TRANSCRIÇÕES P2

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Tayná Monteiro M3 2014.2 
 taynamonteiros@gmail.com 
TRANSCRIÇÃO PROVA 2 – PCI ENDÓCRINO 
Metabolismo e Transporte de Colesterol: Biossíntese de Hormônios Esteroides 
 
 O colesterol é a molécula lipídica que dá origem aos hormônios esteroides. É importante para a manutenção das 
membranas celulares, dos microdomínios lipídicos (função de sinalização celular, local entrada de vírus, cavéolas), contribuindo 
para uma maior resistência (menos fluidez) nesses domínios. 
 A principal função do colesterol é montar as membranas, 
temos síntese, mas pode ser insuficiente por isso há necessidade 
de uma ingestão diária. O corpo obtém colesterol através da 
alimentação (carne, gordura animal, gema de ovo e frutos do mar) 
e através da síntese. 
 
 
 
O fígado precisa manter um nível de colesterol. O fígado faz a conversão para a secreção do colesterol na bile e 
principalmente, organiza o colesterol em lipoproteínas HDL e VLDL (VLDL vai para o plasma para poder distribuir o colesterol de 
acordo com as necessidades dos tecidos extra-hepáticos). 
A biossíntese do colesterol é muito complexa, ele é 
formado a partir de acetil CoA – que vem da glicólise (forma 
piruvato e acetil CoA). O colesterol é um lipídio, logo precisa de 
insulina para sua biossíntese, ou seja, sua biossíntese acontece 
em um período pós prandial. 
Sintetiza-se então AG e colesterol. A insulina é 
responsável por sinalizar a principal enzima para que a 
biossíntese deslanche. Da mesma maneira, glucagon inibe a 
biossíntese de colesterol, a epinefrina, cortisol e ACTH também 
( situação de estresse -> degrada lipídeo). 
Além do metabolismo dos AGs, o glucagon e a 
epinefrina podem regular a biossíntese do colesterol. O acetil 
CoA é a molécula que vai doar seus carbonos para formar o 
colesterol. O acetil CoA vem da glicólise, logo para produzir 
colesterol, precisa comer carboidratos. Às vezes pessoas com uma dieta boa e peso normal têm colesterol alto – não 
poderíamos mudar a dieta dessas pessoas, ou então de crianças que se encontram nesse caso, de modo que precisaríamos usar 
drogas para melhorar a situação – estatinas. 
 
 
Estatina é uma droga que inibe uma enzima importante para a produção 
de colesterol, a HMG-CoA redutase, reduzindo a biossíntese de colesterol. 
Como esses hormônios de fato 
interagem com a enzima HMG-CoA 
redutase? 
O glucagon e a epinefrina inibem 
a enzima através da PKA, fosforilando; e a 
insulina ativa através de uma 
desfosforilação por uma fosfatase. As 
estatinas são moléculas que se ligam à 
enzima, causando uma inibição alostérica. 
 
 
 
HMG-CoA redutase é a uma 
enzima regulada da produção de 
colesterol que constitui o único ponto de 
regulação. 
Fisiologicamente, os hormônios 
insulina e glucagon são os responsáveis 
pela regulação da biossíntese de 
colesterol, uma vez que eles regulam 
essa enzima (HMG-CoA redutase). 
 
 
 Obs: o colesterol está sendo relacionado às diversas patologias, inclusive o HIV. 
Certos vírus quando chegam à célula, “escolhem” justamente as cavéolas (regiões ricas em colesterol) para ser o local de 
entrada do vírus, dessa maneira, o colesterol pode implicar uma forma de sinalização celular. 
 Obs²: No exercício físico, glucagon e adrenalina diminuem a produção de colesterol, e por isso uma melhora geral do 
quadro metabólico. A aveia tem uma propriedade de se ligar ao lipídeo e ser excretado. Existem maneiras alternativas de 
diminuir o colesterol, que não seja usar estatinas. 
 
 
 Nas gorduras (lipídeos) que 
ingerimos, sempre há uma quantidade de 
colesterol e de triacilglicerol. Geralmente, 
há até mais triacilglicerol que colesterol. O 
triacilglicerol é degradado pelas lipases 
intestinais –produzida no pâncreas- 
(quebra o triacilglicerol em ácidos graxos, 
que serão absorvidos pelo intestino). O 
xenical age na lipase e impede que o 
triacilglicerol seja hidrolisado em ácidos 
graxos, dessa maneira o triacilglicerol será 
excretado nas fezes – não há efeitos 
colaterais, exceto uma anemia carencial 
em usos prolongados. 
 O intestino absorve o lipídio (apolar), mas como ele vai passar para o 
fígado se ele precisa passar pelo 
plasma (polar)? 
 Os lipídios precisam de uma molécula 
para ser transportados => o intestino 
organiza esses lipídios sobre a forma 
de quilomícrons. Quilomícrons são 
lipoproteínas, transportam lipídios 
(TAGs principalmente e também o 
colesterol) da “mesma maneira” que a 
albumina transporta proteínas e a hemoglobina transporta o heme. 
 Os quilomícrons são sintetizados no intestino a partir da dieta. Existe a 
remoção dos AGs (pela lipoproteína lipase) e o quilomícron remanescente é 
remanescente do metabolismo dos tecidos. O fígado é capaz de quebrar esses 
quilomícrons remanescentes e utilizar esses lipídios e ácidos graxos para a síntese de outras lipoproteínas. Todas as lipoproteínas 
têm um núcleo composto principalmente de lipídios altamente hidrofóbicos (ex.: triacilglicerol) e na sua porção externa, que vai 
ficar em contato com o ambiente aquoso, temos moléculas carregadas, ou seja, mais hidrofílicas. Temos basicamente então no 
interior de uma lipoproteína um triacilglicerol e nas suas extremidades, um éster de colesterol. 
Lipoproteínas lipase – como elas estão inseridas no metabolismo 
celular? Ela vai ser degradada no fígado, ele recebe os lipídios da 
alimentação através desses quilomícrons remanescentes (que 
não foram utilizados pelos tecidos periféricos). 
Só existe UM colesterol, que está associado à uma proteína. O 
LDL é a lipoproteína, e não o “colesterol ruim ou bom”. 
 
 
 
LDL: A parte amarela representa a parte proteica da 
lipoproteína e um núcleo lipídico – dentro desse núcleo temos 
lipídios mais hidrofóbicos, que são os triacisgliceróis e os 
colesteróis esterificado e por fora desse núcleo, temos os lipídios 
mais hidrofílicos, os fosfolipídios. 
Existem várias classes de lipoproteínas, o quilomícron - 
cuja função é transferir o triacilglicerol do intestino para o 
fígado – é sintetizado no intestino ~enterócitos. 
VLDL – lipoproteína de muito baixa densidade – são o 
veículo de transporte dos triacilgliceróis desde o fígado até os 
tecidos extra-hepáticos; baixa densidade = muito lipídio. O que 
interfere na densidade de uma molécula é o número de lipídios 
que ela tem. 
 LDL- mal é considerada uma lipoproteína, pois 
possui uma densidade intermediária (baixa). 
HDL- lipoproteína de alta densidade. 
 
 O VLDL é sintetizado apenas no fígado, 
sua produção no intestino é muito 
insignificante. Os lipídios dela são bastante 
compostos de triacilglicerol. 
 A LDL é sintetizada a partir da VLDL 
(quando perdem seus lipídios, ela é 
convertida em LDL), ou seja, a LDL é o 
produto do metabolismo da VLDL. É a 
molécula com maior porcentagem de 
ésteres de colesterol. 
 As HDLs são sintetizadas apenas no fígado, 
sua função é remover o colesterol em 
excesso, por isso tem dois “tipos” que 
dependem do “estado/fase” dela. São 
proteínas com maiores porcentagens 
protéica. 
 
As lipoproteínas se diferem em densidade (número de lipídios), composição (das apolipoproteínas) e função (também 
varia em relação com as apolipoproteínas). O tamanho também está relacionado com o número de lipídios. 
 
 
 
 
 
 
 
A VLDL sofre a mesma coisa que os quilomícrons, sofre ações da lipase. A LDL geralmente são lipoproteínas de 
membrana. 
Lembrar que o tamanho da molécula está relacionado à quantidade de lipídeos. 
 
 
 
O VLDL apresenta grande quantidade de triacilgliceróis e, quando perde esses triacilgliceróisconforme passa por 
diversos tecidos (esses triacilgloceróis serão utilizados por células metabolicamente ativas, que apresentam a enzima lipase, 
como as células do músculo esquelético, por exemplo), a 
quantidade de colesterol fica mais concentrada nessas 
moléculas, que passam, portanto, a ser convertidas em LDL. O 
LDL, então, entrega colesterol para as células, em um processo 
mediado por um receptor promotor de endocitose (LDL se liga ao 
receptor e é, então, endocitado). Na adrenal, por exemplo, esse 
colesterol é utilizado para a síntese de esteroides. O LDL em 
excesso é degradado no fígado, que controla o clearance de 
colesterol. O HDL (Apo A (C,E)) excessivo também é degradado 
no fígado. 
 
A fração protéica de uma lipoproteína é chamada de apolipoproteína ou apoproteína, e consiste em quase 70% de algum HDL e em apenas 1% dos 
quilomícrons. A distribuição das apoproteínas caracteriza a lipoproteína. As apoproteínas têm vários papéis: 
- podem formar parte da estrutura da lipoproteína (ex.: apo B, encontrada nas LDL e VLDL); 
- podem agir como cofatores ou inibidores enzimáticos (ex.: C II em relação à lipoproteína lipase, a apo C1 em relação à proteína de transferência de 
colesteril éster); 
-podem agir como ligandos para a interação com os receptores de lipoproteínas existentes nos tecidos (ex.: após B100 e E para os receptores de LDL, 
a apo E para a proteína relacionada com o receptor das LDLs, identificada como o receptor dos remanescentes e a apo A1 para o receptor da HDL). 
São as apolipoproteínas que fazem essas moléculas serem reconhecidas pelo seu receptor para que seja reconhecida pelo seu receptor. 
 Os lipidios são absorvidos nos enterócitos, que é onde acontece a biossíntese dos quilomícrons. Os quilomícrons 
perdem os seus triacisgliceróis conforme vão passando pelos capilares e tecidos biologicamente ativos que possuem a 
lipoproteína lipase. Os quilomícrons remanescentes serão então incorporados pelos hepatócitos para utilizar os aminácidos e 
lipídios para fazer a biossíntese das lipoproteínas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
70% de toda a LDL que produzimos retornam para o fígado, 
é degradada, ou seja, fisiologicamente só usamos 30% do 
que produzimos. Dessa maneira, já “produzimos um 
excesso”. A LDL entrega o colesterol nos tecidos. Ela só 
entrega esse colesterol através de endocitose mediada por 
receptor, é um processo ativo dependente de receptor. 
Essa molécula é endocitada e degradada. A 
apolipoproteína possui uma sequência de aminoácido, 
que é reconhecida no receptor e se liga ao receptor. 
 
