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Tratamento da Dor Aguda - Objetivo Propiciar alívio rápido, intenso e duradouro, suficiente para o conforto do paciente. Analgésicos-Antiinflamatórios Opióides Drogas Adjuvantes TRAUMA INFLAMAÇÃO DOR AGUDA Técnica Antiinflamatórios Analgésicos Anestésicos Locais Controle da Dor DOR Hiperalgesia - Alodinia TERAPIA ANALGÉSICA ANALGÉSICOS-ANTIINFLAMATÓRIOS DICLOFENACO – DIPIRONA – PARACETAMOL COXIBs + OPIÁCEO FRACO CODEÍNA - TRAMADOL (VIA ORAL) OPIÁCEO FORTE MORFINA EV EPIDURAL ORAL AINES AINES Anti Inflamatórios Não Esteroidais Derivados do p-aminofenol Salicilatos Coxibes ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilamida, diflunisal celecoxibe, rofecoxibe, parecoxibe, valdecoxibe acetanilida, fenacetina, paracetamol (acetaminofeno) Ácidos aril- ou heteroaril-aromáticos Sulidas nimesulida Oxicans piroxicam, meloxicam, tenoxicam indometacina, sulindaco, tolmetina, diclofenaco, etodolaco Ácidos aril- ou heteroaril-propiônicos ibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetorolaco CLASSIFICAÇÃO DOS AINEs, AINEs OU NSAIDs Pirazolidinadionas fenilbutazona, dipirona (metamizol) Ácidos antranílicos ácido mefenâmico Fosfolipídeo PG’s Protetoras COX-1 Ác. Aracdônico Fosfolipase A2 COX-1 Estômago Plaquetas Rim SNC Lipoxinas Leucotrienos LOX CICLOOXIGENASES AINE’s Imediato Fosfolipídeo AGRESSÃO Citocinas PG’s Protetoras PG’s Inflamatórias COX-1 COX-2 Ác. Aracdônico Fosfolipase A2 COX-1 Estômago Plaquetas Rim SNC Lipoxinas Leucotrienos LOX COX-2 Macrófago PMN Endotélio Rim SNC CICLOOXIGENASES AINE’s Imediato Tardio AINE’s – Mecanismo de Ação (Vane,1970) Shorrock CJ, et al. Am J Med 1988; 84: 25-34. Ácido Aracdônico Ciclooxigenase Prostaglandinas Inflamação e Dor Modulação da Função Renal e Plaquetária Proteção da Mucosa GI AINE’s – Mecanismo de Ação (Vane,1970) Shorrock CJ, et al. Am J Med 1988; 84: 25-34. Ação Antiinflamatória Analgésica Toxicidade Gastrintestinal Ácido Aracdônico Ciclooxigenase Prostaglandinas AINE’s X Inflamação e Dor Modulação da Função Renal e Plaquetária Proteção da Mucosa GI Toxicidade Renal Sangramento AINES Inibidores das cicloxigenases Não seletivos: inibem COX 1 e COX2 Seletivos: Inibem COX2 Usos Antinflamatórios - exceção: paracetamol ou acetaminofeno (COX 3??) Antipiréticos – dipirona em altas doses pode apresentar efeito antitérmico Analgésicos – AAS deve ser evitado em crianças pelo risco de Síndrome de Reye WANMACHER, L. Farmacologia Clínica. Guanabara Koogan, 4ª ed. 2010. ANTIINFLAMATÓRIOS de 1a. GERAÇÃO Inibidores Não-Seletivos da COX EFEITOS TERAPÊUTICOS Antiinflamatório Moderado Analgésico Moderado Antipirético Antitrombótico EFEITOS ADVERSOS Irritação Gástrica Erosão Gástrica Sangramento Lesão Renal Eventos CárdioVasc R. Anafilactóides ANTIINFLAMATÓRIOS INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2 EFEITOS TERAPÊUTICOS Antiinflamatório Moderado Analgésico Moderado Antipirético Antitrombótico EFEITOS ADVERSOS Irritação Gástrica Erosão Gástrica Sangramento Lesão Renal Eventos CárdioVasc R. Anafilactóides X X Riscos e efeitos colaterais Não seletivos- aumento do tempo de sangramento (inibição dos tromboxanos); ulceração da mucosa gástrica (inibição de prostacilcina); redução da vasodilatação renal Seletivos- redução de prostaciclina- agravamento ICC, IR. Relacionados com isquemia e ulceração da mucosa gástrica (?) Efeitos adversos Dispepsia, náuseas, vômitos, alterações no TGI (risco de sangramento) Reações cutâneas IRA reversível Hipertensão arterial (inibição de COX2 na mácula densa) Nefropatia após uso de analgésicso Distúrbios hepáticos, depressão da medula óssea. Broncoespasmo- AAS Salicilatos - Ácido acetilsalicílico (AAS) - antiinflamatório (500mg) antiagregante plaquetário (100 mg) Queratolítico Absorção oral, metabolização hepática Administração com warfarina- aumento do risco de hemorragia SALICILATOS – efeitos adversos DOSES TERAPÊUTICAS TGI (doses terapêuticas é comum sangramento gástrico- discreto e assintomático) intolerância gástrica (dor, desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, anorexia) exacerbação na presença de etanol SALICILATOS – efeitos adversos DOSES MAIORES tonturas, surdez e tinido (salicilismo) Alcalose respiratória compensada DOSES TÓXICAS Acidose respiratória não compensada SALICILATOS- CONTRA-INDICAÇÕES pelos efeitos anticoagulantes terapia anticoagulante alterações na coagulação (hemofilia, hipoprotrombinemia, deficiência vitamina K) cirurgias pelos efeitos sobre aparelho GI úlcera péptica gastrite ou sangramento gastrintestinal SALICILATOS- CONTRA-INDICAÇÕES gravidez fechamento prematuro do ductus arteriosus gestação prolongada trabalho de parto prolongado risco sangramento materno febre em crianças - etiologia infecções varicela e outros vírus tipo influenza síndrome de Reye (lesão hepática severa e encefalopatia) DERIVADOS PARAMINOFENOL FARMACOCINÉTICA menor grau ligação proteína Plasmática metabólito intermediário tóxico EFEITOS FARMACOLÓGICOS não altera tempo sangramento menor potência antiinflamatória EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES doses terapêuticas, baixa incidência Dose diária máxima= 4g 10 a 15g- fatal. Antídoto- acetilcisteína, IV ( 12h após a ingestão) DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES efeitos GI: náusea, vômitos, desconforto epigástrico, diarréia, retenção sódio, fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia, hemolítica e anemia aplástica CONTRA-INDICAÇÕES GI, insuficiências hepática e renal, discrasias sanguíneas, hipertensão arterial SUBSTÂNCIAS fenilbutazona Butazolidina® oxifenilbutazona Tandrex ® dipirona Novalgina ® feprazona Zepelan ® DERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICO - DICLOFENACO EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES GI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração parede hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases SUBSTÂNCIAS Diclofenaco - Tandrilax®, Arten ®, Voltaren ®, Cataflan ® DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO Ibuprofeno Artril®, Motrim® Naproxeno Naprosyn® Fenoprofeno Algipron® Cetoprofeno Profenid® flurbiprofeno DERIVADOS DO OXICAN Piroxicam Feldene® Tenoxicam Tilatil® Meloxicam FENAMATOS ácido mefenâmico Ponstan® Ácido flufenâmico Mobilisin ® assoc. Ácido etofenâmico Bayro-gel ® DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA - NIMESULIDA EFEITOS FARMACOLÓGICOS inibidor PGs fraco mecanismo central analgésico noradrenérgico Considerado inibidor da COX2 EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES - efeitos GI, pele e SNC SUBSTÂNCIAS: Nimesulida Scaflan®, Antiflogil®, Neosulida®, Sintalgin® 30 Opióides Analgésicos e antagonistas opióides Opióides Derivados naturais, semi-sintéticos e sintéticos derivados do ópio e todos os compostos cuja ação pode ser bloqueada pela naloxona (antagonista opióide total) OBS- esta definição inclui os peptídeos opióides, secretados pelos neurônios e células da supra-renal. Classificação dos opióides Naturais Morfina codeína tebaína