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AINES, Opióides, Corticóides 1

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Tratamento da Dor Aguda - Objetivo
Propiciar alívio rápido, intenso
e duradouro, suficiente para o
conforto do paciente.
 Analgésicos-Antiinflamatórios
 Opióides
 Drogas Adjuvantes
TRAUMA
INFLAMAÇÃO
DOR AGUDA
Técnica
Antiinflamatórios
Analgésicos
Anestésicos Locais
Controle da Dor
DOR
Hiperalgesia - Alodinia
TERAPIA ANALGÉSICA
ANALGÉSICOS-ANTIINFLAMATÓRIOS
DICLOFENACO – DIPIRONA – PARACETAMOL
COXIBs
+
OPIÁCEO FRACO
CODEÍNA - TRAMADOL
(VIA ORAL)
OPIÁCEO FORTE
MORFINA
EV
EPIDURAL
ORAL
AINES
AINES
Anti Inflamatórios Não Esteroidais
Derivados do p-aminofenol
Salicilatos
Coxibes
ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, 
salicilamida, diflunisal
celecoxibe, rofecoxibe, parecoxibe,
valdecoxibe
acetanilida, fenacetina, paracetamol
(acetaminofeno)
Ácidos aril- ou heteroaril-aromáticos
Sulidas
nimesulida
Oxicans
piroxicam, meloxicam, tenoxicam
indometacina, sulindaco, tolmetina,
diclofenaco, etodolaco
Ácidos aril- ou heteroaril-propiônicos
ibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno,
naproxeno, flurbiprofeno, cetorolaco
CLASSIFICAÇÃO DOS
AINEs, AINEs OU NSAIDs
Pirazolidinadionas
fenilbutazona, dipirona (metamizol)
Ácidos antranílicos
ácido mefenâmico
Fosfolipídeo
PG’s
Protetoras
COX-1
Ác. Aracdônico
Fosfolipase A2
COX-1
Estômago
Plaquetas
Rim
SNC
Lipoxinas
Leucotrienos
LOX
CICLOOXIGENASES
AINE’s
Imediato
Fosfolipídeo
AGRESSÃO Citocinas
PG’s
Protetoras
PG’s
Inflamatórias
COX-1
COX-2
Ác. Aracdônico
Fosfolipase A2
COX-1
Estômago
Plaquetas
Rim
SNC
Lipoxinas
Leucotrienos
LOX
COX-2
Macrófago
PMN
Endotélio
Rim
SNC
CICLOOXIGENASES
AINE’s
Imediato
Tardio
AINE’s – Mecanismo de Ação (Vane,1970)
Shorrock CJ, et al. Am J Med 1988; 84: 25-34.
Ácido Aracdônico
Ciclooxigenase
Prostaglandinas
Inflamação e Dor
Modulação da Função Renal e Plaquetária
Proteção da
 Mucosa GI
AINE’s – Mecanismo de Ação (Vane,1970)
Shorrock CJ, et al. Am J Med 1988; 84: 25-34.
 Ação Antiinflamatória
Analgésica
Toxicidade Gastrintestinal
Ácido Aracdônico
Ciclooxigenase
Prostaglandinas
AINE’s
X
Inflamação e Dor
Modulação da Função Renal e Plaquetária
Proteção da
 Mucosa GI
Toxicidade Renal
Sangramento
AINES
Inibidores das cicloxigenases
Não seletivos: inibem COX 1 e COX2
Seletivos: Inibem COX2
Usos 
Antinflamatórios - exceção: paracetamol ou acetaminofeno (COX 3??)
Antipiréticos – dipirona em altas doses pode apresentar efeito antitérmico
Analgésicos – AAS deve ser evitado em crianças pelo risco de Síndrome de Reye
WANMACHER, L. Farmacologia Clínica. Guanabara Koogan, 4ª ed. 2010.