A HDL é produzida pelo hepatócito e é sintetizada de forma 
independente. Sua função é remover o excesso de 
colesterol que a LDL entregou no tecido. 
 Ex.: a LDL chegou a um tecido que precise muito de colesterol -> tecido que produz hormônios esteroides -> adrenal. 
Se o tecido receber uma sobrecarga de colesterol devido a um excesso de endocitose de LDL, a HDL será a responsável por 
remover o excesso desse colesterol nos tecidos e volta ao fígado para ser degradada, esse colesterol então será degradado. 
A HDL 2 e 3 são as mesmas, o que 
muda é o estado em que ela se 
encontra, se ela está “cheia ou vazia”. 
HDL₃ é produzido pelo fígado, e está 
[Digite uma citação do documento ou o 
resumo de um ponto interessante. Você 
pode posicionar a caixa de texto em 
qualquer lugar do documento. Use a guia 
Ferramentas de Desenho para alterar a 
formatação da caixa de texto de citação.] 
A primeira é a VLDL, o 
hepatócito sintetiza a VLDL e 
lança no plasma. A VLDL é uma 
lipoproteína que contém 
triacilglicerol e colesterol. Ao 
sofrer ação da lipoproteína 
lipase ao longo dos capilares 
tecidos metabolicamente ativos 
há a remoção das bolinhas 
vermelhas (que são os 
triacisglicerois) e vai sendo 
convertida numa molécula 
amarelinha gradativamente, ou 
seja, o amarelo (colesterol) que 
tinha permaneceu, mas os TAGs 
que estavam ali foram usados 
pelo metabolismo. Por isso pode-
se dizer que a LDL é apenas o 
resultado da remoção dos TAGs 
da VLDL, resultado do 
metabolismo sofrido pela VLDL. 
A ILDL é aoenas uma 
lipoproteína de densidade 
intermediária pois está entre 
VLDL e LDL e só perdeu uma 
apoproteína. 
 
“vazia”. Ele passa pelos tecidos e captura o colesterol, se convertendo em HDL₂ e voltando para o fígado. Portando, o HDL retira o colesterol 
dos tecidos. 
Sabe-se que o omega3 aumenta o HDL, assim como o exercício físico aeróbico. 
Hoje em dia precisa-se medir a proporção entre HDL e LDL. O importante é ter mais 
HDL que LDL. 
Se 70% sobra, é degradado em sais biliares, etc. 
 Já se sabe que a HDL remove o colesterol dos tecidos extra hepáticos e ao 
voltar para o fígado, possui um receptor de HDL (o SLB-1). Se aumentar HDL, o 
paciente com excesso de colesterol melhora. 
OBS.: ACAT (colesterol aciltransferase)não forma apenas ésteres de 
colesterol, forma uma gotícula de lipídeos que estoca AGs, prostaglandinas, dessa 
forma estando também relacionada com processos inflamatórios. 
Em um paciente normal, o VLDL se converte em LDL e IDL e volta ao fígado. 
Em um paciente com hipercolesterolemia familiar, a pessoa sintetiza VLDL, 
produz IDL E LDL, porém o fígado não produz receptor ou produz receptores com 
defeito -> os 70% que deveriam retornar para serem degradados não retornam, o 
colesterol dessa pessoa fica sempre alto, pois não há um clearance de LDL. 
Um paciente com uma dieta rica em colesterol faz com que o excesso de 
lipídios produza muito LDL. Assim, os receptores são reprimidos (down-regulation 
na produção de receptores de LDL pelo aumento do colesterol no fígado). 
Para esses pacientes com alta LDL é indicado a pratica de exercícios físicos 
aeróbicos para aumentar os níveis de HDL. O principal problema que ocasiona o 
acúmulo de LDL é a formação de placa de ateroma. 
 
Formação da placa de ateroma 
O LDL pode ir para o espaço subendotelial (apesar 
de ainda não se saber como exatamente (mecanismo) ela 
passa para a camada subendotelial). 
Na camada subentotelial, a LDL sofre peroxidação 
lipidica pois é uma camada com metabolismo muito ativo, 
formando a MM-LDL (LDL minimamente peroxidada) e em 
seguida sofre outra peroxidação, formando a OX-LDL. Essa 
OX-LDL é biologicamente muito ativa, ela é reconhecida 
pelo macrófago. 
A MM-LDL é capaz de estimular o endotélio a 
produzir dois fatores: MCP1 e M-CSF. O MCP1 vai recrutar 
os monócitos (é um fator quimiotático – o endotélio produz 
então moléculas de adesão que possibilita que o monócito 
seja aderido pelo endotélio) para o subendotélio, e então o 
M-CSF induz a diferenciação dos monócitos em 
macrófagos. Aumenta-se muito o número de macrófagos na camada subendotelial. 
O macrófago possui um receptor para o OX-LDL. O macrófago não reconhece a LDL ou a MM-LDL, apenas a OX-LDL. Quando a 
OX-LDL é endocitada/incorporada pelo macrófago (macrófago + OX-LDL = células espumosas), o excesso de colesterol 
cristaliza naturalmente de modo a “matar o macrófago”. Essas células mortas se depositam na camada subendotelial, onde 
se percebe também uma disfunção do endotélio causada por esse depósito, perda de função e provavelmente uma injúria. 
Quando há injúria, há formação de trombos. 
 As células espumosas morrem e 
causam inflamação, se agrupando no endotélio 
e formando a placa de ateroma. Elas liberam 
cristais de colesterol (promovendo rigidez na 
região), causam disfunção e injúria endotelial, 
ocasionando a formação de um trombo. 
Dificulta-se, assim, a passagem do sangue 
(redução da luz). 
 Há também a migração e proliferaçãode 
células da musculatura lisa, produção de 
citocinas (pela inflamação), deposição de 
colágeno e lipídios extracelulares e deformação 
da área em questão. 
 
 
A luz do endotélio 
diminui muito. A superfície fica 
com ondulações, podendo 
provocar um turbilhonamento e 
então mais trombos... 
 
 
 
 
 
 
 
 
ESTEATOSE HEPÁTICA 
 A esteatose hepática não se dá pelo excesso de 
colesterol – observar o tamanho das células. 
 Geralmente é causado pelo excesso de bebida 
alcoólica (esteatose hepática), embora ultimamente tenha 
crescido o número de esteatose não alcoólica – a maioria dos 
pacientes com esteatose não alcoólica são obesas. 
 
 
 
 O excesso de etanol leva a uma 
geração de excesso de acetaldeído, 
através da álcool desidrogenase (ADH) 
degrada o etanol, formando NADH. O 
acetaldeído, quando em excesso, induz 
a formação de proteínas defeituosas, 
levando a apoptose e deformidades nas 
células – logo, o excesso de acetaldeído 
nos hepatócitos já influencia na síntese 
de proteínas (futuras apoproteínas, 
etc.), além disso podem gerar 
anticorpos contra essas proteínas. 
 O excesso de NADH leva ao acúmulo de TAG, uma vez que diminui a oxidação dos ácidos graxos. O fígado começa a fazer 
síntese de lipídio. 
A esteatose pode levar a uma cirrose, e não ao contrário. Se antes da cirrose, a pessoa perceber isso e controlar a dieta, o fígado 
volta ao normal. 
Outras hiperlipidemias – aspectos físicos: 
 Outro depósito de colesterol, além das 
artérias –formando aterosclerose- é nos casos de 
xantomas e xantelasmas, que podem estar em 
diversos lugares do corpo. 
 O depósito de colesterol é indolor e 
geralmente estão no rosto e nas articulações. 
 O xantelasma é uma doença da pele que se 
apresenta como um conjunto de pequenas bolsas 
amareladas ligeiramente salientes, situadas nas 
pálpebras e constituídas por depósitos de 
colesterol. Um xantoma é a deposição de material 
amarelado rico em colesterol nos tendões e outras 
partes do corpo. Já o siringama é o acúmulo de 
glicogênio (não tem cor). 
 
CETP – Proteína transferidora de ésteres de colesterol 
 A CETP é uma proteína transferidora de ésteres de colesterol. Ela 
pega o colesterol da HDL e devolve para a VLDL e para a LDL, podendo 
então agravar o risco de formação de placas de ateroma, já que se 
aumenta a quantidade de ésteres de colesterol nas moléculas de LDL, 
favorecendo sua incorporação ao subendotélio. A CETP cria uma ligação 
hidrofóbica entre a HDL e a LDL (e a VLDL também), desfazendo o que a HDL 
faz. 
 Sabe-se que caucasianos tem muita CETP e asiáticos, pouca. O 
excesso de CETP é um fator de risco para formação de placas de ateroma. 
 Toda placa de ateroma tem um trombo associado, logo uma pessoa 
que tem problemas com a fibrinólise terá tendência à dificuldade de 
dissolver a rede de fibrina. 
Existe uma proteína, a paraoxonase que é uma proteína antioxidante ligada à HDL, que impede a peroxidação da LDL, 
impedindo a formação da placa de ateroma. Vitamina C e E também impedem a peroxidação, e o cigarro estimula a 
peroxidação. 
 
Essa foto mostra vários plasmas e vários tipos de 
dislipidemias. 
As lipoproteínas pareadas vão ficando como se fosse 
uma manteiga. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DEFEITOS BIOQUÍMICOS DA BIOSSINTESE DOS HORMONIOS CÓRTICO-
SUPRARRENAIS 
 
 A molécula do colesterol é tão importante também pelo 
fato de ser o precursor de todos os hormônios esteroides. O 
colesterol pode vir a partir da dieta ou a partir da biossíntese (a 
partir dos carboidratos) -> a principal enzima que regula a 
produção de colesterol é a HMG-CoA redutase (ativada pelo 
aumento de insulina e inibida pelo glucagon e epinefrina). 
 A principal característica de um lipídio é sua 
hidrofobicidade. Todos os hormônios derivados de lipídios podem 
ser considerados moléculas lipídicas. O colesterol é precursor de 
hormônios sexuais, etc. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 O papel das lipoproteínas é, por exemplo, levar o cortisol até as adrenais, para que possa ser utilizado para fabricar 
hormônios. Devido à sua hidrofobicidade, temos HDL e LDL no plasma, dentro das células temos as proteínas transferidoras de 
esteróis (proteínas responsáveis por captar esse colesterol que vem da LDL, degrada o LDL e transportar o colesterol para), que 
são citoplasmáticas. StAR é uma proteína reguladora da estereidogênese aguda. 
 A primeira etapa do processo de conversão do colesterol em um hormônio esteroidal é a remoção da cadeia lateral. É 
realizada por uma enzima (CYP11A1), que cliva a cadeia lateral do colesterol. 
 
OBS: não é preciso que grave todas as enzimas, mas precisa saber as duas principais enzimas que causam hiperplasia 
congênita da adrenal, que é a subprodução de cortisol. 
 
 
 
Obs.: após a captação do colesterol pela Star para o interior da mitocôndria nas células do córtex da suprarrenal, ocorrerá 
a síntese de aldosterona, cortisol e androgênios adrenais através da ação coordenada de uma série de enzimas 
esteroidogênicas de acordo com a região do córtex (Zona fasciculada- glicocorticoide cortisol; zona glomerulosa- 
mineralocorticoide aldosterona; zona reticular- androgênio adrenal). 
 