Semi-sintético heroína oximorfina Hidromorfina Sintética meperidina Metadona propoxifeno Histórico Sir William Osler- morfina= próprio remédio de Deus Narcose- torpor ou sonolência Analgésico opióide- termo mais apropriado= ausência de dor Histórico Papaver somniferum- papoula- obtenção do extrato bruto 1803- Sertürner, farmacêutico alemão- isolou substância alcalina ativa do extrato bruto Morfina- homenagem a Morfeu (após testar o composto em si mesmo e em alguns amigos) Origem Ópio é obtido da papoula, por incisão na casca da semente Látexque escorre se torna marrom- goma = ópio 20 alcalóides= morfina (10%), codeína, tebaína e papaverina Tebaína- etorfina Papaverina- verapamil Mecanismo de Ação Receptores específicos, que se localizam principalmente no cérebro e na medula espinhal e estão envolvidos com a modulação da sensação dolorosa Efeitos em outros receptores e em outros centros no SNC Tipos de receptores 03 classes principais de receptores opióides: (mi)- analgesia, euforia e depressão respiratória (kappa)-analgesia (delta)- analgesia Acoplados à proteína G Efeitos no SNC Protótipo- morfina Todos os opióides apresentam estes efeitos. Pode haver variações. Tolerância e dependência física Tolerância aguda Dependência física e psíquica inibição da adenil-ciclase. Redução da liberação de GABA- aumento da ação de neurônios inibitórios ????? (estes efeitos ainda não são bem explicados...) Efeitos no SNC- Analgesia Euforia/disforia Sedação Depressão respiratória Supressão da tosse Miose Rigidez de tronco Náuseas e vômitos Efeitos periféricos Sistema cardiovascular Trato gastrintestinal Trato biliar Trato geniturinário Útero Neuroendócrino outros Sistema cardiovascular Bradicardia Sem ação direta Efeito hipotensor observado em pacientes cujo sistema simpático esteja ativado (ação bulbar e liberação de histamina?) Risco em paciente com depleção de volume Elevação da PaCO2- vasodilatação cerebral ( da RPT), aumento do fluxo e da pressao intracraniana Trato gastrintestinal Constipação (efeitos no sistema nervoso local bem como no central) Estômago- redução da motilidade (ritmo- contração/relaxamento) mas há aumento de tônus. Redução da secreção de HCl. Intestino - aumento do tônus, com redução da motilidade- retarda a passagem do bolo fecal e aumenta a reabsorção de água Trato Biliar Contração do músculo liso biliar- dor em cólica. Contração do esfíncter de Oddi- refluxo das secreções pancreáticas- aumento da concentração plasmática de lipase e de amilase. Trato geniturinário Redução da função renal (redução do fluxo sanguíneo???)- efeito antidiurético e aumento da reabsorção tubular de sódio Aumento do tônus da musculatura lisa uretral e vesical- retenção urinária Pode agravar a retenção urinária pós-operatória bem como a cólica uretral induzida por cálculo renal Útero Prolongam o trabalho de parto (redução do tônus uterino) Neuroendócrino Estimulam a secreção de ADH, de prolactina e de GH Inibem a secreção de LH. OBS- pico de LH é necessário para a ovulação... Outros efeitos Liberação de histamina em doses terapêuticas- calor, rubor, às vezes sudorese e prurido. Inibição da resposta imune (redução da atividade linfocitária. SNA- efeito agudo; eixo hipotálamo-hipofisário- efeito crônico= cortisol???) Outros efeitos Drogas com ação agonista/antagonista (antagonistas parciais)- pentazocina, nalbufina alucinações, pesadelos, ansiedade Usos clínicos Analgesia Edema pulmonar agudo Tosse Diarréia Aplicações em anestesia Toxicidade e Efeitos indesejados Depressão respiratória Náusea Vômito Constipação Tolerância Dependência física e psíquica Tolerância e dependência “não se deve, em nenhuma circunstância, deixar de proporcionar um alívio adequado ‘a dor simplesmente porque um opióide tem o potencial de levar ao uso abusivo ou porque as medidas legislativas de controle complicam o processo de prescrição de narcóticos”. Superdosagem Diagnóstico- dependente conhecido, miose ou coma (desconhecimento da história pregressa) Naloxona I.V.