Tecido adiposo

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06/06/2018 Moreira Jr Editora | RBM Revista Brasileira de Medicina
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Tecido adiposo: depósito de gordura ou um complexo órgão endócrino?
Adipose tissue: a fat deposit or a complex endocrine organ?
 
 
Durval Damiani
Professor livre-docente da Unidade de Endocrinologia Pediátrica do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo.
Daniel Damiani
Biomédico e aluno de iniciação científica de Medicina da Faculdade Nove de Julho - São Paulo - SP.
Pediatria Moderna Mar/Abr 06 V 42 N 2
 
Indexado LILACS LLXP: S0031-39202006004500001
 
Unitermos: tecido adiposo, órgão endócrino, síndrome metabólica.
Unterms: adipose tissue, endrocrine organ, metabolic syndrome.
 
Sumário
 O artigo enfatiza o novo conceito do tecido adiposo como importante órgão endócrino, analisando a estrutura e tipos de tecido adiposo,
sua distribuição e a regulação da adipogênese.
 
A seguir, estuda as relações entre a síndrome metabólica e a obesidade, em adultos e crianças, ressaltando que o tecido adiposo é
atualmente considerado o grande agente causal dessa síndrome.
 O autor se detém na análise das várias substâncias implicadas nos complexos processos endócrinos a cargo do tecido adiposo, a saber:
leptina, adiponectina, TNF-alfa, interleucina-6, inibidor do ativador de plasminogênio, proteínas do sistema renina-angiotensina,
visfatina, omentina e enzimas envolvidos no metabolismo de hormônios esteróides.
 
Sumary
 The paper emphasizes the new concept of fatty tissue as an important endocrinous organ, analysing the structure and types of
adiposity, its distribution and the regulation of adipogenesis.
 
It further studies the relation between metabolic syndrome and obesity, in adults and children, stressing that the fatty tissue is
nowadays considered the great causal agent of this syndrome.
 The author reviews the various substances envolved in the complex endocrinous processes that take place in the adipose tissue, such
as leptine, adinopectine, alfa-TNF, interleucine 6, inhibitor of plasminogen activator, proteins of the renine-angiotensive system,
visfatine, omentine and enzymes envolved in the metabolism of steroid hormones.
 
Numeração de páginas na revista impressa: 56 à 66
 
Resumo
 
O artigo enfatiza o novo conceito do tecido adiposo como importante órgão endócrino, analisando a estrutura e tipos de tecido adiposo,
sua distribuição e a regulação da adipogênese.
 
A seguir, estuda as relações entre a síndrome metabólica e a obesidade, em adultos e crianças, ressaltando que o tecido adiposo é
atualmente considerado o grande agente causal dessa síndrome.
 O autor se detém na análise das várias substâncias implicadas nos complexos processos endócrinos a cargo do tecido adiposo, a saber:
leptina, adiponectina, TNF-alfa, interleucina-6, inibidor do ativador de plasminogênio, proteínas do sistema renina-angiotensina,
visfatina, omentina e enzimas envolvidos no metabolismo de hormônios esteróides.
 
Introdução 
 
Quando nos referimos ao "tecido adiposo", estamos implicando uma série de componentes que o constituem, tais como o adipócito,
matriz de tecido conjuntivo, tecido nervoso, células estromo-vasculares e células imunes. Este aspecto tem importância na definição
das substâncias produzidas pelo tecido adiposo e que, cumprindo a função de hormônios e agindo tanto em nível local
(parácrina/autócrina) quanto em nível sistêmico (endócrina), são chamadas de adipocinas ou adipocitocinas. Muitas delas são
produzidas na matriz de tecido conjuntivo e devem ser incluídas no "tecido adiposo", mesmo sem serem produzidas no adipócito(1,2).
 
O tecido adiposo sempre foi visto como um grande depósito de gorduras, especialmente triglicerídeos que, em caso de necessidade
energética do organismo, acaba por ser mobilizado para a oxidação e produção de energia. Foi somente em 1987 que o tecido adiposo
foi identificado como um local muito importante para o metabolismo de esteróides sexuais e a produção de adipsina, um fator
endócrino "down-regulado" na obesidade murina(3). Em 1994, com a descoberta da leptina, um hormônio produzido pelo tecido
adiposo que atua em receptores da família das citocinas, e, em 1995, com a clonagem do receptor da leptina se passa a aceitar
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definitivamente o tecido adiposo como um verdadeiro órgão endócrino(4,5). Atualmente, tamanha é a quantidade de hormônios
produzidos pelo tecido adiposo, bem como a expressão de tantos receptores hormonais, que não estaremos exagerando ao dizer que
se trata do mais importante órgão endócrino do organismo.
 