No citoplasma, a pregnenolona é convertida em progesterona pelo isotipo II da enzima 3β-Hydroxysteroid 
dehydrogenase (3β-HSD) através de uma reação que envolve a remoção de um hidrogênio do grupo 3-OH e pela isomerização 
da ligação dupla no carbono 5. 
A progesterona é hidroxilada e vira 17-OHP através da atividade 17α-hydroxylase do gene CYP17A1. 17α-hydroxylase é 
um pré-requisito essencial para a síntese de glicocorticoides. A zona glomerulosa não possui essa enzima. Esse gene possui 
atividade 17,20-lyase, que resulta na produção de androgênios adrenais, dehydropiandrosterone e androstenedione. Nos 
humanos, a 17-OHP não é um substrato eficiente para a formação de androstenediona (a secreção de androstenediona adrenal é 
dependente da conversão de dehydroepiandrosterona em androstenediona pela 3β-HSD, que também converte 17-
hydroxypregnenolone em 17-OHP [quando o substrato for pregnenolone]). 
 A glândula adrenal é capaz 
de sintetizar pequenas (porém 
significantes) porções de 
testosterona, que aumenta em 
condições clinicas associadas com o 
excesso de androgênios. Essa 
conversão é facilitada pela enzima 
aldocetoredutase (17β-HSD tipo 5). 
–parte da testosterona é sintetizada 
pelos testículos e alguns tecidos 
periféricos que convertem alguns 
androgênios em testosterona-. 
A 21-hidroxilação da 
progesterona (na zona 
glomerulosa) ou da 17-OHP (na 
zona fasciculada) é realizada pelo 
produto do gene CYP21A2, 21-
hidroxilase, para se obter a 
desoxicorticosterona (DOC) ou 
11-desoxicortisol, 
respectivamente. 
O passo final na 
biossíntese de cortisol tem lugar 
nas mitocôndrias e envolve a 
conversão de 11-desoxicortisol 
em cortisol pela enzima CYP11B1 
(11β-hidroxilase). Na ZG, a 
enzima 11β-hidroxilase pode 
também converter DOC em corticosterona. 
 
A enzima CYP11B2 (aldosterona sintase) pode também realizar esta reação, também é necessária para a conversão de 
corticosterona em aldosterona através do intermediário 18-OH corticosterona; CYP11B1 não conta com essas duas atividades 
enzimáticas. 
Existem duas enzimas 
importantes para a biossíntese de vários 
hormônios esteroides e duas mutações 
que acontecem em crianças (às vezes 
intrauterinamente) podendo levar adeficiências na síntese de aldosterona ou 
cortisol. A deficiência está nas enzimas de 
hidroxilase (21alpha-hidroxilase ou 11beta-hidroxilase). 
O cortisol que é produzido vai fazer 
feedback negativo na hipófise, se não tem 
cortisol, vai fazer um feedback negativo 
teríamos então uma quantidade de ACTH é bem 
alto, estimulando constantemente as células 
das adrenais, causando então uma hiperplasia 
das células, e por isso o nome da doença. 
 
A 21alpha-hidroxilase pode utilizar tanto a progesterona ou a 17-alphaOH-progesterona. => se houver mutação nessa 
enzima, tanto cortisol quanto aldosterona são inibidas. 
As enzimas são proteínas, ou seja, há uma sequencia de aminoácidos, de modo que há várias possibilidades de 
mutação. Pode haver mutações que faça com que a enzima reconheça um ou outro substrato (17OH ou progesterona) de modo 
que haja defeito na produção de cortisol ou de aldosterona. Pode haver até mesmo uma produção oscilante dos substratos. As 
mutações não são absolutas, muitas vezes temos um paciente com mutação => FAZER SEQUÊNCIA GENÔMICA se houver 
desconfiança de alguma mutação, uma vez que elas não 
são absolutas. “As vezes o encaixe da enzima não é 
perfeito mas pode haver poucos encaixes perfeitos”. 
Podemos ter casos de crianças que produzem aldosterona 
e não produzem cortisol e vice versa, vai depender da 
mutação. 
 
 
 
 
 
 
Outra mutação que 
também causa hiperplasia é a da 
11beta-hidroxilase, caracterizada 
pela puberdade precoce – estirão 
antes da hora, etc. 
Nesse caso, temos um 
acúmulo de DOC e progesterona. No 
caso da deficiência da 21alpha-
hidroxilase a criança não faz DOC, apenas progesterona. Se tivermos muita 17-aOH-progesterona, vamos sintetizar hormônios 
sexuais. Uma criança de 2 anos, por ex.: não tem cortisol, mas tem muita progesterona e estradiol => puberdade precoce. 
Se não tem como fazer cortisol nem aldosterona, vai acumular 
progesterona e 17-aOH-progesterona, vai desviar a via para a androstenediona, 
que vai converter em testosterona e estradiol. Inclusive em meninas, o nível de 
testosterona estará alto. 
Se não tem cortisol hiperestimulação da hipófise alto ACTH. 
Temos então muita androstenediona, que é produzido no córtex da 
adrenal mas pode ser exportada –quando está em excesso-, sendo 
transformada em testosterona e estradiol (levando à um excesso desses 
dois também). 
 
Estudo dirigido -> defeito da 11betahidroxilase => impedimento da formação do cortisol e da aldosterona, porém há 
formação de DOC. É o cortisol quem faz o feedback negativo, se não tem cortisol, há elevação de ACTH e há hiperplasia e 
superprodução de progesterona. 
 
 
 
 Em situações de 
precariedade, a menina é criada 
como menino, por questões sociais. 
É a forma mais dramática da 
doença. É onde há maior 
virilização. A criança é alta e o 
adulto baixo devido ao fechamento 
precoce das epífises. 
 
 
Os principais “sinais” da 
não clássica são os de caracteres 
sexuais secundários (pelos 
pubianos, acne, etc.). O índice é 1 a 
cada 1000 pessoas. 
Hoje em dia, o aumento 
de alimentos ricos em esteroides 
pode ocasionar esses sintomas e 
não é por causa da hiperplasia 
congênita. 
A forma não clássica 
possui uma peculiaridade: 
geralmente oscila os níveis 
substrato, é como se a mutação 
dependesse do substrato. 
Pq uma pessoa que não produz cortisol não pode praticar exercício físico? 
O cortisol age na gliconeogênese-> a gliconeogênese dessas crianças, com hiperplasia congênita da adrenal - músculos 
aumentados e pouca resistência física - estará baixa. 
O cortisol aumenta o tônus vascular e a contratilidade miocárdica, portanto, uma deficiência nos níveis de cortisol 
resulta em pressão arterial baixa. A glicemia estará reduzida porque a deficiência de cortisol leva à deficiência na produção das 
enzimas da gliconeogênese, e à deficiência de glicogênio no estoque hepático. 
O tratamento é administração de corticosterona? 
O exame que se faz para diagnosticar se a criança 
tem hiperplasia é o pós ACTH: injeta-se ACTH e vê 
o que acontece, embora a melhor maneira de 
diagnosticar seja através do SEQUENCIAMENTO 
GENÔMICO. 
 
 
 
 
 
Diagnóstico Clínico: 
 
Em meninas: Diagnóstico precoce, no caso de virilização; A forma não clássica é diagnosticada pelo desenvolvimento precoce 
dos caracteres sexuais, alterações menstruais, entre outros. 
Em meninos: Na forma perdedora de sal, o diagnóstico é feito entre o 7º e 14ºdias de vida, com vômitos, perda de peso, 
letargia, hipercalcemia. Os meninos não perdedores de sal se apresentam com puberdade precoce manifestada por pelos 
pubianos e crescimento acelerado entre 2 e 4 anos de idade. 
 
Androstenediona vai para o plasma, nos ovários -> estradiol. Nos 
testículos -> testosterona. 
 Na forma clássica perdedora de sal, os sintomas aparecem ao 
nascimento, com perda ponderal progressiva, desidratação, vômitos, 
anorexia, distúrbios do ritmo cardíaco, cianose, dispneia. A crise adrenal 
que ocorre na forma perdedora de sal pode ser fatal, com choque 
hipovolêmico ocorrendo geralmente na segunda semana de vida, 
podendo ser fatal se não identificado e tratado a tempo. Esse problema 
é mais critico em meninos, pois não aparentam alterações na genitália 
ao nascimento, ao contrario de meninas – que apresentam genitália 
ambígua, não alertando os médicos para o diagnostico de HAC (no caso 
de meninos). 
 Na forma não clássica, as manifestações de virilização de 
meninas não ocorrem ao nascimento, pois neste caso as mutações do 
CYP21A2 permitem uma atividade enzimática residual. Os pacientes com esta forma geralmente apresentam pubarca e 
adrenarca precoce e sinais de hiperandrogenismo na adolescência. 
 
 
Outras doenças importantes relacionadas: addison (baixa produção de cortisol) e cushing (excesso na produção de cortisol). 
 
 
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO E EFEITOS DOS GLICOCORTICÓIDES 
 
As suprarrenais são possuem uma cápsula de tecido conjuntivo denso que a separam do parênquima renal. O córtex da 
suprarrenal produz hormônios esteroides e a medula secreta catecolaminas hormonais (hormonais pois são liberadas no 
sangue). O sistema nervoso simpático não converte noradrenalina em adrenalina. 
O córtex da suprarrenal é composto por três zonas: glomerulosa; fasciculada e reticulada. (externa -> interna) 
A zona glomerulosa secreta um mineralocorticoide, a aldosterona. 
É a parte mais periférica. A zona fasciculada é mais intermediária e secreta 
cortisol. A zona mais interna, a zona reticular secreta os androgênios 
adrenais. É importante saber que a adrenal não produz testosterona, apenas 
os androgênios – cujo papel fisiológico é começar a parecer pelos pubianos 
nas meninas e meninos (pubarca) e adrenarca. Em grande quantidade 
(devido a um tumor, por exemplo) pode acontecer um Hirsutismo - definido 
como o crescimento excessivo de pelos terminais na mulher, em áreas 
anatômicas características de distribuição masculina. 
Se a menina começa a masculinizar, procura-se DHEA e 
androestradiona, obviamente procura-se FSH e LH, mas estarão 
baixos, pois a puberdade é precoce e a menina está virilizando, se 
fosse puberdade, as características seriam femininas. Um menino iria 
virilizar antes também, uma puberdade precoce -> 
procura-se tumor no testículo (para ver se há 
excesso de testosterona) e medição dos níveis de 
DHEA e androgenediona. 
Quais são os androgênios da adrenal? 
Androstenediona. 
 
