Aula 3 - Medicina genômica

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Medicina genômica
Cap 4 – Livro genomica 
Cap 8 – Entendendo a biotecnologia
Profa. Msc. Isadora Louise
Medicina Genômica
Ciência e a prática ligadas à prevenção, manutenção e retauração da saúde. 
Medicina: 2 aspectos:
É uma área do conhecimento (ciência);
É uma área de aplicação do conhecimento (profissões médicas)
A medicina é baseada em evidências (provas científicas), aplicando o método científico à toda prática médica.
Medicina Genômica
O entendimento do mecanismo de muitas doenças permanece no escuro => dificultando o tratamento = > solução? Genômica!
Medicina de intervenção x Medicina preventiva
MG: Análise da população – obtenção de informações genéticas => intervenções individuais personalizadas => maior chance de cura
Medicina Genômica
Até o presente mo
mento:
Enfoque de doenças genéticas anteriores ao aparecimento dos sintomas focada a desordens mendelianas;
Os recém-nascidos são submetidos a testes para detectar se são portadores de doenças genéticas .
Ex: Síndrome de Tay- Sachs
	 Fibrose cística (tratamento)
Medicina do futuro:informação genética poderá ser utilizada para determinar susceptibilidade a doenças comuns: doenças cardíacas, diabetes e câncer => grupos de risco.
Medicina Genômica
Testes de DNA em países avançados => parte da clínica médica
MedicinaGenômica
Diagnóstica
Preventiva (preditiva)
Terapêutica
Bem estabelecida.
Ex: captura híbrida para DNA-HPV
Em andamento
Faseinicial
* Terapia Gênica (Vacina de DNA)
*Farmacogenômica(desenvolvimento de fármacos)
Medicina Genômica	
“Não fosse pela variação individual, a medicina poderia ser considerada uma ciência, e não uma arte”.
					 Sir William Osler (1892)
 “Talvez a doença só apareça naqueles em que a herança seja dupla [do pai e da mãe], pois vejo algo que está faltando”.
 				 Sir Archibald Garrod (1902)
Medicina Genômica
 As características herdadas afetam individualmente a saúde humana
 Há mais de 50 anos => aplicação dos conhecimentos genéticos à saúde humana: mecanismos de herança e moleculares através dos quais os genes causam doenças
Identificação dos genótipos => nem sempre capaz de predizer o fenótipo final 
Paradigma genômico de saúde (A) e doença (B), com base na harmonia ou desarmonia entre genoma e ambiente (imagem: Sergio Pena).
Medicina Genômica
Na vasta maioria das vezes, as doenças emergem da confluência de ‘gatilhos’ ambientais agindo sobre genomas predispostos (Sérgio Pena)
http://cienciahoje.uol.com.br/colunas/deriva-genetica/medicina-genomica-a-ciencia-de-manter-a-saude
Medicina Genômica
Sequenciamento do genoma humano: 2003
Identificação de 99,99% das sequências de bases do cromossomo humano
 Objetivo: aplicar o conhecimento genômico à área médica
 Quais são os genes ou conjuntos gênicos herdados que implicam na susceptibilidade à doenças?
Cura ou atenuação de doenças
Lembrete: a maioria das doenças comuns do homem é multifatorial, dependendo da interação complexa de múltiplos genes (poligênicas) com o meio ambiente.
Havia duas grandes vertentes da medicina: a ‘da doença’, tratando pacientes enfermos, e a preventiva, visando à saúde pública. Segundo Sergio Pena, a medicina genômica se alia a ambas, sendo ao mesmo tempo preventiva e personalizada (imagem: Sergio Pena). 
A medicina genômica age de forma preventiva e personalizada. Seu objetivo é cuidar de pacientes ainda assintomáticos para evitar ou retardar o desenvolvimento de doenças (Sérgio Pena)
Personalizada: baseada no conhecimento das características genômicas altamente individuais de cada pessoa.
Preditiva:usa mapas genômicos de suscetibilidade a doenças para prever, de maneira probabilística, o futuro médico das pessoas enquanto elas ainda estão sadias. 
Preventiva: O conhecimento do mapa de predisposições genéticas de cada indivíduo permite ajustar o ambiente ao seu genoma e assim prevenir o aparecimento das doenças.
Pró-ativa: Diferentemente da medicina curativa, a medicina genômica visa agir ativamente em prol da manutenção da saúde.