O tecido adiposo se transformou de mero depósito de gordura no mais importante órgão endócrino do organismo humano
 
Ultimamente tem ganho muito interesse a relação entre tecido adiposo e síndrome metabólica, especialmente relacionada ao tecido
adiposo visceral(6). A associação com resistência à insulina, dislipidemia, hiperglicemia, hiperandrogenismo ovariano, hipertensão e
estado pró-trombótico e pró-inflamatório torna o tecido adiposo um grande "vilão" da integridade metabólica de todo indivíduo que
ganha peso acima do desejado. Um aspecto curioso é que tanto o excesso (obesidade) quanto a falta de tecido adiposo (lipodistrofia)
trazem consigo o perigo da resistência à insulina, base importante para uma série de agravos à saúde. 
 
Estrutura e tipos de tecido adiposo 
 
O tecido adiposo é um tipo especial de tecido conjuntivo em que predomina o adipócito. Em pessoas de peso normal responde por 20%
a 25% do peso corporal no homem e por 15% a 20% na mulher. Os depósitos de triglicérides, principal forma de energia armazenada
no organismo, são constantemente renovados, sendo o tecido adiposo muito influenciado por estímulos nervosos e hormonais. 
 
Há duas variedades de tecido adiposo, com distribuição, estrutura, fisiologia e patologia diferentes: tecido adiposo comum, amarelo ou
unilocular, cujas células, quando completamente desenvolvidas, contêm apenas uma gotícula de gordura, que ocupa todo o citoplasma;
tecido adiposo pardo ou multilocular, formado por células que apresentam numerosas gotículas de gordura e muitas mitocôndrias.
 Praticamente todo o tecido adiposo presente em adultos é do tipo unilocular. Tal tecido apresenta septos de conjuntivo que contêm
vasos e nervos. Dos septos partem fibras reticulares (colágeno III) que vão sustentar as células adiposas. Levando-se em conta a
pequena quantidade de citoplasma, o tecido adiposo é altamente vascularizado, sendo a relação volume de capilar sangüíneo/volume
de citoplasma maior que no tecido muscular estriado! 
 
As células adiposas uniloculares se originam a partir de células mesenquimatosas, os lipoblastos. 
 
O tecido adiposo multilocular apresenta abundante vascularização e numerosas mitocôndrias, evidência histológica de seu alto papel
metabólico. Sua distribuição é limitada, localizando-se em áreas determinadas. Suas células são menores, com arranjo epitelióide,
formando massas compactas em associação com capilares sangüíneos, lembrando glândulas endócrinas. Estimulado por noradrenalina
liberada nas terminações nervosas, acelera a lipólise e a oxidação de ácidos graxos (Figura 1)(7).
 
Regulação da adipogênese - papel do fator pré-adipocitário 1 (Pref-1) e do fator secretório específico do tecido adiposo (ADSF/resistina)
 
 
 
Dois fatores importantes que regulam a diferenciação do adipócito são o PPAR-g (peroxisome proliferator-activated receptor-g) e as
C/EBPs (CCAAT enhancer-bindingproteins). No entanto, ocorre uma ampla comunicação célula a célula e célula a matriz que governa a
expressão desses fatores de transcrição e a passagem do pré-adipócito para adipócito(8). Alguns dos fatores secretados pelo tecido
adiposo podem regular a diferenciação do adipócito, agindo por regulação do tipo "feed-back" (retroalimentação) ou "feed-forward"
(alimentação a diante). Dois fatores que fazem esta regulação são o fator pré-adipocitário 1 (Pref-1) e o fator específico do adipócito
(ADSF/resistina). 
 
Pref-1 é uma proteína de 358 aminoácidos, codificada no cromossomo 14 (14q32) e altamente expressa no pré-adipócito. Sua
presença impede a progressão do pré-adipócito para adipócito, ou seja, para a diferenciação do adipócito é necessária a "down-
regulation" do Pref-1(9). Apesar de não se conhecer com detalhes o mecanismo pelo qual o Pref-1 age, sabe-se que ele atua cedo no
processo de diferenciação, inibindo a expressão do PPAR-g. Interessante notar que a dexametasona inibe o Pref-1 e, portanto, propicia
o desenvolvimento de tecido adiposo.
 