- reverte o coma induzido por opióides 0,2 - 0,4 mg 5- 10 g/Kg (recém-nascidos) Contra-indicações Uso de agonistas totais (“fortes”) com agonistas parciais (“mais fracos”)- deve ser evitado Evitar em pacientes com lesão cranioencefálica (aumento da Pa CO2 causa vasodilatação) Gravidez- síndrome de abstinência no feto Contra-indicações Podem precipitar insuficiência respiratória em pacientes com reserva respiratória limítrofe Pacientes com disfunção hepática ou renal Insuficiência da supra-renal (dç Addison) ou hipotireoidismo (mixedema)- aumento da resposta Interações Medicamentosas Sedativos-hipnóticos= aumento do risco de depressão respiratória Antipsicóticos- aumento da sedação. Acentuação dos efeitos cardiovasculares (ações antimuscarínicas e - bloqueadoras). Inibidores da MAO- coma hiperpirético; hipertensão. Vias alternativas de administração Supositórios – morfina e hidromorfona Via epidural Emplastro transdérmico (fentanil) Intranasal- butorfanol Transmucosa bucal Analgesia controlada pelo paciente (ACP) Agentes específicos Agonistas totais –”fortes” Agonistas parciais- “leves a moderados” Antagonistas opióides Agonistas totais Fenantrenos= Morfina, hidromorfona, oximorfona Fenil-heptilaminas= Metadona (desintoxicação- dependente de heroína com recidiva) Fenilpiperidinas Meperidina (Efeitos antimuscarínicos- contra-indicação em taquicardia; convulsões) alfentanil<Fentanil < Sufentanil. Remifentanil- T1/2 curto- metabolização pelas colinesterases Agonistas parciais Fenantrenos= Codeína, oxicodona= efeitos adversos limitam a utilização como analgésicos. Associados com aspirina ou acetaminofeno. Fenil-heptilaminas= Propoxifeno- (metade do efeito da codeína 2:1). Combinação com aspirina. Fenilpiperidinas Difenoxilato- difenoxina- tratamento da diarréia. Combinados com atropina. loperamida Agonistas seletivos- Fenantrenos- Nalbufina-agonista e antagonista Buprenorfina- agonista parcial de dissociação lenta dificultam a reversão da depressão respiratória induzida por naloxana Morfinanos- Butorfanol- agonista e antagonista/agonista parcial Maior sedação Agonistas seletivos- Benzomorfanos Pentazocina-agonista e antagonista/agonista parcial . Irritante- via SC deve ser evitada. Dezocina-maior afinidade pelos receptores mu e menor interação com os kappa Outros agentes Tramadol Agonista fraco em receptores mu e ação inibitória sobre a recaptação de noradrenalina e de serotonina no SNC Pode ser útil no controle da dor neuropática Antagonistas Antagonistas Naloxona (IV- T1/2 2 a 4 h) Naltroxona (oral- T1/2 10h) Nalmefeno (IV- T1/2 8-10h) alta afinidade pelos receptores mu Farmacodinâmica Inertes na ausência de agonista Reversão dos efeitos da morfina em 1 a 3 min (naloxona IV) Não há tolerância Uso clínico Superdosagem aguda de opióides Naltrexona- Via oral- dependentes de heroína.Uso abusivo de álcool? Peptídeos Opióides Endógenos Encefalinas – met-encefalina e leu-encefalina Endorfina –I e II Dinorfinas Prescrição Receita comum+ notificação de receita amarela Para talonário de receita amarela- inscrição