ANTIINFLAMATÓRIOS de 1a. GERAÇÃO
Inibidores Não-Seletivos da COX
EFEITOS TERAPÊUTICOS
Antiinflamatório
Moderado
Analgésico Moderado
Antipirético
Antitrombótico
EFEITOS ADVERSOS
 Irritação Gástrica
 Erosão Gástrica
 Sangramento
 Lesão Renal
 Eventos CárdioVasc
 R. Anafilactóides
ANTIINFLAMATÓRIOS
 INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
EFEITOS TERAPÊUTICOS
 Antiinflamatório
 Moderado
 Analgésico Moderado
 Antipirético
 Antitrombótico
EFEITOS ADVERSOS
 Irritação Gástrica
 Erosão Gástrica
 Sangramento
 Lesão Renal
 Eventos CárdioVasc
 R. Anafilactóides
X
X
Riscos e efeitos colaterais
Não seletivos- aumento do tempo de sangramento (inibição dos tromboxanos); ulceração da mucosa gástrica (inibição de prostacilcina); redução da vasodilatação renal
Seletivos- redução de prostaciclina- agravamento ICC, IR. Relacionados com isquemia e ulceração da mucosa gástrica (?)
Efeitos adversos
Dispepsia, náuseas, vômitos, alterações no TGI (risco de sangramento)
Reações cutâneas
IRA reversível
Hipertensão arterial (inibição de COX2 na mácula densa)
Nefropatia após uso de analgésicso
Distúrbios hepáticos, depressão da medula óssea.
Broncoespasmo- AAS
Salicilatos 
- Ácido acetilsalicílico (AAS)
- antiinflamatório (500mg)
antiagregante plaquetário (100 mg)
Queratolítico
Absorção oral, metabolização hepática
Administração com warfarina- aumento do risco de hemorragia
SALICILATOS – efeitos adversos
DOSES TERAPÊUTICAS
TGI (doses terapêuticas é comum sangramento gástrico- discreto e assintomático)
intolerância gástrica (dor, desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, anorexia)
exacerbação na presença de etanol
SALICILATOS – efeitos adversos
DOSES MAIORES
tonturas, surdez e tinido (salicilismo)
Alcalose respiratória compensada
DOSES TÓXICAS
Acidose respiratória não compensada
SALICILATOS- CONTRA-INDICAÇÕES
pelos efeitos anticoagulantes
terapia anticoagulante
alterações na coagulação (hemofilia, hipoprotrombinemia, deficiência vitamina K)
cirurgias 
pelos efeitos sobre aparelho GI
úlcera péptica
gastrite ou sangramento gastrintestinal
SALICILATOS- CONTRA-INDICAÇÕES
gravidez
fechamento prematuro do ductus arteriosus
gestação prolongada
trabalho de parto prolongado
risco sangramento materno
febre em crianças - etiologia infecções varicela e outros vírus tipo influenza
síndrome de Reye (lesão hepática severa e encefalopatia)
DERIVADOS PARAMINOFENOL
FARMACOCINÉTICA
menor grau ligação proteína Plasmática
metabólito intermediário tóxico
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
não altera tempo sangramento
menor potência antiinflamatória
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
doses terapêuticas, baixa incidência
Dose diária máxima= 4g
10 a 15g- fatal. Antídoto- acetilcisteína, IV ( 12h após a ingestão)
 
DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
efeitos GI: náusea, vômitos, desconforto epigástrico, diarréia, retenção sódio, fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia, hemolítica e anemia aplástica
CONTRA-INDICAÇÕES
GI, insuficiências hepática e renal, discrasias sanguíneas, hipertensão arterial
SUBSTÂNCIAS 
 fenilbutazona Butazolidina® 
oxifenilbutazona Tandrex ®
dipirona Novalgina ® 
feprazona Zepelan ® 
 
DERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICO - DICLOFENACO 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração parede 
hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases 
SUBSTÂNCIAS 
 Diclofenaco - Tandrilax®, Arten ®, 
Voltaren ®, Cataflan ® 
 
DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO 
Ibuprofeno Artril®, Motrim®
Naproxeno Naprosyn®
Fenoprofeno Algipron® 
Cetoprofeno Profenid® 
flurbiprofeno 
DERIVADOS DO OXICAN 
Piroxicam Feldene®
Tenoxicam Tilatil®
Meloxicam
FENAMATOS 
ácido mefenâmico Ponstan®
Ácido flufenâmico Mobilisin ® assoc.
Ácido etofenâmico Bayro-gel ®
DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA - NIMESULIDA
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
inibidor PGs fraco
mecanismo central analgésico noradrenérgico
Considerado inibidor da COX2
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
	- efeitos GI, pele e SNC
SUBSTÂNCIAS: Nimesulida
Scaflan®, Antiflogil®, Neosulida®, Sintalgin®
30
Opióides
Analgésicos e antagonistas opióides
Opióides
Derivados naturais, semi-sintéticos e sintéticos derivados do ópio e todos os compostos cuja ação pode ser bloqueada pela naloxona (antagonista opióide total)
OBS- esta definição inclui os peptídeos opióides, secretados pelos neurônios e células da supra-renal.