O fator específico do adipócito ou ADSF/resistina é um polipeptídeo de 114 aminoácidos, rico em cisteína e secretado pelo adipócito
maduro. Este peptídeo foi identificado como um hormônio derivado do adipócito e regulado por tiazolidinediona, ou seja, causador de
resistência à insulina(10). É expresso exclusivamente no tecido adiposo e não é encontrado em pré-adipócitos, a não ser nas últimas
etapas de transformação do pré-adipócito em adipócito. O homólogo humano do ADSF/resistina murina é encontrado no tecido adiposo
abdominal e expresso principalmenteem macrófagos. Como a ADSF/resistina é ativada pela alimentação/insulina e sua expressão é
baixa, em modelos de obesidade animal, conclui-se que seja um sinal de "feed-back" para restringir a proliferação de tecido
adiposo(11). Embora em animais se tenha mostrado relação entre ADSF/resistina e resistência à insulina, em seres humanos não tem
havido concordância com relação ao papel deste peptídeo na síndrome de resistência à insulina. 
 
 
PAI-1 - inibidor do ativador de plasminogênio 1; ASP - proteína estimuladora da acilação; CETP - proteína de transferência de ésteres
de colesterol; NEFA - ácidos graxos não esterificados; RAS - sistema renina-angiotensina; 17bHSD - 17-beta-hidroxiesteróide
desidrogenase; 11bHSD1 - 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1.
 
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Há fatores específicos, secretados pelo próprio tecido adiposo, regulando a diferenciação do adipócito
 
Distribuição do tecido adiposo
 
Vários compartimentos distintos de tecido adiposo podem ser identificados, quando ocorre excesso de peso. As mulheres obesas,
tipicamente, apresentam obesidade na porção inferior do corpo. Ao contrário, quando os homens se tornam obesos o maior sítio de
deposição de gordura é a porção superior do corpo. Esta obesidade truncal tem duas localizações: subcutânea e intraperitoneal
(visceral). Por alguma razão, esta obesidade abdominal parece estar mais associada à síndrome metabólica que a obesidade da porção
inferior do corpo(13). Existem dados sugerindo que a conversão autócrina de cortisona a cortisol pela 11b-hidroxiesteróide
desidrogenase-1, especificamente no tecido adiposo omental (visceral), pode desempenhar um importante papel nas complicações
metabólicas da obesidade. Parece que este tecido adiposo é mais resistente à insulina e libera mais produtos metabolicamente ativos
para a circulação. 
 
O perfil de secreção do tecido adiposo visceral difere daquele do tecido adiposo subcutâneo. Como exemplo, a produção de leptina e de
adiponectina é mais acentuada no tecido adiposo subcutâneo, enquanto interleucina-6 (IL-6) e inibidor do ativador de plasminogênio 1
(PAI-1) são mais abundantes no tecido adiposo visceral. A expressão de receptores para angiotensina 1, adrenérgicos b3, de
glicocorticóides e de andrógenos é mais evidente no tecido visceral. Estas observações levantam a possibilidade de que o tecido
adiposo não seja apenas um órgão endócrino, mas um grupo de órgãos semelhantes, porém com funções e secreções distintas(14).
 
Outra importante constatação é que os produtos liberados pela gordura visceral vão direto para a veia porta e inundam o fígado,
comprometendo sua função.
 
Nem todos os depósitos de tecido adiposo de nosso organismo produzem as mesmas substâncias e, portanto, contribuem de forma
diferente aos distúrbios metabólicos envolvidos na obesidade
 
O tecido adiposo desempenha função no metabolismo energético, produz peptídeos e proteínas com ação à distância, numa verdadeira
função endócrina, secreta enzimas envolvidas no metabolismo de hormônios esteróides e expressa vários receptores, sendo, portanto,
alvo da ação de diversos hormônios (Tabelas 1 e 2). Com isso, estabelece-se uma ampla comunicação entre as células adiposas e o
fígado, o cérebro e o pâncreas, o que permite, no indivíduo normal, uma regulação da quantidade de tecido adiposo através da
adequação da ingestão e da queima de combustíveis com produção de energia.
 
O acúmulo excessivo de tecido adiposo, levando a sobrepeso e obesidade, representa uma quebra do intrincado equilíbrio metabólico
que mantém o peso de um indivíduo normal estável, por décadas ou mesmo pela vida toda. Levando-se em conta que um indivíduo
adulto ingere em torno de 800.000 Kcal por ano, um erro de regulação de apenas 5% é suficiente para acumular 40.000 Kcal por ano,
o que se reflete num ganho de peso de 5,7kg.
 
