMBÉM É CRÍTICO DURANTE A
EMBRIOGÊNESE E O DESENVOLVIMENTO.
Profa. Eline Matheus 
G = GAP
Fase quiescente (neurônios e as células musculares esqueléticas)
FATORES DE CRESCIMENTO
estimulam
REGULADORES POSITIVOS
REGULADORES NEGATIVOS
O CICLO CELULARO CICLO CELULAR
Profa. Eline Matheus 
REGULADORES POSITIVOSREGULADORES POSITIVOS
OS PRINCIPAIS COMPONENTES DO SISTEMA OS PRINCIPAIS COMPONENTES DO SISTEMA 
DE CONTROLE QUE DETERMINAM A PROGRESSÃO DE CONTROLE QUE DETERMINAM A PROGRESSÃO 
DE UMA CDE UMA CÉÉLULA ATRAVLULA ATRAVÉÉS DO CICLO CONSISTEM S DO CICLO CONSISTEM 
EM 2 FAMEM 2 FAMÍÍLIAS DE PROTELIAS DE PROTEÍÍNAS:NAS:
•• as as CICLINASCICLINAS
•• as as CDKsCDKs
Cada Cada cdkcdk éé inativa atinativa atéé que se ligue a uma que se ligue a uma ciclinaciclina..
Profa. Eline Matheus 
Profa. Eline Matheus 
ATIVAATIVAÇÇÃO DA ÃO DA cdkcdk
cdk inativacdk inativa
A cdk é ativada pela 
ligação a uma ciclina.
Nesta etapa é capaz de 
fosforilar um substrato 
de proteína.
A cdk é ativada pela 
ligação a uma ciclina.
Nesta etapa é capaz de 
fosforilar um substrato 
de proteína.
A ciclina é degradada 
depois da fosforilação.
A ciclina é degradada 
depois da fosforilação.
As ciclinas que participam do 
ciclo celular são: A, B, D e E
REGULADORES NEGATIVOSREGULADORES NEGATIVOS
•• proteproteíína Rbna Rb
•• inibidores das inibidores das cdkscdks::
99 famfamíília CIPlia CIP (prote(proteíínas inibidoras de nas inibidoras de cdkcdk): p21, p27, p57): p21, p27, p57
99 famfamíília lia InkInk (inibidores de (inibidores de quinasesquinases): p16, p19, p15): p16, p19, p15
O p21 encontraO p21 encontra--se sob o controle do gene p53 se sob o controle do gene p53 ––
regulador negativo que opera no ponto de controle 1.regulador negativo que opera no ponto de controle 1.
O gene p53 codifica a proteO gene p53 codifica a proteíína p53, um fator de transcrina p53, um fator de transcriçção.ão.
Nas cNas céélulas sadias, a concentralulas sadias, a concentraçção de p53 no estado de ão de p53 no estado de 
equilequilííbrio dinâmico brio dinâmico éé baixabaixa..
Mas quando ocorre lesão do DNA, a proteMas quando ocorre lesão do DNA, a proteíína acumulana acumula--sese
e ativa a transcrie ativa a transcriçção de vão de váários genes, um dos quais codifica a p21, rios genes, um dos quais codifica a p21, 
que inativa os complexos de que inativa os complexos de ciclinaciclina//cdkcdk, impedindo , impedindo 
a a fosforilafosforilaççãoão da proteda proteíína Rb, com conseqna Rb, com conseqüüente interrupente interrupçção ão 
do ciclo no ponto de controle 1. Isto permite o reparo do DNA.do ciclo no ponto de controle 1. Isto permite o reparo do DNA.
Se o reparo for bemSe o reparo for bem--sucedido, o ciclo prossegue e transpõe osucedido, o ciclo prossegue e transpõe o
ponto de controle 1, passando para a fase S.ponto de controle 1, passando para a fase S.
Se o reparo não for bemSe o reparo não for bem--sucedido, o p53 leva sucedido, o p53 leva àà apoptose.apoptose.
Profa. Eline Matheus 
gene Rb = gene do retinoblastoma
gene p53 = gene supressor tumoral
Ponto de controle 1
Ponto de controle 2
Célula durante G2
Célula durante G1
Ação do fator de crescimento
Metáfase
Anáfase
Células-filhas
(fase quiescente)
A proteína Rb atua como freio, 
mantendo as células em G1, 
ao inibir os genes necessários 
para a sua entrada em S.
A fosforilação pelas cdks
libera o freio.
A proteína p53 interrompe o 
ciclo se houver lesão do DNA
O CICLOO CICLOO CICLO
A fase GA fase G00
A A ciclinaciclina D encontraD encontra--se em baixas concentrase em baixas concentraççõesões
e a protee a proteíína Rb estna Rb estáá hipofosforiladahipofosforilada (que mant(que mantéém om o
ciclo celular no PONTO DE CONTROLE 1)ciclo celular no PONTO DE CONTROLE 1)
Profa. Eline Matheus 
Ponto de controle 1
Ponto de controle 2
Célula durante G2
Célula durante G1
Ação do fator de crescimento
Metáfase
Anáfase
Células-filhas
(fase quiescente)
A fase GA fase G11
A cA céélula estlula estáá se preparando para a fase S aose preparando para a fase S ao
sintetizar os RNAsintetizar os RNA--m e as protem e as proteíínas necessnas necessááriasrias
para a replicapara a replicaçção do DNA.ão do DNA.
Durante toda a fase, a concentraDurante toda a fase, a concentraçção de ão de ciclinaciclina D aumentaD aumenta
e o complexo e o complexo ciclinaciclina D/D/cdkcdk 4 e 6 4 e 6 fosforilafosforila e ativa e ativa 
as proteas proteíínas necessnas necessáárias.rias.
Profa. Eline Matheus 
A aA açção do complexo ão do complexo ciclinaciclina E/ E/ cdkcdk 2 2 éé
necessnecessáária para a transiria para a transiçção da cão da céélula da fase G1 lula da fase G1 
para a fase S, depois do ponto de controle 1.para a fase S, depois do ponto de controle 1.
Uma vez transposto este ponto, os processos Uma vez transposto este ponto, os processos 
jjáá desencadeados não podem ser revertidos,desencadeados não podem ser revertidos,
e a ce a céélula lula éé obrigada a prosseguir com obrigada a prosseguir com 
a replicaa replicaçção do DNA e mitose.ão do DNA e mitose.
A fase SA fase S
Os complexos Os complexos ciclinaciclina E/E/cdkcdk 2 e 2 e ciclinaciclina A/A/cdkcdk 1 e 2 regulam 1 e 2 regulam 
a progressão da ca progressão da céélula pela fase S, lula pela fase S, fosforilandofosforilando e, e, 
portanto, ativando as proteportanto, ativando as proteíínas/enzimas nas/enzimas 
envolvidas na senvolvidas na sííntese de DNA.ntese de DNA. Profa. Eline Matheus 
Ponto de controle 1
Ponto de controle 2
Célula durante G2
Célula durante G1Ação do fator de crescimento
Metáfase
Anáfase
Células-filhas
(fase quiescente)
A fase GA fase G22
Os complexos de Os complexos de ciclinaciclina A/A/cdkcdk 1 e 2 e 1 e 2 e ciclinaciclina B/B/cdkcdk 2 2 
que são ativos durante a fase G2, são necessque são ativos durante a fase G2, são necessááriosrios
para a entrada da cpara a entrada da céélula na fase M, isto lula na fase M, isto éé, , 
para a sua passagem pelo ponto de controle 2.para a sua passagem pelo ponto de controle 2.