FSH E LH -> no testículo faz o crescimento dos 
testículos. Na puberdade real há aumento do FSH e LH, 
e aumento dos testículos. Uma pseudopuberdade, o 
FSHe LH estarão baixos e consequentemente o 
testículo está pequeno (verifica-se por palpação). 
A zona fasciculada produz glicocorticóides. Pq 
GLICOcorticóides? São hormônios anti-insulinicos que 
tentam manter a glicemia constante, mesmo em jejum. O cortisol é um glicocorticóide. 
A StAR leva o colesterol para a mitocôndria, onde a CYP11A1 tira a cadeia lateral do colesterol e o que sobra forma a 
pregnenolona. Para formar cortisol, precisa sofrer uma hidroxilase catalizada pela 17α-hidroxilase, formando a 17-OH-
pregnenolona, que sofre dehidroxilação pela 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase, formando a 17-OH-progesterona. Essa 
molécula sofre a ação da 21 hidroxilase, forma a 11-deoxycortisol, que então sofrerá a ação da enzima 11beta-hidroxilase, 
formando então cortisol. 
 
 
 
 
Obs: o S-DHEA e a androstenediona são andrógenos fracos, necessitando de conversão para testosterona nos tecidos 
periféricos. A formação de andrógenos na suprarrenal é regulada pelo ACTH, e não pelas gonadotrofinas (LH e FSH), 
como ocorre nas gônadas. 
Regulação 
Os glicocorticoides são secretados em porções relativamente altas (cortisol, 10 a 20 mg/day), a partir da ZF 
sob controle do ACTH. Os mineralocorticoides são secretados em uma porção menor (aldosterone, 100 to 150 
µg/day) , pela ZG sob controle principalmente da angiotensina II. A “classe” de androgênios adrenais (DHEA, DHEAS, 
androstenedione) são os esteroides mais abundantes secretados por uma glândula adrenal adulta (>20 mg/day). 
 Em cada caso, a biossíntese hormonal é facilitada pela expressão das enzimas esteroidogênicas “específicas de cada 
camada”, ex.: a zona glomerulosa não produz cortisol por que ela não expressa a 17α-hidroxilase; a aldosterona não é produzida 
em outras camadas por que a zona glomerulosa tem uma expressão significante de CYP11B2 (aldosterona sintase). 
A alça de regulação clássica envolve a inibição da secreção de CRH derivado do hipotálamo e do ACTH da adenohipófise 
pelo cortisol e a inibição da secreção de renina pela retenção de sódio induzida pela aldosterona . 
A secreção de cortisol é regulada pelo eixo HPA. O hipotálamo secreta o 
CRH (hormônio liberador de corticotrofina), que cai no sistema porta-hipofisário e 
se dirige para o sistema porta e vai para a adenohipófise. A adenohipófise 
secretará o ACTH pelos corticotrofos, que são as células que produzem ACTH. 
Nesse contexto é importante que haja ADH, uma vez que age sinergicamente com 
o CRH para otimizar a produção do ACTH. 
A produção de CRH é modulada por neurotransmissores – 
NORADRENALINA. Esse estresse pode ser devido a qualquer coisa e aumenta a 
produção de cortisol independentemente do nível de produção que ele se 
encontra. O aumento do CRH se dá pelo estimulo de noradrenalina, e 
consequentemente há aumento de ACTH. 
O ACTH na circulação sistêmica tem um alvo: a glândula suprarrenal. 
Onde haverá receptores para o ACTH? Nas três zonas, porém ele é mais 
importante para a produção de cortisol e androgênios adrenais, logo é mais 
importante nas zonas fasciculada e reticular. Na ZG não é tão importante para a 
produção de aldosterona, embora tenha receptores lá -> (o sistema renina-
angiotensina-aldosterona é muito mais importante para a aldosterona -> 1º lugar). 
Quando o potássio tá alto dentro do sangue, é percebido pela ZG e a 
aldosterona se eleva, retendo sódio e excretando potássio e H+ -> 2º lugar. O 3º 
lugar de importância para a aldosterona é o ACTH. 
Sem ACTH haverá atrofia da glândula toda, todas as camadas -> há um 
efeito trófico nas três camadas, ou seja, o ACTH não é importante para a secreção 
de aldosterona, mas é importante para a manutenção das células da zona glomerulosa. 
O principal mecanismo de regulação é o feedback negativo, pelo cortisol. 
Se tomarmos um corticoide, estamos ingerindo mais cortisol que produzimos, podendo exagerar/intensificar o 
feedback negativo do cortisol. Ex.: dexametasona. 
Se diminuirmos a produção de ACTH (não zerar, diminuir), temos uma diminuição do tamanho das zonas do córtex da 
adrenal e da função de suas células, diminuindo o cortisol e os androgênios. Por isso precisamos fazer a retirada do corticoide 
exógeno devagar, para poder voltar a FUNÇÃO das células da glândula, uma vez que a atrofia e perda de função é dose-tempo-
dependente. Às vezes durante o desmame, é preciso injetar ACTH para estimular a produzir a glândula a produzir o cortisol. 
Tomar cortisol e inibir o feedback não atrasa a puberdade, não altera FSH e LH, mas sim causa baixa estatura. 
O cortisol é necessário para muita coisa, e a falta dele pode levar à morte. O ACTH é produzido na hipófise a partir da 
POMC, sendo clivada em vários peptídeos, inclusive o MSH – que em humanos não tem tanta importância fisiológica, mas faz a 
dispersão dos grânulos de melanina. A molécula do ACTH possui aminoácidos que produzem a MSH. O ACTH tem uma função 
que é MSH like (pois contem na sua molécula, aminoácidos que são da MSH), quando há um aumento do ACTH, temos uma 
função MSH like mais exacerbada, além de mais MSH sendo clivado. É daí que vem a pigmentação cutânea, da função MSH 
like do ACTH e não do excesso de MSH por si. 
Quando se diminui cortisol, diminui o feedback negativo e aumenta o ACTH -> ocorre pigmentação de mucosas, zonas 
de pressão, face... Etc. 
 
 
 
 
O receptor do ACTH (MC2R) está 
presente em todas as zonas do córtex da 
suprarrenal, e seu segundo mensageiro 
é a PKA, AUMENTANDO OS NIVEIS DE 
AMPc e induzindo uma maior produção 
de StAR. 
Possui efeitos agudos (aumento do 
transporte de colesterol para dentro da 
célula, pelo aumento do numero de 
receptores para LDL na célula, aumento da 
atividade das enzimas esteroidogênicas) e 
crônicos (aumenta a síntese de enzimas 
esteroidogênicas, receptores e leva à 
hipertrofia e hiperplasia das células 
corticais). 
 
 
O cortisol possui uma mudança de concentração hormonal 
durante o dia que respeita o ciclo circadiano. Começa a aumentar um 
pouco antes de a pessoa acordar, tem um pico máximo às 8am. 
Alguns tumores têm ritmo e outros não tem, por isso hoje em dia, em 
casos de suspeita de tumor, faz-se logo um exame de imagem. 
A secreção do cortisol está relacionada ao sono/vigília. 
Talvez tenha alguma relação com a serotonina (há a hipótese de a 
serotonina bloquear o ACTH). A frequência de pulsos média é maior 
em homens que mulheres (18 pulsos versus 10 pulsos a cada 24h, 
respectivamente). 
 Na circulação, o cortisol é transportado pela CBG, uma vez 
que é um hormônio esteroide e também pela albumina (fraca 
afinidade) e também estar na sua forma livre, que é sua porção ativa. 
A porção de cortisol ligado à CBG serve como uma reserva de cortisol 
na circulação, quando houver necessidade dele, ele irá desfazer sua 
ligação com a proteína carreadora e se ligar ao seu receptor. Quando 
se aumenta a proteína carreadora, aumenta o nível total de 
hormônio, mas isso não quer dizer que ele esteja agindo mais, pois a fração livre estará menor. O objetivo do corpo é 
manter a fração livre normal. O estrogênio aumenta a proteína carreadora – aumenta o nível de hormônio total, mas 
não o de hormônio livre (atuante). Por isso sempre se dosa a fração livre. 
O efeito do feedback negativo depende da dose, meia vida e duração da administração do glicocorticoide. A supressão 
do eixo HPA por fármacos corticosteroides podem persistir por meses após o término da terapia e com isso, a insuficiência da 
adrenal pode ser antecipada. Diagnosticamente, o mecanismo do feedback explica a hipersecreção de ACTH na doença de 
addison, assim como os níveis indetectáveis de ACTH em pacientes com um adenoma secretor de cortisol adrenal. A inibição do 
feedbacké principalmente mediada via receptor de glicocorticoide (GR) => pacientes com resistência a glicocorticoides 
resultantes de mutação no GR têm uma hipersecreção de ACTH e cortisol devido à falha na percepção do feedback negativo. 
 
Efeitos metabólicos e sistêmicos do cortisol 
 O cortisol é o hormônio que mantem a glicemia entre as refeições. Seus três principais órgãos alvo estão relacionados a 
manter o nível de glicose sanguínea entre as refeições normais, são eles: o fígado, músculo e tecido adiposo. 
 