Síndrome metabólica x obesidade
 
A síndrome metabólica é um conjunto de alterações que comprometem, em última análise, a qualidade de vida e a longevidade de um
indivíduo. Segundo os critérios da ATP III (Adult Treatment Panel III), um paciente que apresente três das características listadas na
Tabela 3 pode ser definido como portador da síndrome metabólica. Para utilização em crianças, a Tabela 4 mostra algumas adaptações
do critério da ATP III e incorpora o conceito de normalidade glicêmica entre 70 e 100 mg/dL.
 
Como se pode ver, é possível diagnosticar a síndrome metabólica sem a presença de resistência à insulina, apesar de alguns autores
usarem ambas as situações como sinônimas, ou seja, ao se falar em síndrome metabólica implica-se, necessariamente, resistência à
insulina. 
 
 
 
 
 
Vários estudos têm mostrado associação entre obesidade e todos os fatores de risco para síndrome metabólica(13).Tal associação é
dependente de produtos liberados pelo tecido adiposo, dentre os quais temos:
 
· Ácidos graxos livres não esterificados (NEFA);
 · Citocinas inflamatórias;
 · PAI-1 (inibidor do ativador de plasminogênio 1);
 
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· Adiponectina;
 · Leptina;
 · Proteínas estimuladoras da acilação;
 · Glicocorticóides e hormônios sexuais;
 · TNF-a;
 · TGF-b.
 
Durante o jejum a hidrólise de triglicérides ocorre em um ritmo rápido, liberando NEFA para entrar na circulação. A hidrólise de
triglicérides é mediada pela lipase sensível a hormônio, cuja atividade é aumentada pelas catecolaminas e inibida pela insulina. Alguns
acreditam que o aumento da liberação de NEFA ocorra porque os adipócitos são relativamente resistentes à insulina e vários
polimorfismos têm sido descritos, afetando a membrana plasmática do adipócito, tal como na glicoproteína-1 da membrana (PC-1),
substrato do receptor de insulina 1 e 2 (IRS-1 e IRS-2).
 
Quando indivíduos que carregam esses polimorfismos se tornam obesos, seus adipócitos são duas vezes mais resistentes à insulina e a
liberação de NEFA é duplicada(6).
 
 
 
As adipocitocinas, produzidas no tecido adiposo, podem atuar localmente ou à distância,alterando a sensibilidade à insulina em órgãos-
alvo, tais quais tecido muscular e fígado ou podem atuar por mecanismos neuroendócrinos, autonômicos ou mesmo por vias
imunológicas(16).
 
O tecido adiposo produz citocinas inflamatórias, dentre as quais o fator de necrose tumoral a (TNF-a) e interleucina-6 (IL-6)(17). Esta
liberação está aumentada na obesidade, acreditando-se que a obesidade possa ser uma grande síndrome inflamatória(18). O estado
protrombótico do paciente obeso é motivado pela produção aumentada de PAI-1. Por outro lado, há redução da adiponectina, o que
reduz a sensibilidade das células-alvo à insulina. O aumento da leptina tem sido proposto como causa de aumento da oxidação de
ácidos graxos no fígado.
 
O tecido adiposo é o grande agente causal da síndrome metabólica 
 
Algumas das substâncias produzidas pelo tecido adiposo merecem comentário um pouco mais detalhado.
 
Leptina
 Desde a sua descoberta, em 1994, a leptina assumiu um papel-chave na homeostase energética. É um peptídeo de 16kDa, com 167
aminoácidos, secretada em proporção ao tecido adiposo presente. Funciona, no ser humano, como um marcador da quantidade de
tecido adiposo. O receptor de leptina pertence à família das citocinas e ocorre em cinco isoformas. A isoforma mais bem caracterizada é
a OB-Rb, que ativa a via Jak-Stat de transdução de sinal, à semelhança do que ocorre com o hormônio do crescimento. No hipotálamo
controla a produção e o gasto energético, regulando, através do neuropeptídeo Y (NPY), um poderoso orexígeno, a ingestão alimentar. 
 
A leptina age através de uma regulação crônica, através da qual controla a ingestão alimentar e a massa adipocitária e através de uma
regulação aguda, relacionada à ingestão alimentar. Dessa forma, 4 a 7 horas após a ingestão alimentar, há elevação da leptina e, em
caso de subalimentação redução dos níveis de leptina. 
 