Participativa: É o próprio indivíduo sadio quem se empenha e participa da busca por informações genômicas para decidir, em interação com os geneticistas e os seus próprios médicos, a melhor maneira de lidar com suas predisposições genéticas reveladas por modernos testes de DNA, antes inexistentes.			 						(Sérgio Pena)
Medicina Genômica Preditiva e Preventiva
Nem todas as doenças são boas candidatas a fazer parte da medicina preventiva. Condições indispensáveis:
Um gene de efeito maior deve estar entre os que predispõe à doença;
 Deve haver um teste genético simples para estabelecer a presença de mutações nesse gene;
O teste preditivo deve gerar conhecimento útil para prevenção da doença;
Devem ser bem conhecidos os efeitos da informação sobre os vários possíveis resultados dos testes sobre o bem estar psicológico e social do indivíduo.
(exemplo do livro de mayana zats)
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Testes genômicos disponíveis comercialmente no mundo
Distrofia de Duchenne/Becker
Distrofia Miotônica
Doença de Alzhenheimer
Doença de Cavanan
Doença de Charcot-Marie-Tooth
Doença de Gaucher
Doença de Kennedy
Doença de Machado-Joseph
Doença de Tay-Sachs
Fibrose Cística
Síndrome de Werdnig Hoffmann
Triagem de Ataxias Hereditárias
Medicina genômica	
Vertentes a serem estudadas:
 Conjunto de genes da espécie humana (evolução)
 Conjunto de genes nos indivíduos (polimorfismos)
Conjunto de genes na espécie humana
Diversidade genética das populações humanas
Ainda que se conclua que a origem do homem moderno teve uma origem evolutiva única...
Conjunto de genes na espécie humana
Diversidade genética das populações humanas
Ainda que se conclua que a origem do homem moderno teve uma origem evolutiva única...
 Há uma ampla diversidade genética entre as populações atuais, decorrente das interações genético ambientais (ao longo dos anos), que ajustaram os indivíduos ao meio
=> Variação na associação entre manifestações fenotípicas e marcadores genéticos (dependendo da população humana em questão)
Origem e dispersão do homo sapiens
Uma das hipóteses: Origem a partir de uma única população na África que ocupou e se dispersou pelo velho mundo
 Análises moleculares: principalmente mtDNA
 Hipótese: É possível que todo o mtDNA humano tenha vindo de uma única mulher (Eva mitocondrial)
 Dispersão da primeira população pelo mundo => isolamento geográfico (períodos glaciais) => surgimento das etnias: africanos, asiáticos e europeus.
Variabilidade dentro do genoma humano
Genoma humano: Informação genética total nas células humanas (genoma nuclear + mitocondrial)
Características do genoma humano 
DNA repetitivo (maioria não codificante)
DNA não repetitivo (superior a 95%)
22 cromossomos autossômicos + 2 cromossomos sexuais x ou y
 =~ 30 mil genes no genoma
Variabilidade e herdabilidade
A evolução combina o poder da inovação (mutabilidade) com o aparecimento de novos fenótipos e necessidade de conservação dos genes cuja alteração poria em risco a viabilidade do indivíduo (fidelidade) 
Sistema replicativo do DNA => altamente estável => baixas taxas de mutações => mas, estas podem ocorrer e serem incorporadas (seleção natural)
Genes mutados: Origem 
Alterações cromossômicas: numéricas ou estruturais
 Alterações na sequência nucleotídica de DNA 
Erros na replicação
 Danos fisico-químicos na sequência de DNA
 Pareamento desigual entre as sequências de DNA
Erro da polimerase: um nucleotideo incorreto a cada 10 milhões de bases incorporadas (correção de mais de 99,9% dos erros => taxa de mutação expontânea 10-10 por par de bases por divisão celular)
Genes mutados: Origem 
Crossing-over: variabilidade => positivo
Ou...
Crossing-over desigual: adição ou remoção de conjuntos polinucleotídicos do segmento cromossômico original
	deleções, inversões, duplicações ou expansões de componentes do genoma
			
Genes mutados: Efeito
Mutações silenciosas:
não ocorre mudança no aa 
 Mutações com troca de sentido: troca do códon
Conservativas=> se preservarem a característica química essencial do aa original (afetam levemente a expressão do gene mutado)
 Mutação com troca de sentido não-conservativa: alteração na proteína sintetizada
 Mutação sem sentido: gera um códon de parada antes do tempo, ou interrompe um códon de parada => alongamento excessivo da cadeia.