 O cortisol aumenta a expressão e ativa as enzimas 
gliconeogênicas hepáticas fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK), 
frutose-1,6-bifosfatase e glicose-6-fosfatase (G6Pase). 
Os substratos energéticos vêm da lipólise -> logo aumenta a 
glicose a partir do aumento da lipólise (aumento de AGs (diminui a 
captação e utilização da glicose pela diminuição de GLUT4) e glicerol 
(substrato para via gliconeogênicas)) do tecido adiposo => de maneira 
sinérgica com as catecolaminas. 
No fígado, SOMENTE O CORTISOL, embora ele aumente os 
substratos para formar glicose, ele aumenta a expressão de glicogênio 
sintase Deslocando então a via para que o fígado produza glicogênio (estoque) e pouca glicose. 
 PORÉM, NO ORGANISMO COMO UM TODO, O CORTISOL ESTARÁ AGINDO EM CONJUNTO COM AS CATECOLAMINAS 
e GLUCAGON, logo o glicogênio armazenado será quebrado em glicose e então aumentará a glicemia PELA AÇÃO DO 
GLUCAGON (pois sua ação no fígado é a glicogenólise). 
Glicemia de jejum normal é de 70 a 99. A glicemia de jejum aumentada é uma tendência em pessoas com uso de 
corticoide farmacêutico por longo prazo, embora não seja diabético ainda. Dependendo do tempo e da dose do medicamento, 
pode desencadear uma diabetes. A principal causa de hipercortisolismo é endógena. 
Porque há aumento de insulina? Se aumenta a glicemia, aumenta a insulina, PORÉM A SENSIBILIDADE/EFEITO DA 
INSULINA ESTÁ DIMINUIDO. 
No tecido adiposo visceral, há maior número de receptores de cortisol, nesse tecido o cortisol é adipogênico -> 
converte o pré-adipócito em adipócito. A cortisona (glicocorticoide inativo), nesse local se transforma em cortisol (esteroide 
ativo). Na obesidade ocorre uma alta atividade da enzima 11B HSD1 – transforma cortisona em cortisol -(a enzima 2 faz o 
contrário) de forma que nesses pacientes haverá vários adipócitos, no fígado ocorre a redução da atividade (em roedores). “Pq a 
obesidade é centrípeta? Por conta do aumento dessa enzima em adipócitos viscerais.” 
Nos rins, o excesso de cortisol (o excesso impede o efeito da 11B HSD2 em níveis suficientes) vai ser convertido à 
cortisona tendo um efeito mineralocorticoide like (semelhante à aldosterona). Aumentando o RFG, eliminando mais água e 
aumentando a reabsorção de sódio. Perceba que esse efeito mineralocorticoide só acontece quando se está sob doses supra 
fisiológicas. O receptor de aldosterona tem afinidade por cortisol, mas fisiologicamente o cortisol não realiza a ação da 
aldosterona. POR QUÊ? Pq nessa região, a enzima é a 11B HSD2, que converte cortisol em cortisona, que não possui 
receptores no rim. Se tem muito cortisol, embora tenha essa enzima, a quantidade dela não é capaz de transformar todo o 
cortisol em cortisona, logo o cortisol em excesso terá efeito mineralocorticoide. 
No sistema cardiovascular, o cortisol é permissivo (age de maneira sinérgica) para a ação vasoconstritora de ANGIO2 e 
catecolaminas -> mantem o tônus vascular, diminui a produção de substâncias vasodilatadoras, como prostaglandinas, NO, 
levando a uma hipertensão arterial por estes mecanismos. 
Na pele, Diminui a síntese proteica, de ac. Hialurônico e glicosaminoglicanos. Excesso de cortisol diminui a síntese de 
colágeno causando fragilidade vascular. O cortisol inibe também a proliferação fibroblástica e a formação de colágeno. Na 
presença de quantidades excessivas de cortisol, a pele afina e é mais facilmente danificada. O suporte conjuntivo dos capilares é 
prejudicado, os danos capilares aumentam e as equimoses são mais frequentes. 
Nos ossos, os glicocorticoides diminuem a absorção intestinal de Ca⁺⁺ (inibe a ativação hepática e ação intestinal de 
Vit. D) e a reabsorção renal de Ca⁺⁺. Ambos os mecanismos servem para diminuir a [Ca⁺⁺] sérica. Como a [Ca⁺⁺] sérica cai, a 
secreção do PTH aumenta, e o PTH mobiliza o Ca⁺⁺ dos ossos por estimular a reabsorção óssea. Adicionalmente, os 
glicocorticoides inibem, diretamente, as funções de formação óssea osteoblástica e faz osteólise osteoclástica 
(aumentando expressão de RANKL e diminuindo de OPG (a alta de PTH sérico, que ele induz, aumenta a 
expressão de PTH-R)). Apesar de os glicocorticoides serem úteis para tratar inflamações associadas com artrites, o uso 
excessivo resultará em perda óssea (osteoporose). O cortisol pode gerar osteopenia e osteoporose, síndrome de 
Cushing (com fraturas de vértebras por compressão em 30-35% dos pacientes), em 50% dos pacientes há risco 
elevado de fratura do colo do fêmur. 
Fisiologicamente, o cortisol é indispensável para a vida ex.: na vida fetal, o cortisol induz a diferenciação e maturação 
das células alveolares tipo II. O cortisol também é necessário para o desenvolvimento normal do SNC, da retina, da pele, do 
trato GI e dos pulmões. 
No sistema imune, os glicocorticoides são usados como imunossupressor - doses mais altas que quando usados como 
anti-inflamatórios - (usado em transplantes, por ex), podendo desenvolver fármacos para tratar uma variedade de doenças 
autoimunes e condições inflamatórias. Os efeitos inibitórios são mediados em vários níveis: 
No sangue periférico, os glicocorticoides reduzem a contagem de linfócitos por redistribuição de linfócitos a partir do 
compartimento intravascular para o baço, nódulos linfáticos e medula óssea. Ao mesmo tempo, a contagem de neutrófilos 
aumenta após a administração de glicocorticoides. As ações imunológicas dos glicocorticoides envolvem ações diretas em 
ambos os linfócitos T e B, incluindo a inibição da síntese de imunoglobulina e a estimulação da apoptose de linfócitos. A inibição 
da produção de citocinas a partir de linfócitos é mediada através da inibição da ação do Nf-kb, que desempenha um papel 
crucial e generalizado em induzir a transcrição de genes de citocinas; Glicocorticoides podem se ligar diretamente ao Nf-kb, 
prevenindo translocação nuclear e induzindo o inibidor de Nf-kb, que o sequestra do citoplasma, inativando seu efeito. 
Além disso, efeitos anti-inflamatórios envolvem a inibição da diferenciação de monócitos em macrófagos e de 
macrófagos em fagócitos e inibe a atividade citotóxica. Glicocorticoides reduzem a resposta inflamatória local através da 
prevenção da ação da histamina e ativadores plasminogênicos. A síntese de prostaglandina é prejudicada pela indução de 
lipocortinas, que inibem a atividade da fosfolipase A2. 
 O corticoide é um excelente anti-inflamatório – em doses farmacológicas/não fisiológicas. É importante para 
inflamações assépticas, ou seja, sem bactérias (tendinite, bursite, artrite, artroses...). O cortisol aumenta a lipocortina, que inibe 
a ação da fosfolipase A2, inibindo então a formação de tromboxanos e prostaglandinas. A lipocortina impede a formação dos 
leucotrienos para estimular a formação de fagócitos para fagocitar => por isso é importante só para infecções assépticas, pois se 
houvesse bactérias e não houvesse fagocitose não ia ser bom. 
 
Patologias 
A insuficiência adrenal pode ser primária ou secundária. 
A primária acontece quando o problema está na glândula adrenal (destruição cortical ou falência metabólica 
na produção hormonal) e a hipófise está funcionando corretamente – começa a não ter cortisol, pode ser doenças 
autoimunes, tuberculose da adrenal (granuloma tuberculoso) eoutras doenças que “destroem” a suprarrenal. A 
secundária acontece quando há deficiência de produção de ACTH pela hipófise. 
Hipocortisolismo = insuficiência da adrenal 
Doença de addison 
 É uma manifestação da insuficiência adrenal primária, caracterizada pelo hipocortisolismo. Aumenta-se o 
ACTH por conta da baixa quantidade de cortisol. Apesar da alta de ACTH, há atrofia da glândula – pela ação dos 
linfócitos. 
Hipercortisolismo 
DOENÇA de Cushing é primária, dependente de ACTH – o problema está na hipófise. 
SÍNDROME de Cushing é independente de ACTH – o cortisol é alto e o ACTH baixo, por feedback negativo. 
 Há aumento de cortisol tanto na síndrome quanto na doença, a diferença é se há aumento de ACTH 
concomitante ou não. 
Ocorre um aumento da produção de aldosterona, cortisol e andrógenos – secundários à produção de ACTH – na doença 
de Cushing (secundária). A doença de Cushing é causada por um tumor produtor de ACTH na adenohipófise. Um tumor 
funcional do córtex da suprarrenal também pode resultar em superprodução de cortisol, bem como de aldosterona e 
andrógenos da suprarrenal. Esta afecção de cortisol clínica é descrita como síndrome de Cushing (primária). Os sintomas da 
síndrome de Cushing refletem as múltiplas ações dos glicocorticoides, em particular, sobre o metabolismo de carboidratos. 
Devido ao aumento de cortisol, o paciente fica imunossuprimido, podendo ter infecções graves, acúmulo de tecido 
adiposo visceral (abdome em pêndulo), face de lua cheia, estrias púrpuras. Como há diminuição de síntese proteica, há 
diminuição da síntese de colágeno (diminui a divisão de queratinócitos) – a pele fica transparente (delgada) e as estrias ficam 
púrpuras. O endotélio vascular terá pouco colágeno, favorecendo lesões, há fraqueza muscular pela proteólise e inibição da 
síntese proteica. Hisurtismo (pelo em mulheres em locais masculinos), perda da libido, amenorreia secundária (muito 
androgênio bloqueia FSH e LH). Pré-disposição a infecções, etc. TODOS ESSES SINTOMAS ACONTECEM NA DOENÇA E NA 
SÍNDROME, porém se a causa for dependente de ACTH (DOENÇA), pode haver hiperpigmentação. 
A causa mais comum é iatrogênica (exógena). Até metade dos pacientes desenvolve alguma manifestação 
neuropsicológica como insônia, depressão, labilidade emocional, euforia/mania, etc. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O aumente 
 
Hiperaldosteronismo 
PRIMÁRIO: Ocorre quando há produção excessiva de aldosterona pela suprarrenal, independentemente da estimulação 
normal pelo sistema renina-angiotensina. Um tumor localizado na zona glomerulosa pode causar secreção excessiva de 
aldosterona. Esta patologia rara é conhecida como aldosteronismo primário ou síndrome de Conn. Há supressão de renina por 
feedback negativo. 
SECUNDÁRIO: decorrente de um estimulo fisiológico à secreção de aldosterona, como acontece na hipovolemia... etc. 
Há hiper-reninemia. 
 
O excesso de aldosterona exacerba a reabsorção de sódio no túbulo coletor, levando à hipervolemia e consequentemente, 
hipertensão arterial, aumento da excreção renal de potássio e hidrogênio, resultando em hipocalemia e alcalose metabólica. 
O efeito mineralocorticoide do excesso de glicocorticoide (saturação da enzima 11BHSD2) no túbulo coletor 
justifica o surgimento de alcalose metabólica hipocalêmica. 
Teste da supressão com dexametasona em dose baixa: a finalidade da dexametasona é inibi a secreção de 
ACTH pela adenohipófise (reduzindo assim o cortisol plasmático). Se o cortisol não se reduz, ou há hipersecreção 
autônoma de ACTH, não responsiva ao feedback negativo com dose baixa de glicocorticoide ou há hiperprodução 
autônoma de cortisol pela adrenal. 
Os níveis de DHEAS plasmático e 17-cetosteroides urinários estarão AUMENTADOS no carcinoma 
suprarrenal (concomitantemente com hiperandrogenismo), mas não estarão aumentados no adenoma. 
O aumento da gliconeogênese hepática pelo hipercortisolismo, e a indução de resistência periférica à 
insulina pela obesidade, são os responsáveis pelas alterações glicêmicas da síndrome de Cushing, podendo ter 
manifestação de diabetes mellitus. 
 
 
Hiperplasia adrenal congênita 
Patogênese: os níveis baixos de cortisol promovem um aumento na síntese e liberação de ACTH pela hipófise pela 
redução do feedback negativo exercido nos níveis hipotalâmicos e hipofisário. O ACTH elevado estimula a adrenal, 
levando a sua hiperplasia e um acumulo de metabólitos intermediários. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
BIOSSÍNTESE E MECANISMOS MOLECULARES DE AÇÃO DAS 
CATECOLAMINAS HORMONAIS 
 
As principais catecolaminas que possuímos no organismo são DOPAMINA, NORADRENALINA E ADRENALINA. São 
chamadas de catecolaminas pq são aminas biologicamente ativas derivadas de um grupo catecólico. Essas três catecolaminas 
são divididas em dois grupos: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A epinefrina é sintetizada majoritariamente na medula 
das glândulas adrenais. 
A dopamina não tem muito efeito hormonal, tem um 
efeito muito importante como neurotransmissor. 
Vamos focar nos efeitos hormonais sobre o 
metabolismo, que são principalmente feitos pela epinefrina e 
norepinefrina. 
As catecolaminas são derivadas de dois aminoácidos 
comuns na nossa circulação: fenilalanina e tirosina. 
Principalmente da tirosina, pois a fenilalanina é convertida em 
tirosina no nosso organismo. (fenilcetonúria – a fenilalanina 
não consegue ser transformada em tirosina, há acúmulo de 
fenilalanina, que é tóxica para o SNC) 
A fenilalanina hidroxilase hidroxila a 
fenilalanina, dando origem à tirosina. Uma vez formada a 
tirosina, ela segue diversas vias metabólicas -> uma delas 
é a síntese de catecolaminas. 
 