Os experimentos iniciais que levaram à descoberta e à compreensão de alguns dos efeitos da leptina vieram de estudos em ratos.
Ratos deficientes em leptina (ob/ob) exibem hiperfagia, obesidade, hipercortisolemia, infertilidade e diabetes, com reversão do quadro
com a administração exógena da adipocitocina(4,19). Curioso observar-se que a administração de leptina, mesmo em doses que não
são suficientes para fazer perder peso, atuam reduzindo a resistência à insulina,mostrando que tal efeito não é dependente da perda de
peso. A melhora da resistência à insulina ocorre tanto com a administração intraventricular de leptina (mecanismo mediado pelo
hipotálamo) quanto pela ação direta em músculo ou fígado. 
 
Em seres humanos é muito rara a deficiência de leptina e os casos descritos são de indivíduos com obesidade mórbida, hipogonadismo
hipogonadotrófico e resistência à insulina(20). A maioria dos pacientes obesos apresenta altos níveis de leptina, sugerindo resistência
do receptor à ação desta adipocitocina.
 
A leptina elevada nos pacientes obesos indica um certo grau de resistência do receptor à ação desta adipocitocina
 
Adiponectina
 A adiponectina, pelas suas funções antiinflamatória, antiaterogênica e antidiabética, constitui-se no mais poderoso "protetor
metabólico" secretado pelo tecido adiposo. 
 zInfelizmente, no momento em que o adipócito começa a acumular gordura, vai progressivamente perdendo sua capacidade de
produção de adiponectina, o que abre espaço para a seqüência de complicações observadas na obesidade. 
 
A adiponectina foi caracterizada, em 1995 e 1996, por quatro grupos trabalhando independentemente e esta é a razão dos vários
nomes que esta adipocitocina já recebeu (apM1 - adipose most abundant gene transcript 1; Acrp30 - adipocyte complement-related
protein of 30kDa; adipoQ e GBP28-gelatin binding protein of 28kDa)(14). Este polipeptídeo de 247 aminoácidos e 30kDa é produzido
exclusivamente pelo tecido adiposo e sua concentração é maior na gordura subcutânea em comparação à visceral. Contém uma
seqüência-sinal aminoterminal, um domínio variável, um domínio tipo colágeno e um domínio globular carboxiterminal (Figura 2).
 
Conforme o adipócito acumula gordura, ele vai perdendo a capacidade de produzir adiponectina, o que contribui para a resistência à
insulina
 
 
Figura 2 - Adiponectina com seus vários domínios, desde a extremidade aminoterminal até a carboxiterminal.
 
É interessante notar que a estrutura terciária do domínio globular guarda notável semelhança com o TNF-a, apesar de diferirem na
estrutura primária. Modificações pós-traducionais por hidroxilação e glicosilação dão origem a várias isoformas que se organizam em
trímeros e, posteriormente, em estruturas oligoméricas mais complexas(21). 
 
Foram identificados dois tipos de receptores para adiponectina (AdipoR1 e AdipoR2), com sete domínios transmembrana, mas funcional
e estruturalmente distintos dos receptores acoplados à proteína G. O AdipoR1 se expressa primariamente no músculo e tem alta
afinidade para a adiponectina globular, enquanto o AdipoR2 se expressa, primariamente, no fígado e tem afinidade intermediária tanto
para a adiponectina globular quanto para a molécula completa (full-length adiponectin). Portanto, os efeitos biológicos dependem tanto
da proporção das isoformas de adiponectina circulantes quanto da expressão diferencial dos receptores nos diversos tecidos(14).
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Está bem estabelecida uma poderosa correlação inversa entre adiponectina e resistência à insulina e estados inflamatórios, enfatizando
a notável capacidade antidiabetogênica e antiinflamatória desta adipocitocina. 
 
A adiponectina apresenta efeitos antiinflamatórios, antidiabéticos e antiaterogênicos
 Vários mecanismos (Figura 3) têm sido descritos para explicar os efeitos metabólicos da adiponectina: no fígado, aumenta a
sensibilidade à insulina, reduz o influxo de ácidos graxos não esterificados, aumenta a oxidação de ácidos graxos e reduz a liberação de
glicose. No músculo, a adiponectina estimula a utilização de glicose e a oxidação de ácidos graxos. Na parede vascular inibe a adesão
de monócitos, reduzindo a expressão de moléculas de adesão, inibe a transformação de macrófagos em células espumosas (fase inicial
da aterogênese) e reduz a proliferação de células de músculo liso em resposta a fatores de crescimento. Além disso, aumenta a
produção de óxido nítrico pela célula endotelial e estimula a angiogênese.
 