O contrO contráário das rio das ciclinasciclinas D e E, que são de vida curta,D e E, que são de vida curta,
as as ciclinasciclinas A e B permanecem estA e B permanecem estááveis veis 
durante toda a interfase, durante toda a interfase, 
e sofrem protee sofrem proteóólise durante a mitose.lise durante a mitose.
A fase MA fase M
4 est4 estáágios: Prgios: Próófase, Metfase, Metááfase, Anfase, Anááfase e Telfase e Telóófase.fase.
Profa. Eline Matheus 
Profa. Eline Matheus 
Ponto de controle 1
Ponto de controle 2
Célula durante G2
Célula durante G1
Ação do fator de crescimento
Metáfase
Anáfase
Células-filhas
(fase quiescente)
Profa. Eline Matheus 
EFEITO DOS FATORES DE CRESCIMENTO SOBRE UMA CEFEITO DOS FATORES DE CRESCIMENTO SOBRE UMA CÉÉLULA EM GLULA EM G00..
proteínas adaptadoras*
*
FGF = fibroblast growht factor
EGF = epidermal growth factor
PDGF = platelet-dependent growth factor
VEGF = vascular endothelial growth factor
TGF-β = transforming qrowth factor- β
FGF = fibroblast growht factor
EGF = epidermal growth factor
PDGF = platelet-dependent growth factor
VEGF = vascular endothelial growth factor
TGF-β = transforming qrowth factor- β
Profa. Eline Matheus 
A mutação dos proto-oncogenes nucleares de resposta tardia 
pode alterar a expressão dos reguladores do ciclo celular. 
Mais de 50%dos tumores humanos apresentam mutações do 
gene supressor tumoral que codifica a proteína p53.
VIA DE TRANSDUVIA DE TRANSDUÇÇÃO DE SINAIS E OS PROTOÃO DE SINAIS E OS PROTO--ONCOGENESONCOGENES
* = her2/neu
APOPTOSEAPOPTOSE
ÉÉ o suico suicíídio da cdio da céélula por um mecanismo autodestrutivo interno;lula por um mecanismo autodestrutivo interno;
consiste numa seqconsiste numa seqüüência geneticamente programada de ência geneticamente programada de 
eventos bioqueventos bioquíímicos.micos.
Desempenha papel importante na EMBRIOGÊNESE, ajudando a Desempenha papel importante na EMBRIOGÊNESE, ajudando a 
ajustar a forma dos ajustar a forma dos óórgãos durante o desenvolvimento.rgãos durante o desenvolvimento.
Desempenha papel na Desempenha papel na monitorizamonitorizaççãoão da alterada alteraçção cancerosa, ão cancerosa, 
visto que atua como defesa de primeira linha contra as mutavisto que atua como defesa de primeira linha contra as mutaçções ões ––
removendo cremovendo céélulas com DNA anormal passlulas com DNA anormal passííveis de se tornaremveis de se tornarem
malignas.malignas.
Os principais fatores atuantes são :Os principais fatores atuantes são :
•• CASPASESCASPASES –– famfamíília delia de
cistecisteíínana--proteasesproteases presentes na cpresentes na céélula.lula.
Elas clivam seletivamente um conjunto especElas clivam seletivamente um conjunto especíífico de fico de 
proteproteíínasnas--alvo, alvo, inativandoinativando algumas e ativando outras.algumas e ativando outras.
•• AIFAIF –– APOPTOTIC INITIATING FACTOR APOPTOTIC INITIATING FACTOR –– proteproteíínana
liberada das mitocôndrias que penetra no nliberada das mitocôndrias que penetra no núúcleo ecleo e
desencadeia o suicdesencadeia o suicíídio da cdio da céélula.lula.
Profa. Eline Matheus 
Profa. Eline Matheus 
PRINCIPAIS VIAS DE SINALIZAPRINCIPAIS VIAS DE SINALIZAÇÇÃO DA APOPTOSEÃO DA APOPTOSE
Apaf-1 = apoptotic protease-activating factor-1 IAP = inhibitor apoptotic protein
citocromo c
(citocromo c + Apaf-1 + procaspase 9)
VIAS DA APOPTOSEVIAS DA APOPTOSE
Ambas ativam as Ambas ativam as caspasescaspases iniciadoras e ambas convergem parainiciadoras e ambas convergem para
uma via comum final de uma via comum final de caspasescaspases efetoras.efetoras.
Profa. Eline Matheus 
MORTE CELULARMORTE CELULAR
ESTIMULAR OS RECEPTORES
DE MORTE POR LIGANTES EXTERNOS
ENVOLVE AS MITOCÔNDRIAS
NO INTERIOR DA CÉLULA
VIA EXTERNA VIA INTERNA
VIA DOS RECEPTORES DE MORTE:VIA DOS RECEPTORES DE MORTE:
Receptores do FATOR DE NECROSE TUMORAL (TNF):Receptores do FATOR DE NECROSE TUMORAL (TNF):
TNFRTNFR--1 e CD95 (1 e CD95 (akaaka Faz ou ApoFaz ou Apo--1).1).
Cada receptor possui um Cada receptor possui um ““domdomíínio de mortenio de morte””
na parte citoplasmna parte citoplasmáática.tica.
A estimulaA estimulaçção dos receptores por um ligante externo ão dos receptores por um ligante externo 
(TNF ou o TRIAL(TNF ou o TRIAL--
tumor tumor necrosisnecrosis factorfactor--αα--relatedrelated apoptosisapoptosis--inducinginducing ligandligand),),
induz a sua induz a sua trimerizatrimerizaççãoão e recruta uma protee recruta uma proteíína adaptadora. na adaptadora. 
O complexo resultante ativa O complexo resultante ativa 
a a caspasecaspase 8 (iniciadora) que ativa as8 (iniciadora) que ativa as
caspasescaspases efetotasefetotas..
Profa. Eline Matheus 
VIA EXTERNA
VIA MITOCONDRIALVIA MITOCONDRIAL
Pode ser solicitada atravPode ser solicitada atravéés de duas vias principais:s de duas vias principais:
1.1. lesão do DNAlesão do DNA
2.2. Retirada da aRetirada da açção dos fatores de sobrevida celularão dos fatores de sobrevida celular
LESÃO DO DNALESÃO DO DNALESÃO DO DNA
Na presenNa presençça de lesão do DNA, cujo reparo não a de lesão do DNA, cujo reparo não éé posspossíível, vel, 
a protea proteíína p53 ativa uma na p53 ativa uma subviasubvia envolvendo a via p21 envolvendo a via p21 
e membros e membros prpróó--apoptapoptóóticosticos da famda famíília da protelia da proteíína na BclBcl--2.2.
Profa. Eline Matheus 
VIA INTERNA
RETIRADA DOS FATORES DE SOBREVIDARETIRADA DOS FATORES DE SOBREVIDARETIRADA DOS FATORES DE SOBREVIDA
Nas cNas céélulas normais, os fatores de sobrevida lulas normais, os fatores de sobrevida 
ativam continuamente os mecanismos ativam continuamente os mecanismos antiapoptantiapoptóóticosticos ..