Nesta via, a tirosina sofre a ação da tirosina hidroxilase, se 
transformando em L-DOPA (etapa fortemente regulada por processos de 
fosforilação pela PKA e de desfosforilação catalisada por fosfatases; essa 
etapa é inibida por noradrenalina também). Sofre a ação da AADC 
(aminoácido aromático descarboxilase), formando dopamina. Em células que 
utilizam dopamina – EXEMPLO SUBSTANCIA NEGRA, a via acaba aqui, pois a 
dopamina é um neurotransmissor. Na medula adrenal, por exemplo, a via 
segue - ela segue através da dopamina-beta-hidroxilase (DBH) – e a 
dopamina é totalmente convertida em norepinefrina. Essa norepinefrina 
pode ser transformada em epinefrina, através da enzima citoplasmática 
PNMT (feniletanolamina-N-metiltransferase). 
As catecolaminas livres competem pelo sitio de ligação da tirosina, 
dessa maneira, a TH sofre feedback negativo do produto final, que são as 
catecolaminas (principalmente norepinefrina). Quando as células sofre o processo de despolarização, ocorre uma ativação de 
diversas cinases, que acabam fosforilando a TH. Uma vez que ela está fosforilada, ela está ligada fortemente ao cofator 
(alostericamente) fazendo com que a TH esteja menos suscetível à inibição (sua atividade não aumenta, mas ela é menos inibida 
pelas catecolaminas). 
 
A DBH está majoritariamente localizada em vesículas sinápticas (principalmente na 
forma ligada a membrana. O doador de elétrons desta reação é a vitamina C. É restrita a células 
que sintetizam catecolaminas. É liberada nas terminações nervosas adrenérgicas juntamente 
com a noradrenalina, logo se o estimulo adrenérgico, a enzima estará baixa. Pelo fato de não 
estar sujeita à degradação rápida ou recaptação, pode ser usada como índice de atividade 
nervosa simpática global. 
A tirosina plasmática regula a formação de norepinefrina central. Foi descrito que 
estrógenos diminuem a concentração de tirosina e aumentama enzima tirosina 
aminotransferase, que desloca a tirosina para sua via catabólica (que quebra a tirosina e forma 
produtos menores), além disso, os sulfatos de estrógeno competem pelo sítio do piridoxal 
fosfato na DCC (piridoxal fosfato é um cofator da DCC). Esse é o responsável pela mudança de 
humor durante a menstruação, o nível de estrógeno diminui a síntese de dopamina periférica, 
que é um neurotransmissor para coisas boas. 
A PNMT possui um grupamento fenilico com um metil e uma amina, estão localizadas 
adjacentemente ao córtex da suprarrenal e a produção de PNMT é induzida por ação dos 
hormônios esteroides secretados pelo córtex desta glândula (cortisol principalmente). Ela 
também é encontrada em poucas partes do cérebro onde a adrenalina pode atuar como NT, 
mas esse papel é pouco conhecido. A PNMT estimula a converção de noepinefrina em 
epinefrina. 
Tanto TH quando PNMT podem ter sua expressão farmacologicamente 
moduladas (ex: agonistas de receptores alpha2-adrenérgico de celulas cromafins da 
adrenal). 
A S-adenosilmetionina doa uma metila para a norepinefrina, formando a S-
adensil-homocisteina, que vai ser transformado em homocistenina e então cistenina e 
pode ser regenerado em s-adenosilmetionina. 
 Grande parte da população da medula da adrenal produz adrenalina, e uma pequena parte produz 
noradrenalina. 
Secreção de epinefrina e 
norepinefrina pela medula adrenal é 
estimulada por uma variedade de 
estímulos estressores, como dor, 
hemorragia, exercício, hipoglicemia e 
hipóxia. 
Como ocorre a liberação das vesículas? 
Ocorre com a chegada de um 
sinal através de um neuronio 
adrenergico, que libera ACh na fenda 
sináptica, causando uma 
despolarização das celulas cromafins, 
possibilitando um influxo de cálcio 
rápidamente, e estimulando então a 
exocitose. 
OBS: o Cálcio que entra não 
estimula a BIOSSÍNTESE, apenas a exocitose de exocitose. O cortisol aumenta o numero de adrenalina que tem 
dentro dos grânulos que serão exocitados, enquanto o disparo determina quantos grânulos serão secretados. 
Numa situação fisiológica, esses NTs estão em sua forma carregada positivamente, fazendo com que ele lute 
contra dois gradientes: a vesicula tem uma grande quantidade de NTs dentro (tem que sair do citoplasma para ir 
para a vesícula – contra o gradiente de concentração); e a questão da carga ( se colocamos muita carga junto, 
criamos um gradiente eletrico ). A vesiculação mantém os suprimentos/estoques de catecolaminas para que estas 
possam ser secretadas. Esse processo é dependente de ATP, a hidrolise de um ATP impulsiona a entrada de um 
próton, que vai trocar com um neurotransmissor e deixá-lo entrar. Esse armazenamento está associado com ATP e 
com cromogranina A. uma vez que os NTs entram, eles não ficam soltos, eles ficam juntos de outras moléculas, 
como por exemplo o ATP, cromograninas (ptns de carga negativa) e também enzimas (DBH). 
As celulas cromafins tem receptores para acetilcolina. A ligação de ACh com o receptor promove uma 
despolarização celular -> entrada de cálcio -> degranulação com participação de elementos do citoesqueleto. Ex.: um 
estimulo à liberação de adrenalina é a hipoglicemia (e outras formas de estresse). 
As catecolaminas vão atuar 
em DIVERSOS RECEPTORES (alfa e 
beta adrenérgicos). As catecolaminas 
atuam no metabolismo energético, 
sinalizando para mobilizar os 
combustíveis dos estoques 
energéticos celulares(fígado, tecido 
adiposo, músculo esquelético) para 
garantir esses combustiveis cheguem 
aos tecidos que necessitam de energia 
no momento. As catecolaminas tem 
efeito de supressão de insulina nas 
células pancreáticas. 
Dessa maneira, as 
catecolaminas tem efeito diferente 
dependendo do tecido. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Epinefrina: 
 No fígado: estimula a quebrar glicogênio hepático para liberar glicose na circulação e ser usada por 
outras células, ao mesmo tempo aumenta a captação de glicose no fígado. 
 No musculo esquelético: estimula a quebra de glicogênio para realizar glicólise no próprio musculo, 
vai acumular piruvato e lactato. A epinefrina também estimula a gliconeogênese (formação de 
glicose a partir de lactato e aa) 
 No tecido adiposo: estimula a lipólise e liberação de ácidos graxos e TAGs, que serão utilizados pelos 
tecidos como fonte de energia. O glicerol pós-hidrólise do tecido adiposo, uma pequena porção vai 
formar gliconeogenese porém a maior parte do glicerol nem sai do adipócito -> fica ali mesmo para 
sofrer um processo de re-estereificação (é uma forma de proteger o adipócito). 
Norepinefrina 
Atua sobreo SNS no coração, pulmão, vasos sanguíneos, bexiga, intestino, etc. Sua ação no coração e vasos 
sanguíneos permite o aumento do débito cardíaco e da pressão sanguínea favorecendo o transporte dos 
combustiveis para os tecidos metaboliscamente ativos).A ação dos receptores beta adrenergicos no fígado é 
exatamente o mesmo que o glucagon. 
Pelo fato de a medula adrenal ser diretamente inervada pelo sistema nervoso autônomo, a resposta 
adrenomedular é muito rápida. Ademais, devido ao envolvimento de vários centros no sistema nervoso central 
(SNC), mais notavelmente o córtex cerebral, as respostas adrenomedulares podem preceder o princípio do estresse 
verdadeiro (i. e., podem ser antecipadas). Em muitos casos, a resposta adrenomedular, que é primariamente de 
epinefrina, é coordenada com a atividade simpática, como determinada pela liberação de norepinefrina pelos 
neurônios pós-ganglionares simpáticos. Entretanto, alguns estímulos (p. ex., hipoglicemia) produzem uma resposta 
adrenomedular mais forte que a da terminação nervosa simpática e vice-versa. 
Os receptores adrenérgicos são geralmente classificados em receptores ae b-adrenérgicos,com os 
receptores α-adrenérgicos sendo divididos em receptores α1, α2 e os receptores β-adrenérgicos, em receptores β1, 
β2 e β3. Estes receptores podem ser caracterizados de acordo com a potência relativa de agonistas e antagonistas 
endógenos e farmacológicos. A epinefrina e a norepinefrina são potentes agonistas dos receptores α, β1 e β3, 
enquanto a norepinefrina é um agonista mais potente de receptores tipo β2. Existe um grande número de 
agonistas e antagonistas adrenérgicos sintéticos, seletivos a não seletivos. Os sinalizadores que ativam. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Algumas ações individuais das catecolaminas 
que contribuem para a resposta simpático-
adrenal integrada ao exercício. 
 
A dopamina é uma catecolamina principalmente atuante no SNC, é importante para funções cognitivas e 
motoras. A morte de neuronios dopaminérgicos causa parkinson e a anfetamina é um agonista dopaminérgico. 
Terminação dos efeitos 
 A recaptação é o principal evento e ocorre em terminal pré sináptico onde o NT pode ser recondicionado na 
vesicula ou metabolizado pela COMT (catecol metil transferase) ou pela MAO (monoamino oxidase). 
Quando ele é recaptado, ele pode ficar na vesicula novamente ou pode ser degradado. A degradação 
enzimática pode ocorrer através da MAO (transferencia de um grupamento metila de SAM para um dos grupos OH 
fenólicos). É abundante em terminações noradrenérgicas principalmente nos tecidos periféricos como fígado, 
epitélio intestinal etc. 
 Ou através da COMT (catecol metil transferase): vai provocar desaminação oxidativa das aminas a aldeídos e 
íons amônio (quebra totalmente a catecolamina). Esse sistema está totalmente ausente em neuronios 
noradrenérgicos e está presente na medula da suprarrenal e em outras células e tecidos. 
 
 Existem doenças do metabolismo da tirosina que 
acabaminfluenciando na via catecolaminérgica. 
 Tirosinemia – aumento de tirosina na circulação; 
existe um tipo de tirosinemia que afeta a via catabólica 
das catecolaminas. A tirosinemia tipo 1 não se acumula 
tanto pois dá origem à outro metabolico altamente tóxico 
– aumento de succinilacetonas – complicações 
hepatorrenais. A tirosinemia tipo 2 e 3 ataca o SNC. 
 
