Aula 6 Metabolismo de Farmácos

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Aula 6											Farmacocinética
METABOLISMO DE FARMÁCOS
Tanto o metabolismo quanto a excreção podem ser considerados como processos responsáveis pela eliminação de drogas (incluindo a forma original e metabólitos) do organismo.
O metabolismo das drogas modifica a estrutura química de uma droga, produzindo metabólito que freqüentemente, mas nem sempre, apresenta menos atividade farmacológica.
O metabolismo também torna a droga mais hidrossolúvel e, por conseguinte, de excreção mais fácil.
O metabolismo de fármacos pode ser definido como o conjunto de reações bioquímicas que os fármacos sofrem no organismo geralmente através de processos enzimáticos.
Na realidade o fármaco exerce no organismo um efeito e o organismo por sua vez exerce sobre o fármaco uma biotransformação, transforma quimicamente um composto em outro.
O grande objetivo da biotransformação é tornar os compostos mais polares e dessa forma facilitar a excreção, isso significa que esse processo é essencial para eliminação do fármaco e por isso chamamos de processo de eliminação metabólica.
As enzimas que realizam esse processo pode ser encontrada em 3 locais:
Microssomais: ficam na parte lisa do retículo endoplasmático da célula.
Não microssomais: ficam em mitocôndrias, lisossomos, citoplasma e plasma.
Flora intestinal: algumas drogas são biotransformada por enzimas presentes nas bactérias da flora e algumas drogas possuem a sua absorção facilitada por esses microorganismo.
Locais que ocorrem a Biotransformação:
Fígado – órgão principal
Pulmão
Sangue
Rins
Intestino
Placenta
Pele
Cérebro
A biotransformação é feita por enzimas que estão no interior das células. Quando a droga passa com o sangue pelo fígado ela é captada e sofre o processo.
Se pegarmos um pedaço de fígado e centrifugar obteremos no tubo 3 porções
Fração mitocôndria: a enzima mais importante dessa fração é a MAO – mono amino oxidase
Fração Microssômica – nesse fração as enzimas mais presentes são enzimas oxidases e a mais importante dela é a P450
Fração Solúvel: nessa enzimas temos a gly-6-fosfatase desidrogenase e a transaminase
Tipos de Reações
As drogas podem sofre dois tipos de processos no organismo, conhecidas como fase I e fase II.
Reações de fase 1 ou não sintética
As enzimas de fase I atuam ao produzir oxidação ou, mais raramente, redução da molécula droga. Essas reações abrangem uma ampla gama de drogas com estruturas químicas variadas.
A reação de fase I não são reações de síntese, neste caso ocorre reações de oxidação, redução, hidrólise, metilação.
Tabela Exemplos de reações de fase 1 e fármacos.
	Reação
	Exemplos
	Hidroxilação alifática e aromática
	Ibuprofeno, flurbiprofeno
	N-desmetilação
	Morfina
	O-desmetilação
	Codeína
	Epoxidação
	Carbamazepina
	N-oxidação
	Morfina
	S-oxidação
	Sulindaco
	Desaminação
	Anfetamina
Normalmente os produtos formados geralmente são quimicamente mais reativos e por isso, paradoxalmente mais tóxicos ou carcinogênicos do que os fármacos originais.
Nas reações de fase I existe um acentuado grau de especificidade de substratos dentro de determinada família de enzimas. As enzimas mais conhecidas e estudas que realizam o processo de fase I são as P450.
Enzima P450
	
 A superfamília das enzimas do citocromo P450 constitui o principal sistema enzimático da fase I envolvido no metabolismo oxidativo de drogas e outras substâncias químicas, elas também são responsáveis pelo metabolismo e síntese de diversos compostos endógenos. As P450 são heme proteínas abrangendo uma grande família, a diferença esta num grupo de aminoácidos, sensibilidade a inibidores e agentes indutores, além da especificidade das reações que catalisam.
As P450 utilizam substratos distintos, porém algumas vezes sobrepõem o que diferencia é a velocidade da reação.
Todas P450 são chamadas de CYP e depois cada enzima recebe um conjunto de letras e números, veja exemplo na tabela abaixo. 
Foram descritas 74 famílias de genes CYP das quais as três principais CYP1, CYP2 e CYP3 estão envolvidas no metabolismo de fármacos no fígado.
Tabela Exemplo da enzima P450
	Isoenzima P450
	Fármacos
	Ação
	CYP1A2
	Cafeína
	Estimulante
	
	Paracetamol
	Anti - inflamatório
	
	Teofilina
	Antiásmatico
	CYP2B6
	Ciclofosfamida
	Antineoplásico
	
	Metadona
	Opióide
	CYP2C8
	Paclitaxel
	Câncer
	CYP2C19
	Omeprazol
	Diminui secreção gástrica
	