Classificação dos opióides
Naturais
 Morfina
 codeína
 tebaína
Semi-sintético
 heroína
 oximorfina
 Hidromorfina
Sintética
 meperidina
 Metadona
 propoxifeno
Histórico
Sir William Osler- morfina= próprio remédio de Deus
Narcose- torpor ou sonolência
Analgésico opióide- termo mais apropriado= ausência de dor
Histórico
Papaver somniferum- papoula- obtenção do extrato bruto
1803- Sertürner, farmacêutico alemão- isolou substância alcalina ativa do extrato bruto
Morfina- homenagem a Morfeu (após testar o composto em si mesmo e em alguns amigos)
Origem
Ópio é obtido da papoula, por incisão na casca da semente
Látexque escorre se torna marrom- goma = ópio
20 alcalóides= morfina (10%), codeína, tebaína e papaverina
Tebaína- etorfina
Papaverina- verapamil 
Mecanismo de Ação
Receptores específicos, que se localizam principalmente no cérebro e na medula espinhal e estão envolvidos com a modulação da sensação dolorosa
Efeitos em outros receptores e em outros centros no SNC
Tipos de receptores
03 classes principais de receptores opióides:
 (mi)- analgesia, euforia e depressão respiratória
 (kappa)-analgesia
 (delta)- analgesia
Acoplados à proteína G
Efeitos no SNC
Protótipo- morfina
Todos os opióides apresentam estes efeitos.
Pode haver variações.
Tolerância e dependência física 
Tolerância aguda
Dependência física e psíquica
 inibição da adenil-ciclase. Redução da liberação de GABA- aumento da ação de neurônios inibitórios
????? (estes efeitos ainda não são bem explicados...)
Efeitos no SNC-
Analgesia
Euforia/disforia
Sedação
Depressão respiratória
Supressão da tosse
Miose 
Rigidez de tronco
Náuseas e vômitos
Efeitos periféricos
Sistema cardiovascular
Trato gastrintestinal
Trato biliar
Trato geniturinário
Útero
Neuroendócrino
 outros 
Sistema cardiovascular
Bradicardia
Sem ação direta
Efeito hipotensor observado em pacientes cujo sistema simpático esteja ativado (ação bulbar e liberação de histamina?)
Risco em paciente com depleção de volume
Elevação da PaCO2- vasodilatação cerebral ( da RPT), aumento do fluxo e da pressao intracraniana
Trato gastrintestinal
Constipação (efeitos no sistema nervoso local bem como no central)
Estômago- redução da motilidade (ritmo- contração/relaxamento) mas há aumento de tônus. Redução da secreção de HCl.
Intestino - aumento do tônus, com redução da motilidade- retarda a passagem do bolo fecal e aumenta a reabsorção de água 
Trato Biliar
Contração do músculo liso biliar- dor em cólica. Contração do esfíncter de Oddi- refluxo das secreções pancreáticas- aumento da concentração plasmática de lipase e de amilase.
Trato geniturinário
Redução da função renal (redução do fluxo sanguíneo???)- efeito antidiurético e aumento da reabsorção tubular de sódio
Aumento do tônus da musculatura lisa uretral e vesical- retenção urinária	
Pode agravar a retenção urinária pós-operatória bem como a cólica uretral induzida por cálculo renal
Útero
Prolongam o trabalho de parto (redução do tônus uterino)
Neuroendócrino
Estimulam a secreção de ADH, de prolactina e de GH
Inibem a secreção de LH.
OBS- pico de LH é necessário para a ovulação...
Outros efeitos
Liberação de histamina em doses terapêuticas- calor, rubor, às vezes sudorese e prurido.
Inibição da resposta imune (redução da atividade linfocitária. SNA- efeito agudo; eixo hipotálamo-hipofisário- efeito crônico= cortisol???) 