Albinismo – é uma deficiencia numa via alternativa da tirosina. É 
uma via da tirosina hidroxilase dependente de cobre, que só está nos 
melanócitos. Há uma deficiencia na etapa de TH dependente de 
cobre e nas etapas subsequentes. 
Alcaptonúria – tinha um ácido muito grande na urina. Algumas 
doenças geneticas são erros inatos do metabolismo decorrente de 
uma deficiencia na enzima, que uma vez mutada, ela tem sua 
atividade diminuida ou ausente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Exercício e Catecolaminas: alpha e beta adrenérgicos : antilipolítico x lipolítico 
 
O artigo apresentado na aula mostra que os receptores beta adrenérgico no tecido adiposo estimula a lipólise, 
enquanto os receptores alpha adrenérgico têm efeito antilipolítico. A diferença é a densidade e funcionalidade de cada um 
desses receptores nos tecidos. Ex.: tecidos subcutâneos, tem mais alpha que beta. Na gordura visceral tem mais beta que 
adrenérgica => pessoas obesas tem a funcionalidade do beta baixa, tendo o efeito lipolítico baixo. 
Dietas hipocalóricas rápidas tem a volta da funcionalidade do receptor beta, mas depois de um certo tempo (longo 
prazo) ela deixa de funcionar. 
Mulheres tem mais alpha nas coxas que homens. O exercício físico aumenta a expressão de receptores beta sobre os 
alpha. 
 Quando fazemos glicogênio fosforilado, além da sinalização hormonal, outro importante sensor é a utilização 
de AMP. Pq os níveis de AMP são tao importantes? 
Quando aumenta a capacidade de usar ATP como fonte de energia, temos bastante ATP. A medida que ele vai caindo, o 
ATP não é um bom medidor de energia. Não importa como a célula está, ela sempre vai ter ATP, o que importa é COMO ela vai 
obter esse ATP. 
Quanto menor o potencial fosforilatório, menor o ADP. Se colocarmos uma escala logaritimica, o AMP tem um efeito 
muito mais acentuado, muito mais ativo. A medida que ele cai, o nível de creatina fosfato cai. 
Exercicio fisico -> tende a hidrolisar a fosfocreatina de modo a manter o ATP constante 
Creatina fosfato -> tenta manter os niveis de ATP 
 
 
A quantidade de mitocôndrias de um musculo lento é antilipolítico enquanto o musculo rápido é lipolítico. 
 
O nosso glicogênio hepático tem um limite, ele dura no máximo 72 horas, e então começa a usar substratos alternativos 
como AGs, proteólise, etc. 
 
 
 
Existem efetores sistêmicos atuantes, como a epinefrina, que aumenta a atividade da AMPK, que aumenta a 
translocação do GLUT. 
 
Outro efeito conhecido no 
musculo é que ele estimula a 
expressão de UCP, a ptn 
desacopladora no tecido adiposo 
branco, resultando em produção de 
calor. 
 
O acumulo do AMP 
estimula a AMPK, que transporta 
GLUT e tem dois papeis 
antagônicos, oxidação de AG, e ao 
mesmo tempo ela estimula reações 
com alto gasto de ATP. 
 
 PGC1alpha + fator de respiração nuclear induzem uma serie de proteínas envolvidas na cadeia resporatória 
mitocondrial para transformar energia em calor de maneira mais rápida. A AMPK estimula a PGC1 alpha por outras vias. 
Catabolismo <3 
 As catecolaminas (principalmente adrenalina) que caem na circulação são metabolizadas pelo fígado pela MAO e COMT 
formando metanefrina e ácido vanilmandélico (VMA). Se existir um tumor hiperssecretor de catecolaminas há um 
aumento de VMA, agindo portanto como um marcador. 
Mecanismo de ação 
 𝛂1  Gq (Via IP3/PKC). Terminais simpáticos pós sinápticos e musculo liso. Levando a vasoconstrição da musculatura 
lisa (Gastrointestinal) e genitourinária 
 𝛂2  Gi (diminui cAMP). Terminais simpáticos pré-sinapticos da medula adrenal e células 𝛃. Diminuindo a liberação de 
noradrenalina e insulina. 
 𝛃1  Gs (via PKA). Coração, rim. Aumento do DC e secreção de renina. 
 𝛃2  Gs (via PKA). Fígado, musculo liso vascular, bronquíolos e útero, levando a maior gliconeogênese, glicogenólise e 
vasodilatação (mais efeito da epinefrina). O efeito no músculo leva uma maior glicólise, produzindo substratos (Lactato 
e alanina) para gliconeogênese. É o predominante na resposta hepática a catecolamina. Salbutamol é um agonista 𝛃 
com o objetivo de causar dilatação dos bronquíolos. 
 𝛃3  Gs (via PKA). /B2). Fígado, tecido adiposo, aumentando a gliconeogênese e lipólise. 
PS: receptores beta também levam ao aumento do glucagon. No tecido adiposo os receptores beta aumentam a lipólise 
(aumentando glicerol para a gliconeogênese), há dúvidas da participação de 𝛃3. 
 Sistema Cardiovascular: Inotrópico, cronotrópico positivo, aumenta o DC e a pressão arterial sistólica. Causa 
vasoconstrição esplênica, renal e cutânia e vasodilatação de musculatura esquelética (de forma que o padrão de 
distribuição sanguínea é alterada para suprir melhor os efeitos que levam ao mecanismo de luta e fuga). Numa situação 
de luta e fuga o tecido que mais necessita de glicose será o cérebro, a alteração do padrão de distribuição sanguínea é 
o que será responsável por suprir esta necessidade. 
 
CATECOLAMINAS 
 
As enzimas são similares, o que caracteriza a medula da 
adrenal é a enzima PNMT ~feniletanoamina n-metiltransferase~ – 
que transforma a norepinefrina em epinefrina. 
 
Obs: os estresses vão ativar os neurônios que vão liberar 
ACTH. A hipoglicemia é o estimulo mais potente das fibras pré-
ganglionares simpáticas que ativam a secreção de adrenalina. 
A hipotermia ativa a secreção de noradrenalina. 
 
 
 
 
O estimulo vem 
através das fibras adrenérgicas que liberam Ach. 
Pontos de regulação: TH é inibida por NA e A citosólica estimulada por ativaçao 
simpática e glicocorticoide. 
A PNMT é induzida a partir dos glicocorticoides do córtex da adrenal, logo esses 
glicocorticoides são essenciais para a síntese e atividade desta enzima. 
A vascularização da medula da adrenal possui ramos direto para a medula, que vem 
dos capilares que passam pelo córtex da adrenal, é como se fosse um sistema porta 
ali. Esses vasos passam pelo córtex da adrenal e vão drenando até chegar ao córtex da 
medula. 
O papel do glicocortisol para a síntese de catecolaminas é o aumento da enzima 
PNMT e a ativação da TH (tirosina hidroxilase). 
 
As catecolaminas atuam através de receptores de membrana, que são acoplados à proteína G. 
Alpha1- ptn Gq 
Aplha 2- ptn Gi 
Beta 1,2,3 – ptn Gs 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os receptores estão presentes dependendo da célula, olhar foto no celular. 
Alpha1 Terminais simpáticos pos sinápticos 
(musculo liso) 
Aumenta a contração muscular lisa 
vascular e lisa genitourinaria 
Alpha2 Terminais simpáticos pré-sinapticos da 
medula adrenal, células beta das ilhotas 
pancreáticas 
Diminui a liberação de noradrenalina e 
insulina 
 
Beta 1 Coração; rim Aumenta o debito cardíaco e a secreção 
de renina 
Beta 2 (A>>NA) Fígado, musculatura lisa vascular, 
bronquíolos e útero 
aumenta a produção hepática de glicose 
e diminui a contração muscular lisa 
vascular 
Beta 3 Tecido adiposo e fígado Aumenta a produção hepática de glicose 
e a lipólise 
 
 
No coração, os efeitos são mediados pelos receptores beta 1 adrenérgico .O beta 2 tem uma afinidade muito maior pela 
adrenalina do que pela NA. 
 
 
Efeitos biológicos da catecolamina: 
 no sistema cardiovascular: aumento da 
contratilidade, frequência e debito cardíacos, aumentapressão arterial sistólica. Vasoconstrição esplênica, renal e 
cutânea e vasodilatação de musculatura esquelética – 
redistribuição sanguínea. Só lembrar da reação de luta e 
fuga. 
 
 No metabolismo: numa situação de luta e fuga, 
há uma adaptação para ir mais glicose para o cérebro e ir 
mais ácido graxo para o cérebro. 
 No musculo: através dos receptores beta 2, vai haver um aumento da proteólise (aumento do lactato e alanina), 
glicólise e ao mesmo tempo, o organismo se adapta a diminuição da utilização de glicose, diminuindo a 
captação e transporte de glicose no músculo. 
 No tecido adiposo: AGL circulantes são captados pelo fígado, musculo e o glicerol pode servir para a 
gliconeogênese. 
 
Situação de estresse há ativação do sistema nervoso simpático, medula adrenal, e secreção de NA e A. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Hormônios e Controle do Peso Corporal 
Atualmente a obesidade é um problema de saúde pública muito relevante, assumindo um aspecto 
epidêmico no Brasil e no mundo, sendo alarmante o aumento desse índice principalmente em crianças. 
 
A obesidade é uma doença crônica e está relacionada com resistência à insulina, hipertensão arterial e 
outras doenças cardiovasculares. Essa síndrome metabólica é uma das principais causas de morbidade e 
mortalidade do mundo, sendo o peso corporal relacionado com a taxa de mortalidade entre homens e 
mulheres. 
 
O tecido adiposo produz várias interleucinas e hormônios, como leptina e adiponectina. Está relacionado 
com o controle de inflamação, função vascular, controle de saciedade e etc. 
 
Os hormônios atuam regulando o peso corporal, existindo um balanço entre a ingestão alimentar e o gasto 
energético, que reflete no metabolismo basal – atividades físicas voluntárias e involuntárias. Além disso, 
durante a alimentação existe um gasto energético importante. Esses hormônios atuam regulando o apetite 
e o gasto energético. 
 
Em relação aos hormônios que regulam o apetite, nós 
temos hormônios orexinérgicos – aumentam o apetite – e 
hormônios anorexinérgicos – diminuem o apetite. Os 
glicocorticoides e os hormônios tireoidianos são 
exemplos de hormônios orexinérgicos. 
 
Em relação aos hormônios que promovem o gasto 
energético, muitos são catabólicos e aceleram o 
metabolismo, aumentando a degradação de várias 
reservas energéticas. 
 
A insulina, por sua vez, é um hormônio anabólico, mas 
ao mesmo tempo ela é anorexígena, diminuindo o 
apetite. Isso explica porque os diabéticos apresentam 
mais fome, pois nesse caso a resistência ou falta de 
insulina resulta na falta de redução do apetite. 
 