Um mecanismo comum consiste num desvio Um mecanismo comum consiste num desvio 
do equildo equilííbrio entre membros da fambrio entre membros da famíília lia BclBcl--2, 2, 
resultando em perda da estimularesultando em perda da estimulaççãoão
da ada açção da proteão da proteíína na BclBcl--2 2 antiapoptantiapoptóóticatica, , 
com conseqcom conseqüüente aente açção nãoão não--regulada regulada 
das protedas proteíínas nas BclBcl--2 2 prpróó--apoptapoptóóticatica..
Profa. Eline Matheus 
Profa. Eline Matheus 
As células cancerosas manifestam,
em graus variáveis,
as seguintes características que 
as distinguem das células normais:
• proliferação descontrolada
• desdiferenciação e perda de função
• poder de invasão
• metástases
• angiogênese
• expressão de receptores para quimiocinas
TUMORESTUMORES
SÓLIDOS
A velocidade de crescimento declina à medida
que o tumor aumenta de tamanho.
NÃO-SÓLIDOS
A velocidade de crescimento é sempre alta.
As células de um tumor sólido podem 
ser divididas em 3 compartimentos:
1. A – células em divisão ( ≈5% dos tumores) 
2. B – células em G0
3. C – células que não tem mais a capacidade 
de sofrer divisão, mas que contribuem
para o crescimento do tumor.
TERAPIA DO CÂNCERTERAPIA DO CÂNCER
Destruição das células neoplásicas
Remoção por cirurgia
Impedir metástases
Parar a divisão celular neoplásica
Transformar célula tumoral em normal
Profa. Eline Matheus 
QUIMIOTERAPIAQUIMIOTERAPIA
•• CURATIVACURATIVA
•• PALIATIVAPALIATIVA
•• MONOMONO
•• POLI POLI 
•• ADJUVANTEADJUVANTE
••NEOADJUVANTENEOADJUVANTE
Profa. Eline Matheus 
ADJUVANTE:ADJUVANTE:
É o uso de agentes sistêmicos para erradicar as 
micrometástases.
São empregados após a cirurgia ou radiação, ou 
ambos. 
O objetivo é a redução de recorrência 
subseqüente e aumentar a sobrevida do 
paciente.
NEOADJUVANTE:NEOADJUVANTE:
É a quimioterapia feita antes da cirurgia.
O objetivo é fazer outras modalidades de 
tratamento mais efetivas assim como destruir 
as micrometástases.
Profa. Eline Matheus 
Profa. Eline Matheus 
CLASSES DOS QUIMIOTERÁPICOSCLASSES DOS QUIMIOTERCLASSES DOS QUIMIOTERÁÁPICOSPICOS
ALQUILANTESALQUILANTES
ANTIMETABANTIMETABÓÓLITOSLITOS
PRODUTOS NATURAISPRODUTOS NATURAIS
Profa. Eline Matheus 
ALQUILANTESALQUILANTES
1. MOSTARDA NITROGENADA #
Produção de íons carbônium que reagem 
com o N7 da guanina.
MECLORETAMINA
CLORAMBUCIL
MELFALAN
ESTRAMUSTINO
2. NITROSURÉIAS
Altamente lipossólúveis – alquilam o DNA 
e RNA, inibem a DNA polimerase, o 
reparo do DNA e síntese do RNA
CARMUSTINA
LOMUSTINA
ESTREPTOZOTOCINA
3. DERIVADOS DE ETILENOIMINA
Semelhante as mostardas
TIOTEPA
4. ALQUILSULFONADOS
Age mais no grupo tiol celular
5. SAIS DE METAIS
Reação do DNA por quelação
6. TRIAZINAS
Inibição do RNA e DNA
7. OUTROS # (pró-fármacos)
BUSULFAN
PLATINAS
DACARBAZINA
CICLOFOSFAMIDA & IFOSFAMIDA
Profa. Eline Matheus 
ANTIMETABANTIMETABÓÓLITOSLITOS
1. ANTIFOLATOS:
• INIBIÇÃO DA DHFR
• INIBIÇÃO DA 
TIMIDILATOSINTASE
METOTREXATO & 
TRIMETREXATO
RALTITREXATO
2. ANÁLOGOS DA PURINA
Interferência na interconversão da purina 
e na síntese do RNA e DNA;
* Bloqueio da ribonucleotídeo redutase –
inibição da síntese de DNA em 
células linfóides, inibição da 
adenina desaminase
TIOGUANINA
MERCAPTOPURINA
CLADIBRINA
FLUDARABINA
PENTOSTATINA *
3. ANÁLOGOS DAS 
PIRIMIDINAS
Inibição de enzimas necessárias à
síntese dos ácidos nucléicos
CITARABINA
AZACITIDINA
FLOXURIDINA
CAPECITABINA
GEMCITABINA
FLUOROURACIL
Profa. Eline Matheus 
PRODUTOS NATURAISPRODUTOS NATURAIS
ANTIBIÓTICOS 
CITOSTÁTICOS
atuam em tumores de 
crescimento lento;
interferem na replicação e 
produção do DNA e RNA;
atividade alquilante (*)
DAUNORUBICINA
EPIRUBICINA
DACTINOMICINA
BLEOMICINA
MITOMICINA (*)
MITOXANTRONA (*)
VALRUBICINA
DERIVADOS DE PLANTAS
* inibidor mitótico
** inibidor da desmontagem dos 
microtúbulos
*** inibidor da topoisomerase II
**** inibidor da topoisomerase I
VINCRISTINA *
VIMBLASTINA *
VINDESINA *
VINORELBINA *
PACLITAXEL **
DOCETAXEL **
ETOPOSIDA ***
TENIPOSIDA ***
IRINOTECANO ****
TOPOTECAM ****
Profa. Eline Matheus 
AÇÃO DOS FÁRMACOS NO CICLO CELULARAAÇÇÃO DOS FÃO DOS FÁÁRMACOS NO CICLO CELULARRMACOS NO CICLO CELULAR
Área postrema: náuseas e vômitos
Profa. Eline Matheus 
AGENTES ALQUILANTES AGENTES ALQUILANTES AGENTES ALQUILANTES 
CLASSES:
1. BIS(CLOROETIL)AMINA
2. NITROSOURÉIAS 
3. AZIRIDINAS 
4. ALQUILSULFONATO 
Profa. Eline Matheus 
AGENTES ALQUILANTESAGENTES ALQUILANTESAGENTES ALQUILANTES
BIS(CLOROETIL)AMINAS
Profa. Eline Matheus 
ALQUILAÇÃO E LIGAÇÃO CRUZADA 
DO DNA POR UMA MOSTARDA
NITROGENADA
(1) Uma bis(cloroetil)amina
sofre ciclização intramolecular,
formando um cátion de etileno
imônio instável e libera Cl- (2),
com a amina terciária transfor-
mando-se em quaternária;
(3) O anel abre-se para formar
um íon de carbono reativo, que
reage com o N7 da guanina,
produzindo 7-alquilguanina,
sendo o N7 convertido em N
amônio quaternário(4). 