Outros efeitos
Drogas com ação agonista/antagonista (antagonistas parciais)- pentazocina, nalbufina 
alucinações, pesadelos, ansiedade
Usos clínicos
Analgesia
Edema pulmonar agudo
Tosse
Diarréia
Aplicações em anestesia
Toxicidade e Efeitos indesejados
Depressão respiratória
Náusea
Vômito 
Constipação
Tolerância
Dependência física e psíquica
Tolerância e dependência
“não se deve, em nenhuma circunstância, deixar de proporcionar um alívio adequado ‘a dor simplesmente porque um opióide tem o potencial de levar ao uso abusivo ou porque as medidas legislativas de controle complicam o processo de prescrição de narcóticos”. 
Superdosagem 
Diagnóstico- dependente conhecido, miose ou coma (desconhecimento da história pregressa)
Naloxona I.V.- reverte o coma induzido por opióides
0,2 - 0,4 mg
5- 10 g/Kg (recém-nascidos)
Contra-indicações
Uso de agonistas totais (“fortes”) com agonistas parciais (“mais fracos”)- deve ser evitado
Evitar em pacientes com lesão cranioencefálica (aumento da Pa CO2 causa vasodilatação)
Gravidez- síndrome de abstinência no feto
Contra-indicações
Podem precipitar insuficiência respiratória em pacientes com reserva respiratória limítrofe
Pacientes com disfunção hepática ou renal
Insuficiência da supra-renal (dç Addison) ou hipotireoidismo (mixedema)- aumento da resposta 
Interações Medicamentosas
Sedativos-hipnóticos= aumento do risco de depressão respiratória
Antipsicóticos- aumento da sedação. Acentuação dos efeitos cardiovasculares (ações antimuscarínicas e - bloqueadoras).
Inibidores da MAO- coma hiperpirético; hipertensão. 
Vias alternativas de administração
Supositórios – morfina e hidromorfona
Via epidural
Emplastro transdérmico (fentanil)
Intranasal- butorfanol
Transmucosa bucal
Analgesia controlada pelo paciente (ACP)
Agentes específicos
Agonistas totais –”fortes”
Agonistas parciais- “leves a moderados”
Antagonistas opióides
Agonistas totais
Fenantrenos=
Morfina, hidromorfona, oximorfona
Fenil-heptilaminas=
Metadona (desintoxicação- dependente de heroína com recidiva)
Fenilpiperidinas
Meperidina (Efeitos antimuscarínicos- contra-indicação em taquicardia; convulsões) 
alfentanil<Fentanil < Sufentanil.
Remifentanil- T1/2 curto- metabolização pelas colinesterases
Agonistas parciais
Fenantrenos=
Codeína, oxicodona= efeitos adversos limitam a utilização como analgésicos. Associados com aspirina ou acetaminofeno.
Fenil-heptilaminas=
Propoxifeno- (metade do efeito da codeína 2:1). Combinação com aspirina. 
Fenilpiperidinas
Difenoxilato- difenoxina- tratamento da diarréia. Combinados com atropina.
loperamida
Agonistas seletivos-
Fenantrenos-
Nalbufina-agonista  e antagonista 
Buprenorfina- agonista parcial  de dissociação lenta
 dificultam a reversão da depressão respiratória induzida por naloxana
 Morfinanos- 
Butorfanol- agonista  e antagonista/agonista parcial 
Maior sedação
Agonistas seletivos-
Benzomorfanos 
Pentazocina-agonista  e antagonista/agonista parcial . Irritante- via SC deve ser evitada.
Dezocina-maior afinidade pelos receptores mu e menor interação com os kappa
Outros agentes
Tramadol
Agonista fraco em receptores mu e ação inibitória sobre a recaptação de noradrenalina e de serotonina no SNC
Pode ser útil no controle da dor neuropática 
Antagonistas
Antagonistas
Naloxona (IV- T1/2 2 a 4 h)
Naltroxona (oral- T1/2 10h)
Nalmefeno (IV- T1/2 8-10h)
alta afinidade pelos receptores mu
Farmacodinâmica
Inertes na ausência de agonista
Reversão dos efeitos da morfina em 1 a 3 min (naloxona IV)
Não há tolerância
Uso clínico
Superdosagem aguda de opióides
Naltrexona- Via oral- dependentes de heroína.Uso abusivo de álcool?