Todos esses efeitos são mediados pelo aumento da fosforilação dos receptores de insulina, ativação da proteinoquinase dependente de
AMP e modulação da via do fator nuclear kB(21, 22). 
 
 
Figura 3 - Efeitos da adiponectina no fígado, músculo e tecido adiposo.
 
TNF-a
 É uma proteína transmembrana de 26kDa que é clivada numa fração de 17kDa, biologicamente ativa. Trata-se de uma citocina pró-
inflamatória, que não é secretada para a circulação sistêmica, agindo de forma parácrina ou autócrina. No tecido adiposo, TNF-a é
expresso no adipócito e nas células estromo-vasculares. Tem sido implicado na patogênese da obesidade e da resistência à insulina.
 
Quanto aos mecanismos envolvidos na ação do TNF-a, ele influencia a expressão gênica em tecido adiposo e em fígado. No tecido
adiposo, TNF-a reprime genes envolvidos com a captação e estoque de ácidos graxos não esterificados e glicose, suprime genes para
fatores de transcrição envolvidos na adipogênese e na lipogênese e modifica a expressão de vários fatores secretados pelo adipócito,
incluindo adiponectina e IL-6. No fígado, TNF-a suprime a expressão de genes envolvidos na captação e metabolismo da glicose e
oxidação de ácidos graxos. Aumenta a expressão de genes envolvidos na síntese de novo de colesterol e ácidos graxos(23). 
 
Quanto à ação da insulina, o TNF-a altera sua sinalização, através do aumento da fosforilaçãoem serina dos substratos de insulina 1 e
2 (IRS-1 e IRS-2), tornando-os pobres substratos para as quinases do receptor de insulina e aumentando sua taxa de degradação.
Como o TNF-a aumenta os ácidos graxos não esterificados, ele provoca, indiretamente, aumento da resistência à insulina (ciclo de
Randle)(24,25).
 
Interleucina-6 (IL-6) 
 É também uma citocina pró-inflamatória que tem sido associada à resistência à insulina. É secretada por células imunes, fibroblastos,
células endoteliais, músculo-esquelético e tecido adiposo. O tecido adiposo visceral libera mais IL-6 que o tecido subcutâneo e parece
ser secretada mais pelas célula do estroma que pelo adipócito. Há evidências sugerindo que a IL-6 suprima, no fígado, a tradução de
sinal do receptor de insulina(26). À semelhança do TNF-a, a IL-6 aumenta os ácidos graxos circulantes a partir do tecido adiposo, o que
contribui para a resistência à insulina (ciclo de Randle). Diferentemente do TNF-a, a IL-6 age sistemicamente e localmente para
modular a sensibilidade à insulina.
 
Inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1)
 Secretado por várias células componentes do tecido adiposo, incluindo o adipócito, é um inibidor da fibrinólise e se encontra elevado na
obesidade. A perda de peso e o tratamento com drogas do grupo das tiazolidinedionas reduzem seus níveis séricos e os riscos
trombóticos. O TNF-a contribui para os níveis elevados de PAI-1 e para a resistência à insulina. Como o PAI-1 pode contribuir para o
desenvolvimento de obesidade e de resistência à insulina, ele pode ser o elo de ligação causal entre obesidade e doença cardiovascular.
 
O PAI-1 parece ser o elo de ligação causal entre obesidade e doença cardiovascular
 
Proteínas do sistema renina-angiotensina (RAS) 
 Renina, angiotensinogênio, angiotensina I, angiotensina II, receptores de angiotensina tipo 1 (AT1) e 2 (AT2), enzima de conversão de
angiotensina (ACE) e proteases capazes de produzir angiotensina II são produzidas pelo tecido adiposo. Dessa forma, o RAS do tecido
adiposo é uma ligação causal potencial entre obesidade e hipertensão arterial. Componentes do sistema RA são induzidos durante a
adipogênese. A angiotensina II promove o crescimento do adipócito e sua diferenciação; inibe a lipólise, promove lipogênese, diminui a
captação de glicose dependente de insulina e aumenta a gliconeogênese e a glicogenólise hepática(27). O RAS do tecido adiposo regula
a expressão de fatores endócrinos derivados do tecido adiposo, como prostaciclinas, óxido nítrico, PAI-1 e leptina.
 
