anti protozoarios

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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
Marcelo A. Cabral 
2 Os eritrócitos infectados expressam proteínas que promovem sua adesão ao endotélio, reduzindo a probabilidade de depuração dessas células infectadas por seqüestro esplênico. A deposição pode afetar qualquer órgãocomo o cérebro, os pulmões e os rins. A lesão desse órgãoresulta em hipóxia teci dual, necrose focal, e hemorragia.
Agentes antimaláricos
Os agentes antimaláricos atualmente disponíveis atuamcontra alvos constituídos por quatro vias fisiológicas dos plasmódios:- o metabolismo do heme (cloroquina, quinina,mefoclina e artmisina);- o transporte de elétrons (primaquina);- a tradução de proteínas (oxicilina, tetraciclina eclindamicina); e- o metabolismo do folato (sulfadoxima-pirimetamina e proguanil).Clinicamente, os agentes antimaláricos sãoclassificados quanto à sua ação contra os diferentes estágiosdo ciclo de vida do parasita:As drogas utilizadas para a quimioprofilaxia(
cloroquina, mefloquina, proguanil, pirimetamina,dapsona e doxiciclina
), para a prevenção dos ataques demalária numa área da doença, atuam sobre os merozoítasque emergem das células hepáticas.As drogas usadas no tratamento agudo de malária (curaclínica ou supressiva – 
quinina, mefloquina, halofantrina,sulfonas, pirimetamina
) atuam sobre os parasitas nosangue; podem curar infecções por parasitas que não possuem estágio exoeritrocítico.As drogas utilizadas para a cura radical (
primaquina
)são ativas contra os parasitos no fígado. Algumas drogasatuam sobre os gametócitos e impedem a transmissão pelomosquito.
1)
 
Fármacos usados na profilaxia da maláriaCloroquina
A cloroquina é um agente esquizonticida sanguíneomuito potente, eficaz contra as formas eritrocíticas de todasas quatro espécies de plasmódios, mas que não exerceefeitos sobre os esporozoítas, hipnozoítas ou gametócitos.Possui um complexo mecanismo de ação que ainda não estátotalmente esclarecido. A cloroquina inibe a digestão dahemoglobina pelo parasita e, assim, reduz o suprimento deaminoácidos necessários à viabilidade do parasita. Os plasmódios possuem capacidade limitada de síntese deaminoácidos
de novo
; por isso, dependem dos aminoácidosliberados pela digestão das moléculas de hemoglobina dohospedeiro. A degradação da hemoglobina libera osaminoácidos básicos e um metabólito do heme tóxico ao plasmódio, a ferriprotoporfirina IX. Esta última deve ser  polimerizada à hemozoína pela heme-polimerase. Se não for  polimerizada, a ferriprotoporfirina provoca lesão lisossomale toxicidade para o plasmódio.A cloroquina também inibe a heme polimerase. Acloroquina é uma base fraca que penetra no vacúolodigestivo do plasmódio (que é um meio ácido), sendo protonada rapidamente. Isso impede sua saída do vacúolodigestivo. Em conseqüência, a cloroquina se acumula emgrande quantidade e se liga a ferriprotoporfirina IX e inibe ametabolização desse metabólito do heme, que normalmenteé realizado pela heme-polimerase. A ferriprotoporfirina não polimerizada leva à lesão oxidativa da membrana, sendotóxica para o parasita. Por conseguinte, a cloroquinaenvenena o parasita ao impedir a destoxificação de um produto do metabólismo tóxico da hemoglobina. Na atualidade o
P. falciparum
tornou-se resistente acloroquina na maior parte do mundo.A cloroquina possui poucos efeitos adversos quandoadministrada para quiomioprofilaxia. Com uso de dosesmais altas no tratamento agudo, podem ocorrer náusea,vômitos, tonteira, visão turva, cefaléia e sintomas deurticária. Em altas doses pode provocar retinopatias. A drogaé considerada segura para gestantes.
Mefloquina
A mefloquina é um composto esquizonticida sanguíneoque se mostra ativo
contra P. falciparum e P. vivax
.Entretanto, não exerce nenhum efeito sobre as formashepáticas dos parasitas, razão pela qual o tratamento dasinfecções por P. vivax deve ser acompanhado de um cursode primaquina para erradicar os hipnozoítas.A ação parasitária está associada à inibição da heme polimerase.Quando a mefloquina é utilizada no tratamento agudo,ocorrem distúrbios gastrintestinais em 50% dos pacientes.Pode ocorrer toxicidade transitória do SNC – vertigemconfusão, disforia, insônia. A mefloquina é contra-indicada para gestantes e mulheres propensas a engravidar.
2)
 
Fármacoa usados no tratamento agudo damaláriaQuinina
A quinina é um alcalóide derivado da casca dachinchona. Trata-se de um agente esquizonticida sanguíneo,eficaz contra as formas eritrocíticas de todas as quatroespécies de plasmódios, mas que carece de efeito sobre osgametócitos de
P. falciparum
.Assim como a cloroquina, seu mecanismo de ação estáassociado à inibição da heme polimerase do parasita. Alémdisso, ela pode se ligar ao DNA do plasmódio, comconseqüente separação das fitas através do rompimento das pontes de hidrogênio, e impedimento da transcrição etradução desse DNA.
 