Peptídeos Opióides Endógenos 
Encefalinas – met-encefalina e leu-encefalina
Endorfina –I e II 
Dinorfinas 
Prescrição
Receita comum+ notificação de receita amarela
Para talonário de receita amarela- inscrição na vigilância sanitária, que fornecerá os talões
30 dias de tratamento ou 05 ampolas/receita
Prescrição
A notificação é válida em todo território nacional, desde que acompanhada por justificativa do profissional prescritor
Em caso de viagem internacional, o paciente deverá levar a receita, para fins de inspeção alfandegária
Portaria 344/ ANVISA
www.anvisa.com.br
Uso abusivo e Síndrome de Abstinência
http://www.scielo.br/img/revistas/rbp/v26n4/a11tab01.gif
FONTE: SBED, 2004
Corticoides
corticoides ou corticoesteróides
IMUNOSSUPRESSORES
( Antinflamatórios hormonais)
corticoides
MAIS POTENTE ANTIINFLAMATÓRIO – inibe fosfolipase A
AÇÃO ANALGÉSICA (pela inibição das prostaglandinas)
CBG
S
R*
INTERAÇÃO ESTERÓIDE - RECEPTOR
R
Hsp90
Hsp90
x
R
S
S
R*
S
R*
S
R*
S
S
S
DNA
ERG
(Instável)
Resposta
Proteína
mRNA
Dímero 
esteróide- 
receptor 
(ativado)
Maquinária
de transcrição
(polimerase do
RNA, etc)
Citoplasma
Núcleo
Pré-
mRNA
Os efeitos dos glicocorticoides não é imediato, levando minutos até horas para se tornarem evidentes, mas uma vez iniciados perduram por horas, pois são resultados da produção aumentada de proteínas. 
 Regulação da síntese e secreção dos corticosteróidessupra-renais
ACTH, hormônio adrenocorticotrópico
(corticotropina
CRF, fator de liberação da corticotropina.)
81
Ações metabólicas
83
Efeitos no metabolismo dos carboidratos
84
Efeitos no metabolismo das proteínas
85
Efeitos no metabolismo dos lipídeos
86
Efeitos no balanço hidríco e eletrolítico
87
Efeitos no balanço do cálcio
88
Efeitos na Inflamação e Imunidade
IMUNOSSUPRESSÃO
89
Diminuição da produção e ação das citocinas, incluindo muitas interleucinas, o TNF-alfa e o fator de estimulação de colônias de granulócitos-macrófagos 
Produção diminuída de eicosanóides
Produção diminuída de IgG
Diminuição dos componentes do complemento no sangue
IMUNOSSUPRESSÃO
Vias de Administração
Oral
Endovenosa
Intramuscular
Tópico nasal
Inalatória
Intra-articular
Intralesional
Pele 
Ocular 
Vaginal 
Auricular
Sistêmicos
Tópicos
Fármaco
T1/2
(min)
Efeito
(h)
Potência
Iníciodeação(min)
Na+ plasma
Dose oral
(mg)
Cortisona
90
8 – 12
1
100
1
20
Hidrocortisona
90
8 – 12
0,8
100
0,8
25
Prednisolona
200
18 – 36
4
60
0,8
5
Prednisona
200
18 – 36
4
80
0,8
5
Metilprednisona
200
18 – 36
5
-
0,5
4
Betametasona
300
36 – 54
30
120
0
0,75
Dexametasona
300
36 - 54
30
120
0
0,75
92
Hidrocortisona: 
Fármaco de escolha para terapia de reposição
Prednisolona: 
Fármaco de escolha para efeitos anti-inflamatórios sistêmicos e imunossupressores
Dexametasona: 
particularmente quando a retenção de água é indesejável, como, por exemplo, no edema cerebral;
fármaco de escolha para a supressão da produção de ACTH
Uso clínico dos corticoides
Imunossupressão
Doenças auto-imunes (Lupus eritematoso)
Atopias (dermatites, conjuntivites, etc)
Asma
Evitar rejeição em transplantes
Reposição hormonal na insuficiência adrenal
Uso clínico dos corticoides
Choque – para aumentar resposta aos vasoconstritores
Coadjuvante em quimioterapia
Uso clínico dos corticoides
Os demais efeitos metabólicos são EFEITOS COLATERAIS e/ou contra-indicações
“ Paciente em uso incorreto de corticoide chegará andando à sala de necropsia.”
corticoides inalatórios
Efeitos colaterais dos corticoides
Inalatórios – redução dos efeitos colaterais – tratamento da asma
Os efeitos indicados, em itálico, são particularmente comuns.
Os efeitos menos freqüentes, relacionados com a dose e com
a duração do tratamento, estão indicados entre parênteses
102

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