O sistema renina angiotensina do tecido adiposo é a ligação causal potencial entre obesidade e hipertensão arterial
 
Visfatina e omentina
 Essas duas novas adipocitocinas foram recentemente descobertas como mais uma produção do tecido adiposo. A visfatina é produzida
preferencialmente pelo tecido adiposo visceral; é um fator estimulador de colônias em células pré-B (pré-linfócito B) e aumenta a ação
da insulina, ligando-se ao receptor de insulina em local diferente da ligação de insulina(28). 
 
A omentina foi clonada de uma biblioteca genômica de tecido adiposo omental. Expressa-se somente em tecido adiposo visceral e em
célula intestinais de Paneth. Aumenta a sensibilidade à insulina, com aumento de captação de glicose da ordem de 30%(29).
 
Enzimas envolvidas no metabolismo de hormônios esteróides 
 O tecido adiposo apresenta um completo arsenal metabólico para ativação, interconversão e inativação de hormônios esteróides. Como
a quantidade de tecido adiposo é grande, a contribuição dos hormônios esteróides por ele produzido é significativa. A aromatase (que
converte andrógenos a estrógenos) e a 17-b-hidroxiesteróide desidrogenase (17bHSD - que converte andrógenos fracos, como
androstenediona a andrógenos potentes, como a testosterona) são duas enzimas altamente expressas no tecido adiposo, tanto nas
células do estroma como nos pré-adipócitos. O tecido adiposo visceral tem maior ação de 17bHSD que de aromatase, constituindo-se
em local importante de produção androgênica. 
 
Quanto ao metabolismo de glicocorticóides, é a enzima 11bHSD1 que catalisa a conversão de metabólitos hormonalmente inativos
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(cortisona) em ativos (cortisol). É uma enzima altamente expressa no tecido adiposo, particularmente o visceral. Acredita-se haver
uma correlação entre o metabolismo glicocorticóide mediado pela 11bHSD1 e a obesidade visceral e a síndrome metabólica(14). Além
disso, drogas que inibem a enzima em questão têm sido estudadas como potenciais para tratamento da obesidade e da síndrome
metabólica.
 
Considerações finais
 
Podemos dizer que é "invejável" a "carreira" do tecido adiposo, que sai de um completo anonimato e de uma função meramente de
depósito de gordura para a de monumental órgão endócrino. Mais ainda, talvez sejam vários órgãos endócrinos em um só, já que as
diferenças entre o tecido adiposo visceral e o subcutâneo são notáveis. 
 Com a progressão do conhecimento do tecido adiposo, vislumbram-se possibilidades mais animadoras para o tratamento da obesidade
que atinge, a cada dia, proporções mais preocupantes. A intervenção mais dirigida, tentando reduzir a proliferação do tecido adiposo,
como tem sido tentado através do bloqueio da 11bHSD1 para reduzir a produção de cortisol no tecido visceral, abre novas perspectivas
de tratamento e de solução de um problema que está longe de ser simples e que ainda está longe de ser completamente esclarecido.
 