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Marcelo A. Cabral 
3 Dentre os efeitos adversos, apresenta-se ochinchonismo (náusea, tonteira, zumbido, cefaléia e visãoturva), vômitos, liberação de insulina com hipoglicemiaagravada pelo consumo de glicose por parte do parasita.
Halofantrina
A halofantrina é um agente esquizonticida sanguíneo.O fármaco mostra-se ativo contra cepas de
P. falciparum
 resistentes a cloroquina, à pirimetamina e à quinina. É eficazcontra a forma eritrocítica de
P. vivax
, mas não contrahipnozoítas. Seu mecanismo de ação permanecedesconhecido.Como efeitos indesejáveis podem ocorrer dor abdominal, distúrbios gastrintestinais, cefaléia, elevaçãotransitória das enzimas hepáticas, prurido, alteração no ritmocardíaco e tosse.
Sulfadoxina-Pirimetamina
Asulfodoxinaé um análogo do PABA, que inibecompetitivamente a diidropteroato sintetase dos parasitas,uma enzima essencial na via de síntese do ácido fólico. A pirimetaminaé um análogo do folato que inibecompetitivamente a diidrofolato em tetraidrofolato. Asulfadoxina e a pirimetamina, quando utilizadas emcombinação, atuam de modo sinérgico, inibindo ocrescimento dos parasitas da malária. Essa combinação éaltamente efetiva contra os estágios esquizontes sanguíneosdo P.
 falciparum
, mas não contra os gametócitos.Infelizmente, a resistência disseminada dos parasitas damalária a essa combinação limitou acentuadamente a suautilidade.As reações adversas mais comuns são: reaçõescutâneas graves; efeitos hematológicos (anemiamegaloblástica, leucopenia e trombocitopenia.A sulfadoxina-pirimetamina não é utilizada comoagente quimioprofilático contra a malária.
Artemisina
A artemisina, um extrato químico obtido da artemísia,é um esquizonticida sanguíneo de ação rápida, que tem sidoeficaz no tratamento do ataque agudo da malária tanto vivaxquanto falcípara. O artesunato, um derivado hidrossolúvel, eos análogos sintéticos, artemeter e arteter, exibem maior atividade e são mais bem absorvidos. O mecanismo de açãonão é conhecido; pode envolver lesão da membrana do parasita por radicais livres ou alquilação covalente de proteínas. Esses compostos não exercem nenhum efeitosobre os hipnozoítas hepáticos e não são úteis para aquimioprofilaxia. Devido à resistência disseminada dos parasitas a outros agentes antimaláricos, a terapia de primeira linha para a malária não-complicada e complicadana África subsaariana envolve uma combinação deartemisina com um segundo agente antimalárico, commecanismo de ação diferente e meia vida mais longa.Foram observados poucos efeitos indesejáveis. Foirelatada a ocorrência de bloqueio cardíaco transitório,redução transitória dos neutrófilos sanguíneos e episódios breves de febre.
3)
 
Fármacos usados na cura radical da maláriaPrimaquina
Sua atividade antimalárica é provavelmente atribuível àquinona, um metabpolito da primaquina que interfere nafunção da ubiquinona como transportador de elétrons nacadeia respiratória. Sua ação é exercida contra hipnozoítashepáticos. Trata-se do único fármaco capaz de efetuar umacura radical das formas de malária nas quais os parasitas possuem um estágio dormente no fígado – 
P. vivax e P.ovale.Sendo assim, a primaquina é o único fármaco queimpede a recrudescência da malária.A primaquina não afeta os esporozoítas e exerce poucaou nenhuma ação contra o estágio eritrocítico do parasita.Entretanto exerce ação gametocida, constituindo o agenteantimalárico mais eficaz na prevenção da transmissão dadoença por todas as quatro espécies de plasmódios. É quaseinvariavelmente usado em combinação com outra droga,geralmente a cloroquina.Os efeitos indesjáveis consistem principalmente emdistúrbios do trato gastrintestinal e, em altas doses,metemoglobinemia. Ocorre hemólise em indivíduos comdeficiência genética de glicose-6-fosfato desidrogenaseeritrocítica, razão pela qual nunca deve ser administrada semantes se confirmar a presença de atividade dessa enzima. Nunca de ser administrada em gestantes.
b) A Amebíase
A amebíase é uma infecção causada por 
 Entamoeb
a
histolytica
, produzida por ingestão de cistos dessemicrorganismo. No intestino, os cistos desenvolvem-se emtrofozoítas, que aderem às células epiteliais do cólon atravésde uma lectina presente na membrana do parasita, que possuisemelhanças com as proteínas de aderência do hospedeiro. Aseguir o trofozoíta lisa a célula do hospedeiro e invade asubmucosa, onde pode secretar um fator que inibe osmacrófagos ativados pelo interferon-gama que, casocontrário o matariam. Esse processo pode resultar emdisenteria, o parasita pode invadir o fígado com conseqüentedesenvolvimento de abscessos hepáticos e granulomasamebianos.Os principais fármacos atualmente utilizados notratamento da amebíase são:metronidazol, tinidazolediloxanida. Esses agentes podem ser usados em combinação.
Metronidazol
O metronidazol mata os trofozoítas de
 E. histolytica
, porém não exerce nenhum efeito sobre os cistos. Trata-se dadroga mais eficaz disponível para a amebíase invasivaafetando o intestino ou o fígado.
 