Um agente alquilante bifuncional
pode sofrer uma segunda ciclização
(5), com formação de íon de
carbono reativo (6) e
interagir com outro resíduo
de guanina, ligando, assim, as
duas bases (7)
Profa. Eline Matheus 
*Metabólitos ativos –
transportados pelo sangue
até o tumor e tecidos normais,
onde ocorre a clivagem 
não-enzimática em produtos 
citotóxicos
**
(2-mercaptoetano sulfonato de sódio)
OU
N-acetilcisteína
METABOLISMO DA CICLOFOSFAMIDA
Profa. Eline Matheus 
Cistite hemorrágica
TOXICIDADE TOXICIDADE TOXICIDADE 
•• SUPRESSÃO DA MIELOPOESESUPRESSÃO DA MIELOPOESE (dose(dose--dependente)dependente)
Os efeitos sobre a medula Os efeitos sobre a medula óóssea podem ser maisssea podem ser mais
graves quando se administra o agente graves quando se administra o agente alquilantealquilante
com outro fcom outro fáármaco rmaco mielossupressormielossupressor ou com ou com 
radioterapia;radioterapia;
•• DIMINUIDIMINUIÇÇÃO DA CONTAGEM DE ERITRÃO DA CONTAGEM DE ERITRÓÓCITOSCITOS
•• INSUFICIÊNCIA OVARIANA OU TESTICULAR INSUFICIÊNCIA OVARIANA OU TESTICULAR 
Profa. Eline Matheus 
FÁRMACOS RELACIONADOS QUE
PROVAVELMENTE ATUAM COMO
AGENTES ALQUILANTES
• DACARBAZINA (pró-fármaco)
• ALTRETAMINA (hexametilmelamina)
• CARBOPLATINA 
• CISPLATINA 
Profa. Eline Matheus 
Profa. Eline Matheus 
•• Atua como agente Atua como agente alquilantealquilante apapóós a s a biotransformabiotransformaççãoão
hephepáática por tica por NN--desmetiladesmetilaççãoão em derivado em derivado 
MONOMETMONOMETÍÍLICO, que sofre decomposiLICO, que sofre decomposiçção espontâneaão espontânea
em 5em 5--aminoimidazolaminoimidazol--44--carboxamidacarboxamida, que , que éé excretada excretada 
na urina, e na urina, e diazometanodiazometano, que gera um , que gera um ííon on carbôniocarbônio..
•• NauseasNauseas, vômitos e , vômitos e mielossupressãomielossupressão
•• Melanoma, doenMelanoma, doençça de Hodgkin e alguns sarcomas a de Hodgkin e alguns sarcomas 
de tecido molede tecido mole
DACARBAZINA DACARBAZINA 
Profa. Eline Matheus 
•• MetilMetil--hidrazinahidrazina
•• DoenDoençça de Hodgkina de Hodgkin
•• Inibe a sInibe a sííntese de DNA, RNA e protentese de DNA, RNA e proteíínas nas 
•• Produz rupturas cromossômicas Produz rupturas cromossômicas 
•• A A biotransformabiotransformaççãoão por oxidapor oxidaçção resulta na ão resulta na 
formaformaçção de AZOPROCARBAZINA e Hão de AZOPROCARBAZINA e H22OO22, que, que
podem causar a ruptura dos filamentos do DNA podem causar a ruptura dos filamentos do DNA 
•• Um dos metabUm dos metabóólitos formados inibe a MAO litos formados inibe a MAO 
•• NauseasNauseas, vômitos e , vômitos e mielossupressãomielossupressão..
PROCARBAZINA PROCARBAZINA 
Os complexos de platina foram primeiro 
identificados por Rosenberg e cols. 
como agentes citotóxicos em 1965. 
A cisplatina (cis-diaminodicloroplatina) 
foi o agente mais ativo em 
sistemas tumorais experimentais 
e provou ser de grande valor na clínica.
A cisplatina é um complexo inorgânico 
divalente contendo platina, 
solúvel em água.
Profa. Eline Matheus 
PLATINAS PLATINAS 
(cis-diaminodicloroplatina)
Profa. Eline Matheus 
Os átomos de cloro podem ser deslocados 
diretamente por reações com nucleófilos tais 
como os tióis; a substituição do cloreto por 
água produz uma molécula carregada 
positivamente e é provavelmente 
responsável pela formação de espécies 
ativas do fármaco, que então podem reagir 
com os ácidos nucléicos e proteínas. 
Promove morte celular em todos os estágios do ciclo celular,
inibe a síntese de DNA e liga-se a este através da 
formação de ligações cruzadas entre filamentos -
provavelmente entre N7 e O6 de moléculas adjacentes de guanina
Profa. Eline Matheus 
A coordenação da platina di ou tetra-valente 
com vários aductos orgânicos 
reduz a toxicidade renal 
e estabiliza o íon metálico.
TOXICIDADETOXICIDADE
AGUDA:AGUDA:
•• NNÁÁUSEASUSEAS
•• VÔMITOSVÔMITOS
TARDIA:TARDIA:
•• VÔMITOS VÔMITOS 
•• DISFUNDISFUNÇÇÃO DO NERVO ACÃO DO NERVO ACÚÚSTICOSTICO
•• DISFUNDISFUNÇÇÃO RENAL (ÃO RENAL (éé nefrotnefrotóóxicaxica))
CISPLATINACISPLATINA
Profa. Eline Matheus⇒ ONDANSETRON (antagonista de 5HT3) 
Apresenta baixa Apresenta baixa mielotoxicidademielotoxicidade
A CISPLATINA REVOLUCIONOU O TRATAMENTO DOS A CISPLATINA REVOLUCIONOU O TRATAMENTO DOS 
TUMORES STUMORES SÓÓLIDOS DE TESTLIDOS DE TESTÍÍCULO E DE OVCULO E DE OVÁÁRIORIO
ANTIBIÓTICOS CITOSTÁTICOS ANTIBIANTIBIÓÓTICOS CITOSTTICOS CITOSTÁÁTICOS TICOS 
•• ANTRACICLINASANTRACICLINAS::
•• DAUNORRUBICINA DAUNORRUBICINA 
•• DOXORRUBICINA (DOXORRUBICINA (adriamicinaadriamicina))
•• EPIRRUBICINA (4EPIRRUBICINA (4´´--epidoxorrubicinaepidoxorrubicina) ) 
•• MITOXANTRONA (MITOXANTRONA (antracenodionaantracenodiona) ) 
⇒⇒ podem induzir podem induzir CARDIOMIOPATIACARDIOMIOPATIA
•• MITOMICINAMITOMICINA
•• BLEOMICINAS BLEOMICINAS 
⇒⇒ Pode causar Pode causar FIBROSE PULMONARFIBROSE PULMONAR
Profa. Eline Matheus 
Na busca de novos agentes com alta 
atividade antitumoral mas com
baixa toxicidade cardíaca, 
centenas de derivados antraciclínicos
foram preparados. 
IDARRUBICINA⇒para leucemia
EPIRRUBICINA⇒ para tumores sólidos
MITOXANTRONA⇒ para câncer de próstata e leucemia
(por ser um derivado antracenodiona, apresenta 
cardiotoxicidade bem menor) 
Profa. Eline Matheus 
R1
R2 
R3 
R4 
ANTRACICLINASANTRACICLINAS
EPIRRUBICINA:
R1 = OCH3
R2 = OH
R3 = H
R4 = OH
IDARRUBICINA:
R1 = H
R2 = H
R3 = OH
R4 = H
Profa. Eline Matheus 
ANTRACICLINASANTRACICLINAS
isoladas de isoladas de StreptomycesStreptomyces peucetiuspeucetius
MECANISMO DE AMECANISMO DE AÇÇÃOÃO
•• LigaLigaçção de alta afinidade ao DNA atravão de alta afinidade ao DNA atravéés de s de 
intercalaintercalaçção, com bloqueio da são, com bloqueio da sííntese de DNAntese de DNA
e RNA, e ruptura dos filamentos de DNA atrave RNA, e ruptura dos filamentos de DNA atravééss
de efeitos sobre a de efeitos sobre a topoisomerasetopoisomerase II;II;
•• LigaLigaçção ão ààs membranas, alterando a sua fluidez, s membranas, alterando a sua fluidez, 
bem como o transporte de bem como o transporte de ííons;ons;
•• ProduProduçção de radical livre ão de radical livre semiquinonasemiquinona e de e de 
radicais de oxigênio radicais de oxigênio ⇒⇒ CARDIOTOXICIDADECARDIOTOXICIDADE. . 