 
Bibliografia
1. Fried SK, Bunkin DA, Greenberg AS. Omental and subcutaneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6:depot
difference and regulation by glucocorticoid. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:847-50.
 2. Fain JN, Madan AK, Hiler ML, Cheema P, Bahouth SW. Comparison of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue
matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans. Endocrinology 2004; 145:2273-
2282.
 3. Siiteri PK. Adipose tissue as a source of hormones. Am J Clin Nutr 1987; 45:277-82.
 4. Zhang Y, Proença R, Maffei M, Barone M, Leopold L,Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its hyuman
homologue. Nature 1994; 372:425-32.
 5. Ahima RS, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. Trends Endocrinol Metab 2000; 11:327-332.
 6. Grundy SM. What is the contribution of obesity to the metabolic syndrome? Endocrinol Metab Clin N Am 2004; 33:267-82.
 7. Junqueira LC, Carneiro J. Tecido Adiposo. In: Histologia Básica, Junqueira LC e Carneiro J, Guanabara Koogan, RJ, 10ª Edição, 2004,
pág. 125-9.
 8. Zhao L, Gregoire F, Sul HS. Transient induction of ENC-1, a Kelch-related actin-binding protein, is required for adipocyte
differentiation. J Biol Chem 2000; 275:16845-50.
 9. Smas CM, Chen L, Zhao L, Latasa MJ, Sul HS. Transcriptional repression of Pref-1 by glucocorticoids promotes 3T3-L1 adipocyte
differentiation. J Biol Chem 1999; 274:12632-41.
 10. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, BAnerjee RR, Wright CM, Patel HR, Ahima RS, Lazar MA. The hormone resistin links
obesity to diabetes. Nature 2001; 409:307-12.
 11. Blagoev B, Kratchmarova I,Nielsen MM, Fernandes MM, Voldby J, Andersen JS, Dristiansen K, Pandey A, Mann M. Inhibition of
adipocyte differentiation by resistin-like molecule alpha. Biochemical characterization of its oligomeric nature. J Biol Chem 2002;
277:42011-16.
 12. National Cholesterol Education Program (NCEP). Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on
detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel III): final report. Circulation 2002;
106:3143-421.
 13. National Institutes of Health. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatmentof overweight and obesity in adults:
the evidence report. Obes Res 1998; 6:51S-209S.
 14. Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:2548-2556.
 15. Reaven G. The metabolic syndrome or the insulin resistance syndrome?Different names, different concepts, and different goals.
Endocrinol Metab Clin N Am 2004; 32:283-303.
 16. Pittas AG, Joseph NA, Grennberg AS. Adipocytokines and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:447-452.
 17. Ruan H, Lodish HF. Insulin resistance in adipose tissue: direct and indirect effects of tumor necrosis factor-alpha. Cytokine Growth
Factor Rev 2003; 14(5):447-55.
 18. Visser M, Bouter LM, McQuillan GM, Wener MH, Harris TB. Elevated C-reactive protein levels in overweight and obese adults. JAMA
1999; 282:2131-5.
 19. Pelleymounter MA, Cullen MJ, Baker MB, Hecht R, Winters D, Boone T, Collins F. Effects of the obese gene product on body weight
regulation in ob/ob mice. Science 1995; 269:540-3.
 20. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H,Wareham NJ, Sewter CP, Digby JE, Mohammed SN, Hurst JA, Cheetham
CH, Earley AR, Barnett AH, Prins JB, O’Rahilly S. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans.
Nature 1997; 387:903-8.
 21. Chandran M, Phillips SA, Ciaraldi T, Henry RR. Adiponectin: more than just another fat cell hormone? Diabetes Care 2003; 26:2442-
2450.
 22. Diez JJ, Iglesias P. The role of the novel adipocyte-derived hormone adiponectin in human disease. Eur J Endocrinol 2003; 148:293-
300.
 23. Ruan H, Miles PD, Ladd CM, Ross K, Golub TR, Olefsky JM, Lodish HF. Profiling gene transcription in vivo reveals adipose tissue as
an immediate target of tumor necrosis factor-a: implications for insulin resistance. Diabetes 2002;51:3176-3188.
 24. Randle PJ, Garland PB, Hales CN, Newsholme EA. The glucose fatty acid cycle. Its role in insulin sensitivity and the metabolic
disturbances of diabetes mellitus. Lancet 1963; 1:785-9.
 25. Randle PJ, Priestman DA, Mistry SC, Halsall A. Glucose fatty acid interactions and the regulation of glucose disposal. J cell Biochem
1994; 555:1-11.
 26. Senn JJ, Klover PJ, Nowak IA, Zimmer TA, Koniaris LG, Furlanetto RW, Mooney RA. Suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS-3): a
potential mediator of interleukin-6 dependent insulin resistance in hepatocytes. J Biol Chem 278:13740-6.
 27. Engeli S, Schling P, Gorzelniak K, Boschmann M, Janke J,Ailhaud G, Teboul M, Massiera F, Sharma AM. The adipose-tissue rennin-
angiotensin-aldosterone system: role in the metabolic syndrome? Int J Biochem Cell Biol 2003; 35:807-25.
 28. Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M, Segawa K, Tanaka M, Kishimoto K, Matsuki Y, Murakami M, Ichisaka T, Murakami H,
Watanabe E, Takagi T, Akiyoshi M, Ohtsubo T, Kihara S, Yamashita S, Makishima M, Funahashi T, Yamanaka S, Hiramatsu R, Matsuzawa
Y, Shimomura I. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science 2005; 307(5708):426-30. 
 29. Schaffler A, Neumeier M, Herfarth H, Furst A, Scholmerich J, Buchler C. Genomic structure of human omentin, a new adicytokine
expressed in omental adipose tissue. Biochim Biophys Acta 2005: Epub ahead of print.