Já as catecolaminas são tanto anorexígenas quanto 
catabólicas, ou seja, diminuem o apetite e aumentam o 
catabolismo, e são utilizadas junto com os hormônios 
tireoidianos como forma induzir o emagrecimento. 
 
Experimento¹: uniram fisicamente ratinhos pertencentes 
a uma linhagem de animais obesos (ObOb) com ratinhos 
normais através da conexão entre os seus peritônios da 
parede da musculatura do abdome, o que permitia a 
troca de substâncias de um animal para o outro. 
Observaram que conforme esses animais fundidos eram 
alimentados, o ratinho obeso emagrecia. Nesse caso o animal produzia alguma substância circulante no 
sangue que fazia o animal obeso emagrecer. 
 
Experimento²: existia uma outra cepa de animais obesos que manifestavam diabetes precocemente. 
Essa linhagem de ratinhos era chamada de DbDb. Eles fizeram o mesmo experimento acima, só que 
uniram um animal DbDb com outro ratinho normal. Entretanto, acontecia o oposto: o animal DbDb não 
emagrecia, mas o animal normal emagrecia tanto que eles morriam rapidamente. Nesse caso, havia 
alguma coisa que o animal DbDb produzia que passava para o animal normal, fazendo-o emagrecer, mas 
que essa coisa não era capaz de fazer o próprio DbDb emagrecer. 
 
 
 
Experimento³: Juntaram animais ObOb com animais DbDb, do mesmo modo que fizeram com os 
experimentos acima. Observou-se emagrecimento dos animais ObOb, e alguns até morriam devido ao 
emagrecimento excessivo. 
 
1.0) LEPTINA 
 
O produto do gen Ob é a leptina, e o produto do gen DbDb é o receptor da leptina. A leptina é um 
hormônio produzido pelo tecido adiposo, tendo um papel importante no controle da fome e da saciedade, 
sendo a sua ausência relacionada com o aumento de apetite e com a obesidade, diminuindo também a 
taxa metabólica. 
 
• controla a fome e saciedade; 
• controla a taxa metabólica; 
 
Os neurônios do núcleo arqueado apresentam grande densidade de receptores de leptina, e nessa região 
estão localizados os principais neurônios que controlam a fome e a saciedade, sendo chamados de 
neurônios orexinérgicos NPY e AGRP – sua ativação aumenta a fome – e também os neurônios da POMC 
e CART– são anorexígenos, diminuem a fome. A leptina é capaz de inibir as vias orexinérgicas, 
diminuindo a atividade de neurônios NPY e AgRP e ativar neurônios POMC e CART (transcritos 
relacionados com a cocaína e anfetamina). 
 
A POMC é um pró-hormônio que é clivado em diferentes proteínas. Na hipófise ela é principalmente 
clivada em ACTH que é liberado posteriormente na circulação. Nesses neurônios do núcleo arqueado há 
um processamento do ACTH ao alfa-MSH, que é o principal neurotransmissor liberado por esses 
neurônios POMC, e é ele que vai atuar como orexinérgico. 
 
Mutações no gen da POMC levam a deficiência de ACTH, com consequente hipoplasia das adrenais. Ao 
mesmo tempo também há deficiência de alfa-MSH no núcleo arqueado, o que leva a um aumento do 
apetite, acarretando em obesidade. Também existe deficiência de alfa-MSH periférico, o que leva a uma 
pele pálida e cabelo descolorido, com tom avermelhado. 
 
Os neurônios do núcleo arqueado vão se projetar para o hipotálamo, atuando em receptores do tipo 
melanocortina 3 e 4, e em vários outros neurônios. Isso em cascata levará a diminuição do apetite. O NPY 
– inibido pela leptina – possui receptores Y1 e Y5 em outros neurônios hipotalâmicos. 
 
A leptina ainda possui outros receptores, como o OBR em outras regiões hipotalâmicas e no tronco 
cerebral. A atividade adrenérgica, por exemplo, é estimulada pela leptina de uma forma bastante 
importante. Essa ativação acontece em núcleos noradrenérgicos ativados pela leptina. 
 
A leptina possui também receptores em neurônios que produzem neurohormônios hipotalâmicos, como 
por exemplo neurônios que produzem o TRH. 
 
 Portanto, além da leptina reduzir o apetite, ela aumenta o gasto energético por aumentar a liberação do 
TRH por neurônios hipotalâmicos e também por aumentar a ativação adrenérgica estimulando núcleos 
simpáticos cerebrais. 
 
Obesos não apresentam défict de leptina, mas sim uma hiperprodução com consequente 
resistência a leptina. 
 
A resistência de leptina está associada a vários fatores: 
 
• diminuição dos transportadores de leptina; 
• aumento de SOCS3, que inibe a via de sinalização da leptina através de JAK/STAT, inibindo o aumento 
de receptores de leptina. 
 
Quando se começa a fazer a resistência a leptina? Qualquer fator que leve a uma produção exagerada de 
leptina, como comer exageradamente mesmo quando se está saciado. Entretanto, QUANDO se começa a 
fazer essa resistência, ainda não está claro. Essa resistência é mais central do que periférica. 
 
Os níveis de leptina caem em indivíduos emagrecidos ou que estão em jejum. No caso de um indivíduo 
desnutrido, ele desenvolve uma adaptação neuroendócrina para poupar energia, e portanto ocorre uma 
diminuição de hormônios sexuais, hormônios hipofisários – diminuição de hormônios tireoidianos – e 
aumento de NPY (mais fome para comer mais) e glicocorticoides (aumento de estresse). Em karpas 
ocorre alteração do ciclo menstrual.Jejum → pouco tec. Adiposo → pouca leptina → sinaliza para o cérebro poupar energia → ↓ TRH ( ↓ TSH, 
T3 e T4) ↓ GnRH (↓ LH e FSH ) ↓ GHRH (↓ GH) ↑ CRH ( ↑ ACTH e cortisol ) → ↓ turnover – ciclos fúteis – 
e ↓ capacidade de reprodução, pois gasta muita energia. 
 
Um dos papeis fisiológicos mais importantes da leptina é a sinalização para o SNC do estado das reservas 
energéticas do corpo, provocando uma série de adaptações para poupar energia. Portanto, é possível 
observar um papel de controle neuroendócrino exercido pela leptina no que diz respeito ao controle de 
hormônios hipotalâmicos, sinalizando a suficiência energética. 
 
Perifericamente, a leptina possui vários outros papéis: 
 
No sistema imune, ela ativa células T e macrófagos. Ela atua no timo, produz angiogênese nos vasos 
sanguíneos, atua nos ovários estimulando a secreção de hormônios esteroides; atua diretamente no 
pâncreas inibindo a secreção de insulina. 
 
Existem evidências que, em indivíduos obesos, o aumento de leptina é a causa da hipertensão arterial 
associada a obesidade. 
 
No fígado e tecido adiposo, a leptina diminui a lipogênese e aumenta a lipólise, aumentando a beta-
oxidação de ácidos graxos. 
 
A leptina é regulada a longo prazo com a alimentação, mas ela não varia com as refeições na espécie 
humana, não fornecendo saciedade pós-prandial. Em roedores, ela aumenta após a refeição. Ex: se você 
come muito, você produz bastante leptina, mas não é algo a curto prazo. Esse aumento de leptina é a 
longo prazo, em humanos. 
 
 
 
2.O) ADIPONECTINA 
 
 
A adiponectina é um hormônio que está presente na circulação em altas concentrações, sendo um 
hormônio descoberto recentemente. Ela circula na forma de multímeros, possuindo alto peso molecular e 
estrutura complexa. 
 
Dados epidemiológicos mostraram que a adiponectina está positivamente relacionada com a sensibilidade 
a insulina. Indivíduos diabéticos com resistência à insulina possuem déficit de adiponectina. 
 
A adiponectina: 
• aumenta a captação de glicose, aumentando a expressão de GLUT 4; 
• aumenta a oxidação dos ácidos graxos, diminuindo influxo de ácidos graxos, fazendo com que ele seja 
tirado da circulação e diminuindo a captação dele para outros tecidos; 
• diminui a produção de glicose e a síntese de triglicerídeos; 
 
Esses efeitos coincidem com o aumento da sensibilidade a insulina. 
 
Num experimento foi realizada injúria mecânica num vaso, e como resposta ocorreu resposta inflamatória 
e fibrose. Depois da injúria, fora observado o que acontecia com um animal que possui adiponectina e com 
um animal que não possui esse hormônio. 
 
O animal que não possui adiponectina teve muito mais fibrose e hiperplasia de células da musculatura lisa 
no local da lesão. Portanto, a adiponectina atenua efeitos na proliferação do músculo liso, tendo efeitos 
anti-aterogênicos. 
 
Quando se administra adiponectina em indivíduos, observa-se o seguinte: 
 
• redução do peso corporal e da massa do tecido adiposo; 
• aumento da atividade adrenérgica e da termogênese → ↑ do gasto energético; 
• quando a administração é central: ↑ do consumo de oxigênio e da temperatura corporal → ela é 
termogênica mesmo quando atua no SNC, ativando vias simpáticas que levam a um aumento do gasto 
energético; 
 
Todavia, a adiponectina não modifica o apetite → altera o gasto energético sem alterar o apetite. 
 
3.0) GHRELINA 
 
Os receptores de ghrelina estão presentes nos somatotrofos da hipófise. Fisiologicamente, ela é produzida 
principalmente no estômago, aumentando no jejum agudo e diminuindo no período pós-prandial. 
 
A ghrelina é um hormônio orexinérgico – ao contrário da leptina – , estimulando o apetite → estimula 
liberação de NPY e AGRP e inibição de POMC e CART. 
 
Ela possui uma correlação INVERSA com a massa adiposa: se tiver muita massa, possui menos ghrelina. 
Portanto, ela está diminuída nos obesos e aumentada no emagrecimento. Um paradoxo é que, se ela está 
diminuída nos obesos, os obesos deveriam ter menos fome, pois a ghrelina aumenta o apetite. Entretanto, 
não é isso o que acontece, pois a queda da ghrelina é mais lenta depois da alimentação desses obesos, 
ou seja, eles ficam mais tempo com fome. 
 
4.O) PYY3-36 
 
É secretado pelas células endócrinas da parte distal do intestino delgado. É um hormônio liberado no 
período pós-prandial, sendo sua liberação sinalizada pelo alimento no intestino, sendo liberado na 
circulação. Esse aumento é proporcional a quantidade de calorias ingeridas. 
 
Esse hormônio é responsável por fornecer uma saciedade a curto prazo após a refeição, sinalizando no 
SNC. O PYY3-36 está reduzido em situações de jejum. 
 
Em alguns experimentos constatou-se que o PYY3-36 também tem um efeito de fornecer saciedade a 
longo prazo: realizou-se injeção única de PYY3-36 em indivíduos, observando-se redução de 30% da 
ingestão de calorias nesses indivíduos em relação aos indivíduos do grupo controle. 
 
Indivíduos obesos possuem o PYY3-36 circulantes reduzidos, o que pode acarretar em hiperfagia, daí a 
relação com a obesidade.