DAUNO E DOXORRUBICINADAUNO E DOXORRUBICINA
Profa. Eline Matheus 
TOPOISOMERASE II
ANTRACICLINAS
A atividade está aumentada nas
células em proliferação
Profa. Eline Matheus 
A DOXORRUBICINA intercala-se no DNA e estabiliza o complexo DNA-topoisomerase II 
após a ruptura dos filamentos, interrompendo o processo neste ponto.
FARMACOCINFARMACOCINÉÉTICATICA
•• A concentraA concentraçção sangão sangüíüínea mnea mááxima diminui de 50% xima diminui de 50% 
nos primeiros 30 minutos apnos primeiros 30 minutos apóós a injes a injeçção EV;ão EV;
•• nnííveis significativos permanecem por 20 horas;veis significativos permanecem por 20 horas;
•• são metabolizadas pelo fsão metabolizadas pelo fíígado, por redugado, por reduçção e hidrão e hidróóliselise
dos substituintes do anel;dos substituintes do anel;
•• o metabo metabóólito lito alcalcóóolicoolico éé ativo, enquanto a ativo, enquanto a agliconaaglicona
éé inativa;inativa;
•• excreexcreçção pela bile (recirculaão pela bile (recirculaçção ão ênteroêntero--hephepááticatica))
Profa. Eline Matheus 
AÇÃO SINÉRGICA – PRODUZEM REMISSÕES 
MAIS PROLONGADAS
USOS CLUSOS CLÍÍNICOSNICOS
•• carcinoma de mama, endomcarcinoma de mama, endoméétrio, ovtrio, ováário, testrio, testíículo, culo, 
tiretireóóide e pulmãoide e pulmão
•• sarcomas, incluindo sarcomas, incluindo neuroblastomaneuroblastoma, , osteosarcomaosteosarcoma e outrose outros
•• neoplasias hematolneoplasias hematolóógicasgicas
SÃO ADMINISTRADOS, GERALMENTE, SÃO ADMINISTRADOS, GERALMENTE, 
EM COMBINAEM COMBINAÇÇÃO COM OUTROS AGENTES ÃO COM OUTROS AGENTES ––
CICLOSFOSFAMIDA, CISPLATINA E CICLOSFOSFAMIDA, CISPLATINA E 
NITROSOURNITROSOURÉÉIAS.IAS.
AA DAUNORRUBICINADAUNORRUBICINA tem um espectro detem um espectro de
utilidade bem mais estreito do queutilidade bem mais estreito do que
a a DOXORRUBICINADOXORRUBICINA, e sua efic, e sua eficááciacia
em tumores sem tumores sóólidos parece ser limitada lidos parece ser limitada 
Profa. Eline Matheus 
REAREAÇÇÕES ADVERSASÕES ADVERSAS
• depressão da medula óssea (de curta duração)
• cardiotoxicidade cumulativa e irreversível
• alopécia
EPIRRUBICINA EPIRRUBICINA 
• 4´- epidoxorrubicina foi aprovada pelo FDA em 1999,
como adjuvante na terapia do câncer de mama 
linfonodo positivo;
• Causa menos cardiotoxicidade
Profa. Eline Matheus 
MITOXANTRONA 
Profa. Eline Matheus 
MITOXANTRONA MITOXANTRONA 
• Produz menos radicais quinonas - causam menos
cardiotoxicidade;
• Estimula a formação de filamentos quebrados de DNA
(mediado pela topoisomerase II);
• intercala com o DNA;
• indicado para câncer de mama e leucemias;
• produz mielossupressão aguda;
• causa menos náuseas, vômitos e alopécia do que 
a doxorrubicina. 
Profa. Eline Matheus 
ANTIMETABÓLITOS ANTIMETABANTIMETABÓÓLITOS LITOS 
Muitos desses agentes foram racionalmente desenvolvidos
e sintetizados, baseando-se no conhecimento dos processos celulares.
As células neoplásicas possuem várias diferenças metabólicas
quantitativas em comparação com as células normais,
tornando-as mais sensíveis a diversos antimetabólitos
ou análogos estruturais.
MECANISMO DE AMECANISMO DE AÇÇÃOÃO
As vias bioquímicas que até agora se mostraram mais 
acessíveis aos antimetabólitos foram as relacionadas
com a síntese de nucleotídios e ácidos nucléicos.
Profa. Eline Matheus 
Os ANTIMETABÓLITOS são compostos que imitam
as estruturas dos constituintes metabólicos 
normais, incluindo ácido fólico, pirimidinas 
ou purinas.
Atuam por inibição das enzimas necessárias
para a regeneração do ácido fólico ou para a
ativação de purinas e pirimidinas necessárias
para a síntese de DNA ou RNA nas
células neoplásicas.
Os antimetabólitos freqüentemente matam
as células na fase S.
Profa. Eline Matheus 
SSÍÍNTESE DE FOLATONTESE DE FOLATO
ÁCIDO FÓLICO
OH
H
DIHIDROFÓLICO
Profa. Eline Matheus 
METOTREXATO SE LIGA AO SÍTIOS CATALÍTICO DA DIIDROFOLATO REDUTASE
H
AÇÃO DO METOTREXATO SOBRE 
A SÍNTESE DO TIMIDILATO
(diidrofolato redutase ) (Tetraidrofolato) 
(2´desoxiuridilato )
(2´desoxitimidilato)
(Diidrofolato) 
(oxidação) 
Timidilato
sintase
INTERROMPE A SÍNTESE DE TIMIDILATO, DE NUCLEOTÍDIOS
DE PURINA E DOS AMINOÁCIDOS SERINA E METIONINA, INTERFERINDO, 
ASSIM, NA FORMAÇÃO DE DNA, RNA E PROTEÍNAS.
Profa. Eline Matheus 
CINCINÉÉTICA TICA 
• é administrado por via EV ou oral 
• até 90% de uma dose oral são excretados 
na urina, dentro de 12 horas
• não é metabolizado
TOXICIDADE TOXICIDADE 
• NÁUSEA 
• ULCERAÇÃO ORAL E GASTRINTESTINAL 
• DEPRESSÃO DA MEDULA ÓSSEA 
• TROMBOCITOPENIA
• LEUCOPENIA
Profa. Eline Matheus 
ANTIMETABANTIMETABÓÓLITOSLITOS
inibidor da xantina oxidase – evita a ocorrência de nefrotoxicidade e gota produzidas por quantidades excessivas de ácido úrico.
ANÁLOGOS DA PIRIMIDINA 
ANÁLOGOS 
DA PURINA
H = Uracil
(Citosina arabinosídio)
H = Citosina
O = Guanina
F
F
Gencitabina
Profa. Eline Matheus 
O 5-FU atua primariamente por inibição
da síntese de pirimidinas e, conseqüentemente,
a formação do DNA.