Mudança no quadro de leitura
Genes mutados: Efeito
Outras mutações:
Regiões não traduzidas (5’ e 3’ UTR)
Regiões intrônicas
Sítios de início ou finalização da transcrição e da tradução
Sequências de poliadenilação
 Sítios de splicing
Repercussão:
Caso a caso : de leve a extremamente grave
Genes mutados: Persistência
Persistência de um alelo mutado=> pressões seletivas
 Caráter do alelo mutado: recessivo ou dominante
 Capacidade de expressividade e penetrância
Conjuntos de genes nos individuos
Influências e interferências gênicas
Pesquisas buscam detectar quais são os genes, os marcadores e/ou polimorfismos genéticos envolvidos nos quadros patológicos complexos
Estudos populacionais prevêem a descoberta de genes predisponentes a efeitos deletérios na saúde dos indivíduos => associações e correlações estatísticas que unem os candidatos às disfunções
Conjuntos de genes nos individuos
Medicina genômica:
Relação entre a herança do marcador genético e a manifestação fenotípica não é totalmente determinística – Influência e interferências dos demais genes presentes em cada indivíduo
 Uso de informação genética como prognóstico na prática médica
 Conclusão sobre susceptibilidade de um individuo a doenças vai além da determinação do genótipo (Ex: doenças multifatoriais, fatores de risco...)
Medicina Genômica	
Busca por marcadores moleculares relevantes
 Detecção da predisposição de um indivíduo a determinado fenótipo => grau de predisposição
Avaliação prognóstica e preventiva
 Estudos de SNPs
Perspectivas Medicina Genômica
Previsões de alguns cientistas (otimistas): até 2040 a medicina estará fundamentada no genoma dos pacientes;
Esperança de prevenção e cura de inúmeras doenças;
Associação de SNPs a suscetibilidade, reseistencia ou intolerancia a medicamentos;
 Aplicações da farmacogenômica.
Avanços em saúde e medicina:
http://www.clinicaltrials.gov/
http://www.allhealthnet.com/
Farmacogenômica
Por que as pessoas respondem de maneira diferente à fármacos? 
Farmacogenômica: estuda a associação entre a constituição genética do indivíduo e suas respostas a medicamentos.
O estudo da base genética da resposta diferencial dos pacientes à terapias está permitindo o desenvolvimento de medicamentos mais eficientes, com menor efeito colateral.
Panorama Medicina Genômica
Sistema médico atual
Tratamento médico do futuro
Sintomas
Diagnóstico
Tratamentogenérico
Controle do efeito colateral das drogas
Marcadores preditivos
MedicinaPreditiva e Preventiva
Intervenção precoce
Tratamento personalizado
Medicação otimizada
Fonte: Borém e Santos, 2008
Exemplo de medicamento desenvolvido
Gleevec, 2001
Marco para corrida pela cura do câncer
Atua de forma precisa em tipo raro de leucemia gerada por anormalidade genética
Resultados espetaculares: pacientes com niveis normais dos componentes celulares; em metade dos casos as células cancerosas desapareceram ou fforam reduzidas;
Aprovado e liberado peloo FDA (Food and Drug Administration – EUA)
Farmacogenômica
Desenvolvimento de drogas através de engenharia genética para combater as causas das doenças e não seus sintomas=> revolução na medicina terapêutica;
Parcerias com empresas de biotecnologia=> Facilita o processo de produção de novos medicamentos (mais rápido, barato e com menor efeito colateral) através da identificação da causa genética e simulação computacional;
Importância da resposta individual: Em 2000 o medicamento Rezulin (diabetes) foi retirado dos EUA pelo FDA, após ser confirmada a ligação entre esse medicamento e 63 mortes. 
Empresas atuantes em farmacogenômica
https://www.celera.com/
http://www.geneshield.com/
Medicamentos e Efeitos colaterais
Genes e efeitos colaterais das drogas
Gepaciene
Efeito do Gene Mutante
Doença
CYP-2D6
Individuonão tem capacidade de degradar drogas comoProzac
Depressão
TPMT
Individuonão tem capacidade de metabolizar droga quimioterápica
Câncer
B-2AR
Pacientes asmáticos respondem diferentemente aoalburetol
Asma
ACE
Indivíduos cardíacos respondem de forma diferenciada a bloqueadoresbeta
Problemas coronários
Fonte: Borém e Santos, 2008
Medicamentos e Efeitos colaterais
Genes e efeitos colaterais das drogas
Alguns genes produzem receptores celulares que precisam estar presentes para a droga se acoplar e desempenhar função;
Outros genes produzem enzimas que afetam a maneira como o organismo absorve, metaboliza e elimina as drogas.
Obrigada!!!!