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Marcelo A. Cabral 
4 Acredita-se que o metronidazol atua através da lesão doDNA, da membrana e células-alvos do trofozoíta por  produtos tóxicos de oxigênio (radicais livres) formados pelo próprio parasita a partir da droga.São observados poucos efeitos indesejáveis com o usode doses terapêuticas. Foram relatados distúrbiosgastrintestinais, tonteira, cefaléia, neuropatias sensoriais. Adroga interfere no metabolismo do álcool, de modo que é preciso evitar estritamente o consumo de bebidas alcoólicas.O metronidazol não deve ser utilizado durante a gravidez.Existem outros fármacos semelhantes, a exemplo dotinidazol e o mimorazol.
Diloxanida
A diloxanida e o furoato de diloxanida são eficazescontra o parasita intestinal não invasivo da ameba. As drogasexercem ação amebicida direta, afetando as amebas antes doencistamento. Não possuem graves efeitos adversos.
c) A Leishmaniose
A leishmaniose é uma infecção causada pelomicrorganismo do gênero Leishmania. O parasita ocorre emduas formas – flagelada, encontrada no mosquito-pólvora(inseto vetor) que se alimenta de animais de sangue quente; enão flagelada, que ocorre no hospedeiro mamífero picado. Nesteúltimo o parasita é capturado pelo sistema fagocíticomononuclear, onde permanece vivo e viável. Existem váriostipos clínicos de leishmaniose – uma infecção cutânea simples,que pode ter cura expontânea, uma forma mucocutânea (na qual podem surgir grandes úlceras nas mucosas) e uma formavisceral (calazar). Nesta última, o parasita dissemina-se pelacorrente sanguínea e causa hepatomegalia, esplenomegalia,anemia e febre intermitente.Os principais fármacos para o tratamento daleishmaniose são oestibogliconato de sódioe oantimoniato demeglumina,que apresentam mecanismo de ação ainda nãototalmente elucidado. Outros fármacos incluem aanfotericinaeometronidazol.
d) Tripanossomiase
Existem três espécies principais de tripanossomo quecausam doenças no ser humano: o
Tripanossoma gambiense
e o
Tripanossoma rhodesiense
, responsáveis pela doença do sonona África, e
Tripanossoma cruzi
, responsável pela Doença deChagas. Em ambos os tipos da doença surge uma lesão localinicial no ponto de entrada, seguida de surtos de parasitemia efebre. O dano aos órgãos é causado pelas toxinas liberadas,afetando o SNC (na doença do sono), o coração e, algumasvezes, o fígado, o baço, os ossos e o intestino (na Doença deChagas).As principais drogas utilizadas na doença do sonoafricana são asuramina, com a pentamidinacomo alternativa,no estágio hemilinfático da doença, e o compostomelarsopol  para o estágio avançado com comprometimento do SNC.As drogas utilizadas na doença de chagas incluem primaquinae a puromicina, onifurtimoxe os benzimidazois.Todavia, não há ainda nenhum tratamento eficaz para estadoença.
Suramina
A suramina não mata imediatamente os parasitas, porém induz alterações bioquímicas que levam à aliminação dosmicrorganismos da circulação depois de um período de 24horas.A droga liga-se firmemente às proteínas plasmáticas dohospedeiro, e o complexo assim formado penetra notripanossomo por endocitose; a seguir, é liberado por proteaseslisossômicas. Possui ação seletiva sobre as enzimastripanossômicas.A suramina é relativamente tóxica, sobretudo em pacientes desnutridos, exercendo efeito tóxico principalmentesobre os rins.
e) Tricomoníase
O principal microrganismo do gênero
Trichomonas
que produz doenças no ser humano é o
T. vaginalis
. As cepasvirulentas provocam inflamação da vagina nas mulheres e,algumas vezes, da uretra nos homens.As principais drogas utilizadas na terapia são ometronidazole otinidazol.
f) Toxoplasmose
O
Toxoplasma gondi
é um protozoário que infectagatos e outros animais. Os oocistos nas fezes do animalinfectado podem infectar o ser humano, dando origem aesporozoítas, a seguir, a trofozoítas e, por fim, a cistos nostecidos. Em muitos indivíduos a toxoplasmose é autolimitada ouaté mesmo assintomática, porém a infecção pelo protozoáriodurante a gravidez pode causar grave doença no feto. Osindivíduos imunocomprometidos também são muito suscetíveis.O tratamento de escolha consiste em pirimetamina-sulfadiazina(que deve ser evitado em gestantes); são tambémutilizados otrimetoprima-sulfametoxazolou a pentamidina  parenteral. Mais recentemente, aazitromicinamostrou-se promissora.