O 5-FU é metabolizado para análogos 5-fluoro
do ácido desoxiuridínico, que inibem a 
timidilato sintase por ligação covalente
com a enzima.
A modulação da atividade do 5-FU com
ácido folínico permite uma maior
resposta terapêutica.
O ácido folínico aumenta a atividade
porque estabiliza o complexo ternário
da enzima timidilato sintase.
FLUOROURACILFLUOROURACIL
ANANÁÁLOGOS DAS PIRIMIDINAS LOGOS DAS PIRIMIDINAS 
Profa. Eline Matheus 
um dos metabólitos, 
o 5-fluoro-2’-deoxiuridina5’-fosfato,
forma um complexo ternário 
de ligação covalente com a
enzima timidilato sintase, 
uma reação crítica para a síntese
de nucletídeos de timina =
leva à inibição da
síntese de RNA através da 
“morte por falta de timina”.
sofre biotransformação em metabólitos de ribosil
e desoxirribosil nucleotídeos.
CINCINÉÉTICATICA
Profa. Eline Matheus 
normalmente administrado por via EV
meia-vida curta
a citotoxicidade é devido a seus efeitos sobre
o DNA e o RNA; 
Profa. Eline Matheus 
TOXICIDADE TARDIA
5-FLUOROURACIL:
• NÁUSEA 
• ULCERAÇÃO ORAL E GASTRINTESTINAL 
• DEPRESSÃO DA MEDULA ÓSSEA 
NÃO CAUSA TOXICIDADE AGUDA
Profa. Eline Matheus 
GEMCITABINA GEMCITABINA 
Profa. Eline Matheus 
MECANISMO DE AMECANISMO DE AÇÇÃOÃO
• O INFLUXO DE GEMCITABINA ATRAVÉS DA 
MEMBRANA CELULAR OCORRE VIA 
TRANSPORTADOR DE NUCLEOSÍDEOS.
• INTRACELULARMENTE, A DEOXICITIDINA KINASE
FOSFORILA A GEMCITABINA PARA PRODUZIR
DIFLUORODEOXICITIDINA MONOFOSFATO, QUE É
CONVERTIDA À DIFLUORODEOXICITIDINA DI-
E TRIFOSFATO (dFdCDP e dFdCTP).
Profa. Eline Matheus 
• A CITOTOXICIDADE DA GEMCITABINA NÃO É
CONFINADA APENAS A FASE S DO CICLO CELULAR,
E É IGUALMENTE EFETIVA CONTRA CÉLULAS
NA FASE DE CRESCIMENTO.
A ATIVIDADE CITOTÓXICA PODE SER O RESULTADO
DE DIVERSAS AÇÕES SOBRE A SÍNTESE DE DNA:
• o dFdCDP é um potente inibidor da ribonucleotídeo redutase,
resultando na depleção de deoxiribonucleotídeo necessário
para a síntese de DNA;
• o dFdCTP compete com o dCTP como um fraco inibidor
da DNA polimerase;
• o dFdCTP é incorporado no DNA e induz ao término da
cadeia do DNA.
Profa. Eline Matheus 
Profa. Eline Matheus 
•• éé administrada por via EV em infusão;administrada por via EV em infusão;
•• sofre sofre desaminadesaminaççãoão;;
•• o metabo metabóólito excretado na urina lito excretado na urina éé a a 
DIFLUORODEOXIURIDINA (DIFLUORODEOXIURIDINA (dFdUdFdU););
•• t t ½½ = 40= 40--90 minutos;90 minutos;
•• apresenta eliminaapresenta eliminaçção bifão bifáásica da sica da dFdUdFdU: t : t ½½ αα = 27 min = 27 min 
e e t t ½½ ββ = 14 horas;= 14 horas;
•• o o clearanceclearance independe da dose mas pode ter uma grandeindepende da dose mas pode ter uma grande
variavariaçção entre os pacientes; ão entre os pacientes; 
CINCINÉÉTICATICA
Profa. Eline Matheus 
MIELOSSUPRESSÃOMIELOSSUPRESSÃO
SSÍÍNDROME NDROME ““FLUFLU--LIKELIKE””
ASTENIAASTENIA
DISCRETO AUMENTO NAS TRANSAMINASESDISCRETO AUMENTO NAS TRANSAMINASES
ADMINISTRAADMINISTRAÇÇÃO E USOSÃO E USOS
O protocolo para administraO protocolo para administraçção da GEMCITABINA ão da GEMCITABINA 
éé de infusão EV, por 30 minutos, de 1000 a 1200 mg/mde infusão EV, por 30 minutos, de 1000 a 1200 mg/m22
nos dias 1, 8 e 15, a cada 28 dias.nos dias 1, 8 e 15, a cada 28 dias.
CÂNCER DE PULMÃO, PANCREAS, CERVICAL,CÂNCER DE PULMÃO, PANCREAS, CERVICAL,
OVOVÁÁRIO E MAMA.RIO E MAMA.
TOXICIDADE CLTOXICIDADE CLÍÍNICANICA
Profa. Eline Matheus 
ALCALALCALÓÓIDES DA VINCAIDES DA VINCA
Profa. Eline Matheus 
INIBIÇÃO DA MITOSEINIBIINIBIÇÇÃO DA MITOSEÃO DA MITOSE
FÁRMACOS ANTITUMORAIS OBTIDOS 
DE PRODUTOS NATURAIS
FFÁÁRMACOS ANTITUMORAIS OBTIDOS RMACOS ANTITUMORAIS OBTIDOS 
DE PRODUTOS NATURAISDE PRODUTOS NATURAIS
AGENTES CORRELATOS: DESACETILVIMBLASTINA (VINDESINA) E A 
VINZOLIDINA 
Profa. Eline Matheus 
VINORELBINAVINORELBINA : : éé um alcalum alcalóóide semiide semi--sintsintéético da vinca;tico da vinca;
indicaindicaçção clão clíínica: câncer pulmonar;nica: câncer pulmonar;
toxicidade: toxicidade: granulocitopeniagranulocitopenia..
Profa. Eline Matheus 
Montagem
Desmontagem
• O mecanismo de ação: bloqueio da polimerização dos
microtúbulos, que constituem uma importante parte 
do citoesqueleto e do fuso mitótico;
• Liga-se especificamente à proteína microtubular, 
a TUBULINA, na forma dimérica;
• Ocorre a parada da mitose na metáfase, com
dissolução do fuso mitótico e interferência nos cromossomos.