na vigilância sanitária, que fornecerá os talões 30 dias de tratamento ou 05 ampolas/receita Prescrição A notificação é válida em todo território nacional, desde que acompanhada por justificativa do profissional prescritor Em caso de viagem internacional, o paciente deverá levar a receita, para fins de inspeção alfandegária Portaria 344/ ANVISA www.anvisa.com.br Uso abusivo e Síndrome de Abstinência http://www.scielo.br/img/revistas/rbp/v26n4/a11tab01.gif FONTE: SBED, 2004 Corticoides corticoides ou corticoesteróides IMUNOSSUPRESSORES ( Antinflamatórios hormonais) corticoides MAIS POTENTE ANTIINFLAMATÓRIO – inibe fosfolipase A AÇÃO ANALGÉSICA (pela inibição das prostaglandinas) CBG S R* INTERAÇÃO ESTERÓIDE - RECEPTOR R Hsp90 Hsp90 x R S S R* S R* S R* S S S DNA ERG (Instável) Resposta Proteína mRNA Dímero esteróide- receptor (ativado) Maquinária de transcrição (polimerase do RNA, etc) Citoplasma Núcleo Pré- mRNA Os efeitos dos glicocorticoides não é imediato, levando minutos até horas para se tornarem evidentes, mas uma vez iniciados perduram por horas, pois são resultados da produção aumentada de proteínas. Regulação da síntese e secreção dos corticosteróidessupra-renais ACTH, hormônio adrenocorticotrópico (corticotropina CRF, fator de liberação da corticotropina.) 81 Ações metabólicas 83 Efeitos no metabolismo dos carboidratos 84 Efeitos no metabolismo das proteínas 85 Efeitos no metabolismo dos lipídeos 86 Efeitos no balanço hidríco e eletrolítico 87 Efeitos no balanço do cálcio 88 Efeitos na Inflamação e Imunidade IMUNOSSUPRESSÃO 89 Diminuição da produção e ação das citocinas, incluindo muitas interleucinas, o TNF-alfa e o fator de estimulação de colônias de granulócitos-macrófagos Produção diminuída de eicosanóides Produção diminuída de IgG Diminuição dos componentes do complemento no sangue IMUNOSSUPRESSÃO Vias de Administração Oral Endovenosa Intramuscular Tópico nasal Inalatória Intra-articular Intralesional Pele Ocular Vaginal Auricular Sistêmicos Tópicos Fármaco T1/2 (min) Efeito (h) Potência Iníciodeação(min) Na+ plasma Dose oral (mg) Cortisona 90 8 – 12 1 100 1 20 Hidrocortisona 90 8 – 12 0,8 100 0,8 25 Prednisolona 200 18 – 36 4 60 0,8 5 Prednisona 200 18 – 36 4 80 0,8 5 Metilprednisona 200 18 – 36 5 - 0,5 4 Betametasona 300 36 – 54 30 120 0 0,75 Dexametasona 300 36 - 54 30 120 0 0,75 92 Hidrocortisona: Fármaco de escolha para terapia de reposição Prednisolona: Fármaco de escolha para efeitos anti-inflamatórios sistêmicos e imunossupressores Dexametasona: particularmente quando a retenção de água é indesejável, como, por exemplo, no edema cerebral; fármaco de escolha para a supressão da produção de ACTH Uso clínico dos corticoides Imunossupressão Doenças auto-imunes (Lupus eritematoso) Atopias (dermatites, conjuntivites, etc) Asma Evitar rejeição em transplantes Reposição hormonal na insuficiência adrenal Uso clínico dos corticoides Choque – para aumentar resposta aos vasoconstritores Coadjuvante em quimioterapia Uso clínico dos corticoides Os demais efeitos metabólicos são EFEITOS COLATERAIS e/ou contra-indicações “ Paciente em uso incorreto de corticoide chegará andando à sala de necropsia.” corticoides inalatórios Efeitos colaterais dos corticoides Inalatórios – redução dos efeitos colaterais – tratamento da asma Os efeitos indicados, em itálico, são particularmente comuns. Os efeitos menos freqüentes, relacionados com a dose e com a duração do tratamento, estão indicados entre parênteses 102
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