• náuseas
• vômitos
• depressão da medula óssea
• alopecia
TOXICIDADE
Profa. Eline Matheus 
TAXANOSTAXANOS
Profa. Eline Matheus 
Montagem
Desmontagem
Profa. Eline Matheus 
PACLITAXEL:PACLITAXEL:
•• éé um um ééster alcalster alcalóóide derivado do ide derivado do teixoteixo ocidental ocidental 
((TaxusTaxus brevifoliabrevifolia) e ) e teixoteixo europeu (europeu (TaxusTaxus baccatabaccata););
•• atua como atua como ““venenoveneno”” do fuso mitdo fuso mitóótico, aumentando tico, aumentando 
a polimerizaa polimerizaçção da ão da tubulinatubulina;;
•• possui atividade significativa no câncer de ovpossui atividade significativa no câncer de ováário e rio e 
de mama avande mama avanççado;ado;
•• toxicidade = neutro e toxicidade = neutro e trombocitopeniatrombocitopenia e neuropatiae neuropatia
perifperiféérica;rica;
DOCETAXEL:DOCETAXEL:
•• éé um anum anáálogo do logo do paclitaxelpaclitaxel;;
•• usado no câncer de mama avanusado no câncer de mama avanççado;ado;
•• toxicidade = supressão da medula toxicidade = supressão da medula óóssea, ssea, 
especialmente em pacientesespecialmente em pacientes
com comprometimento hepcom comprometimento hepááticotico
Profa. Eline Matheus 
ÉÉ derivado semiderivado semi--sintsintéético da CAMPTOTECINA, um tico da CAMPTOTECINA, um 
alcalalcalóóide derivado da ide derivado da CamptothecaCamptotheca acuminataacuminata ou ou 
NothepodytesNothepodytes foetidafoetida , , áárvores nativas da China.rvores nativas da China.
7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina = CPT11
7
10
*
O IRINOTECANO O IRINOTECANO éé um prum próó--ffáármaco que perde armaco que perde a
cadeia cadeia piperidpiperidíínicanica em C10 pela CARBOXILESTERASE em C10 pela CARBOXILESTERASE 
e se transforma em SNe se transforma em SN--38, seu metab38, seu metabóólito ativolito ativo
Profa. Eline Matheus 
IRINOTECANOIRINOTECANO
MECANISMO DE AMECANISMO DE AÇÇÃOÃO
INIBE A TOPOISOMERASE IINIBE A TOPOISOMERASE I –– enzima nuclearenzima nuclear
Desenrolamento da fita
Enrolamento das fitas de DNA à frente da
forquilha de replicação .
Quebra transitória serve como elo
móvel para permitir a rotação livre
das fitas de DNA. 
Topoisomerase
A medida que as fitas de DNA molde se desenrolam, o DNA à frente da forquilha de replicação é forçado a girar 
na direção oposta, fazendo com que moléculas circulares tornem-se torcidas sobre si mesmas.
As topoisomerases catalisam a quebra e a reunião reversível das fitas de DNA. As quebras transitórias introduzidas
por essas enzimas servem como elos móveis na cadeia e permitem que as duas fitas girem livremente.
Profa. Eline Matheus 
CINCINÉÉTICATICA
MEIAMEIA--VIDA = 10 horasVIDA = 10 horas
A A biodisponibilidadebiodisponibilidade oral do SNoral do SN--38 38 éé maior do maior do 
que a venosa, pelo extensivo efeito de que a venosa, pelo extensivo efeito de 
primeira passagem do IRINOTECAN, e primeira passagem do IRINOTECAN, e 
aaçção da ão da carboxiesterasecarboxiesterase intestinal e hepintestinal e hepáática.tica.
LIGALIGAÇÇÃO A PROTEÃO A PROTEÍÍNA PLASMNA PLASMÁÁTICATICA::
IRINOTECANO = 43% IRINOTECANO = 43% 
SNSN--38 = 9238 = 92--96%96%
Profa. Eline Matheus 
Outros metabOutros metabóólitos do IRINOTECANO (via CYP3A4):litos do IRINOTECANO (via CYP3A4):
APC = 7APC = 7--etiletil--1010--[4[4--NN--(5(5--áácido cido aminopentanaminopentanóóicoico))--11--
piperidinopiperidino]]carboniloxicamptotecinacarboniloxicamptotecina
NPC=7NPC=7--etiletil--1010--[4[4--NN--11--piperidinopiperidino]]carboniloxicamptotecinacarboniloxicamptotecina
INIBEM FRACAMENTE A TOPOISOMERASE I INIBEM FRACAMENTE A TOPOISOMERASE I 
O SNO SN--38 38 éé convertido em convertido em glicuronglicuroníídeodeo e e 
excretado pela bile.excretado pela bile.
A extensão desta A extensãodesta glicuronidaglicuronidaççãoão tem sidotem sido
inversamente relacionada com os riscos de inversamente relacionada com os riscos de 
diarrdiarrééia severa apia severa apóós o uso de IRINOTECANO.s o uso de IRINOTECANO.
O IRINOTECANO e seu metabO IRINOTECANO e seu metabóólito SNlito SN--3838
tambtambéém são excretados pela urina = 14m são excretados pela urina = 14--37%.37%.
Profa. Eline Matheus 
TOXICIDADETOXICIDADE
AGUDA:AGUDA:
•• DIARRDIARRÉÉIAIA
•• NNÁÁUSEASUSEAS
•• VÔMITOSVÔMITOS
TARDIA:TARDIA:
•• DIARRDIARRÉÉIA INTENSAIA INTENSA
•• DEPRESSÃO DA MEDULA DEPRESSÃO DA MEDULA ÓÓSSEA SSEA 
Produzem Produzem neutropenianeutropenia, , trombocitopeniatrombocitopenia, anemia., anemia.
A LOPERAMIDA A LOPERAMIDA –– dose inicial de 4 mg, seguida de 2 dose inicial de 4 mg, seguida de 2 
mg a cada 2 horas mg a cada 2 horas -- atua via receptores atua via receptores μμ e atuae atua
pouco no SNC.pouco no SNC.
Outros agentes antidiarrOutros agentes antidiarrééicos:icos:
DIFENOXILATO 2.5 mg+ ATROPINA 25 DIFENOXILATO 2.5 mg+ ATROPINA 25 μμg (g (““LOMOTILLOMOTIL””))
DIFENOXINA 1 mg + ATROPINA 25 DIFENOXINA 1 mg + ATROPINA 25 μμg (g (““MOTOFENMOTOFEN””))
Profa. Eline Matheus 
Profa. Eline Matheus 
Profa. Eline Matheus 
Profa. Eline Matheus 
MODELO DO MECANISMO DE AMODELO DO MECANISMO DE AÇÇÃO ÃO 
DOS HORMÔNIOS ESTEROIDAIS DOS HORMÔNIOS ESTEROIDAIS 
Profa. Eline Matheus 
RECEPTORES ESTROGÊNICOS
SUBTIPOS = ERα e ERβ
Distribuição dos subtipos de
receptores estrogênicos
(de acordo com a medida
dos níveis de RNA)
Profa. Eline Matheus 
ANTIESTRÓGENOSANTIESTRÓGENOS
” SÃO COMPOSTOS NÃO-ESTEROIDAIS
” IMPEDEM O ACESSO DOS ESTRÓGENOS
AOS RECEPTORES CITOPLASMÁTICOS
” SÃO EFICAZES POR VIA ORAL E INJETÁVEL
Ô TAMOXIFENO 
Ô RALOXIFENO 
Ô CLOMIFENO 
Ô TOREMIFENO 
Profa. Eline Matheus 
TAMOXIFENO TAMOXIFENO TAMOXIFENO 
” É UM AGONISTA PARCIAL COMPETITIVO 
Profa. Eline Matheus 
EFEITOS ADVERSOS:
” ONDAS DE CALOR 
” NÁUSEAS
” VÔMITOS
” IRREGULARIDADES MENSTRUAIS
” SANGRAMENTO VAGINAL
” níveis plasmático máximos em poucas horas
” meia-vida inicial = 7-14 horas
” é utilizado em doses de 10-20 mg, 2x/dia 
” É USADO ATUALMENTE NO TRATAMENTO
DO CÂNCER DE MAMA AVANÇADO EM
MULHERES PÓS-MENOPÁUSICAS 
Profa. Eline Matheus 
SERM´s
TAMOXIFENO – antagonista estrogênico na mama 
agonista estrogênico no útero – aumenta o risco de câncer endometrial
Profa. Eline Matheus 
RALOXIFENO RALOXIFENO RALOXIFENO 
Modulador seletivo do receptor de estrogênio.
Inibe a ação estrogênica ligando-se ao receptor 
e formando um complexo que promove interferência 
gênica afetando o crescimento celular.
Pode atuar como agonista-parcial.
Usado no tratamento da osteroporose pós-menopausa 
e não apresenta efeitos sobre o útero.
Profa. Eline Matheus 
FULVESTRANEFULVESTRANEFULVESTRANE
Antagonista de receptor de estrogênio ligando-se 
ao receptor de forma competitiva.
Está associado com a diminuição da expressão 
do receptor de progesterona e do Ki67 
(marcador de proliferação celular).
Profa. Eline Matheus 
INIBIDORES DA AROMATASEINIBIDORES DA AROMATASE
AMINOGLUTETIMIDAAMINOGLUTETIMIDAAMINOGLUTETIMIDA
Inibe a conversão adrenocortical do colesterol
em pregnenolona, bloqueia a conversão periférica
de andrógenos em estrógenos e a 
biossíntese dos hormônios esteróides.
Bloqueia a hidroxilação do citocromo P450 na adrenal 
e determina adrenalectomia clínica reversível.
Profa. Eline Matheus 
ANASTROZOLANASTROZOLANASTROZOL
Potente e altamente seletivo inibidor da aromatase,
não esteroidal. Reduz a biossíntese de estrogênio
pela inibição da estrogênio-sintetase.
A AMINOGLUTETIMIDA + HIDROCORTISONA 
ou o ANASTROZOL isoladamente mostram-se eficazes 
contra o câncer de mama positivo para 
receptores hormonais.
LETROZOLLETROZOLLETROZOL
Inibidor competitivo, não-esteroidal, da aromatase.
Inibe a conversão do androgênio em estrogênio.
Reduz a biossíntese de estrogênio
pela inibição da estrogênio-sintetase, 
em tecidos periféricos.
Profa. Eline Matheus 
EXEMESTANEEXEMESTANEEXEMESTANE
Inativador da aromatase esteroidal.
Atua como falso substrato para a enzima aromatase,
ligando-se de forma irreversível.
Reduz a biossíntese de estrogênio
pela inibição da estrogênio-sintetase, 
em tecidos periféricos.
Profa. Eline Matheus 
Profa. Eline Matheus 
CONTROLE DA SECREÇÃO E ATIVIDADE
DOS ANDROGÊNIOS
(1) - INIBIÇÃO COMPETITIVA 
(2) - ESTIMULAÇÃO OU INIBIÇÃO
(3) - SÍNTESE DIMINUÍDA DE TESTOSTERONA
(4) - SÍNTESE DIMINUÍDA DE DHT
(5) - COMPETIÇÃO PELA LIGAÇÃO A RECEPTORES 
NO CITOSOL
ANTIANDROGÊNICOSANTIANDROGÊNICOSANTIANDROGÊNICOS
LOCAIS DE AÇÃO DE 
ANTIANDROGÊNIOS
Profa. Eline Matheus 
P450
Profa. Eline Matheus 
• INTERFEREM COM A SÍNTESE DOS ANDRÓGENOS 
OU
• BLOQUEIAM OS RECEPTORES
FLUTAMIDAFLUTAMIDA
& ANTAGONISTA COMPETITIVO
DOS ANDRÓGENOS
FLUTAMIDA = TRATAMENTO DE CARCINOMA
PROSTÁTICO
Profa. Eline Matheus 
NILUTAMIDANILUTAMIDA
Produz uma inibição competitiva de androgênio
(no receptor celular) em células neoplásicas da próstata.
BICALUTAMIDABICALUTAMIDA
Liga-se a receptores androgênicos inibindo 
a ação androgênica.
É um racemato e a atividade anti-hormonal 
é atribuída ao (R)enantiômero.
É utlizada em combinação com análogos do LHRH
ou castração cirúrgica.
Profa. Eline Matheus 
¾ ANTAGONISTA COMPETITIVO DA TESTOSTERONA
¾ POSSUI ATIVIDADE PROGESTÍNICA E INIBE A
SECREÇÃO DE GONADOTROPINA
¾ É INDICADA PARA DIMINUIR O DRIVE SEXUAL EM 
HOMENS 
¾CÂNCER DE PRÓSTATA
¾ EM MULHERES USA-SE PARA TRATAMENTO 
DA VIRILIZAÇÃO e HIRSUTISMO
CIPROTERONACIPROTERONACIPROTERONA
Profa. Eline Matheus 
CETOCONAZOL INIBE A SÍNTESE DE ESTERÓIDES
GONADAIS, POR INIBIÇÃO DE VÁRIAS 
ENZIMAS DO SISTEMA P450
FINASTERIDA
INIBE A 5-α-REDUTASE
& APROVADO PARA USO NO TRATAMENTO DA
HIPERTROFIA PROSTÁTICA BENIGNA
Profa. Eline Matheus 
AGONISTAS DO LHRHAGONISTAS DO LHRHAGONISTAS DO LHRH
LEUPROLIDA, GOSSERRELINA e BUSERELINA
são análogos do LHRH e agonistas.
Reduzem os níveis plasmáticas de 
hormônios luteinizante e folículo-estinulante.
PROGESTÁGENOSPROGESTPROGESTÁÁGENOSGENOS
ACETATO DE MEGESTROL : pró-estrogênio sintético 
com propriedade antiestrogênica.
Reduz o número de receptores do hormônio luteinizante.
Profa. Eline Matheus 
FARMACOLOGIA CLFARMACOLOGIA CLÍÍNICA NICA 
A ESTRATA ESTRATÉÉGIA UTILIZADA NO DESENVOLVIMENTO DEGIA UTILIZADA NO DESENVOLVIMENTO DE
ESQUEMAS FARMACOLESQUEMAS FARMACOLÓÓGICOS REQUER :GICOS REQUER :
1. A fração de crescimento é alta?
2. Existe uma alta taxa espontânea de morte celular?
3. A maioria das células encontra-se em G0? 
4. Existe uma fração significativa do tumor constituída por células-tronco hipóxicas?
5. Seus congêneres normais estão sob controle hormonal?
I - O CONHECIMENTO DAS CARACTERÍSTICAS 
PARTICULARES DE TUMORES ESPECÍFICOS
II - O CONHECIMENTO DA FARMACOLOGIA 
DOS AGENTES ESPECÍFICOS: 
1. O fármaco tem afinidade particular pelas células tumorais ?
2. As células tumorais são sensíveis ao fármaco ? 
3. O fármaco é ciclo-específico ou não-específico ? 
III - O CONHECIMENTO ACERCA DA
EXPRESSÃO DOS RECEPTORES: 
A ANÁLISE DO TUMOR QUANTO À
EXPRESSÃO DE RECEPTORES DE ESTROGÊNIO OU DE PROGESTERONA 
É DE EXTREMA IMPORTÃNCIA NA ORIENTAÇÃO DA TERAPIA 
Profa. Eline Matheus 
	QUIMIOTERAPIA