	Fenitoína
	antiepilépticos
	CYP2D6
	Codeína
	Opióide
	
	S-metropolol
	Beta bloqueadores
	CYP2E1
	Álcool
	
	
	Paracetamol
	Anti-inflamatório
	CYP3A4,5,7
	Ciclosporina
	Imunodepressora
	
	Nifedipina
	Anti - inflamatório
	
	Indinavir
	Inibidores de protease que combatem o HIV,
	
	Sinvastatina
	Diminuir o colesterol alto
Especialidade de Substratos das Enzimas CYP
	Acredita-se que a CYP3A4 seja a isoforma CYP predominante envolvida no metabolismo de drogas nos seres humanos, tanto no que se refere à quantidade da enzima no fígado quanto à variedade de drogas que atuam como substratos dessa isoforma enzimática. 
A CYP3A4 pode ser responsável por mais de 50 % de todas as reações de oxidação das drogas mediadas por CYP.
O fato de duas drogas serem metabolizadas predominantemente pela CYP3A4 não significa que a co-administração irá resultar numa interação farmacológica, uma vez que as duas drogas podem ligar-se em diferentes regiões do sítio ativo da CYP3A4, e podem ocupar simultaneamente o sítio ativo.
	O CYP2D é a segunda isoforma mais comum envolvida no metabolismo de drogas nos seres humanos, pode ser responsável por 30 % das reações de oxidação. Outra enzima importante é a CYP2C9 podendo ser responsável pela metabolização de cerca de 10%, dentre essas algumas de importância farmacológica como os: agente antiepilético fenitoína e o anticoagulante varfarina.
Regulação das Enzimas CYP
	As enzimas CYP450 podem ser reguladas pela presença de outras drogas ou por estados mórbidos.
Inibição Enzimática
	A inibição competitiva simples constitui o tipo mais comum de inibição, em que duas drogas competem pelo mesmo sítio ativo, sendo droga vencedora a que possui maior afinidade por esse sítio. 
Por exemplo, o cetoconazol e o triazolam competem pelo sítio ativo da CYP3A4 e, por conseguinte, apresentam sua própria taxa de metabolismo triazolam pela enzima CYP3A4 torna-se reduzido a ponto de o paciente ser exposto a uma concentração 17 vezes maior de triazolam em sua forma original do que quando administrado na ausência de cetoconazol. 
Outra situação de inibição é quando o composto metabolizado pela enzima, forma uma espécie reativa que se liga de modo irreversível à própria enzima, impedindo qualquer metabolismo adicional por esta enzima. A inativação baseada no mecanismo persiste por toda a sobrevida da molécula de enzima. O antibiótico eritromicina é um fármaco comumente utilizado na prática clínica que atua como inativador da CYP3A4 através de inibição baseada neste mecanismo.
Tabela Exemplos de P450 inibidores de fármacos
	Isoforma CYP
	Exemplos de Inibidores
	CYP1A1
	Acredita-se que sejam iguais aos da CYP2A2
	CYP2A2
	Amiodarona, antibiótico da fluoroquimolona, fluvoxamina
	CYP2A6
	Tranilcipromina, metoxisseleno
	CYP2B6
	Efavirenz, nelfinavir, ritonaivr
	CYP2C8
	Provavelmente semelhantes aos da CYP2C9
	CYP2C9
	Amiodarona, fluconazol, fluvastatina, lovastatina, zafirlukast
	CYP2C19
	Cimetidina, Cetaconazol, omeprazol, ticlopinida
	CYP2D6
	Amiodarona, cimetidina, fluoxetina, paroxetina, quinidina
	CYP2E1
	Dissulfiram
	CYP3A4
	Antivirais contra HIV (Ritonavir), amiodarona, cimetidina, diltiazem, eritromicina, suco de toranja, cetoconazol
	CYP3A5
	Acredita-se que sejam iguais aos da CYP3A4
	CYP3A7
	Ainda não foram estabelecidos, mas podem ser semelhantes aos da CYP3A4
Indução Enzimática
O aumento na síntese enzimática resulta de um aumento na produção de RNA-mensageiro (mRNA) ou na tradução do mRNA em proteína,aumento da renovação (metabolismo) de substratos.
Um exemplo clássico é a biotransformação do álcool (etanol) pela enzima P450, primeiramente essa enzima oxida e vira aldeído através da aldeído desidrogenase torna em aldeído acético e em seguida em ácido acético. Se o paciente esta fazendo uso de Dissulfiram (ANTABUSE - medicamento usado no tratamento do etilismo ), sulfas, cimetidina e metramidazol, eles inibem a enzima aldeído desidrogenase e neste caso sobra aldeído (o paciente ficará vermelho, vasodilatação, baixa pressão, arritmia cardíaca, indisposição, náuseas e ressaca) 
Tabela Exemplos de P450 indutores de fármacos
	Isoforma CYP
	Exemplos de Indutores
	CYP1A1
	Fumo de cigarro (hidrocarbonetos aromáticos policíclicos), carne grelhada, omeprazol
	CYP2A2
	Iguais aos da CYP1A1
	CYP2A6
	Fenobarbital, dexametasona
	CYP2B6
	Fenobarbital, dexametasona, rifampina
	CYP2C8
	Iguais aos da CYP2C9
	CYP2C9
	Rifampina, dexametasona, fenobarbital
	CYP2C19
	Rifampina
	CYP2D6
	Nenhum indutor conhecido
	CYP2E1
	Etanol, isoniazida
	CYP3A4
	Efavirenz, nevirapina, barbitúricos, carbamazepina, glicocorticoides, fenitoína, pioglitazona, rifampicina, erva de São João
	CYP3A5
	Acredita-se que sejam iguais aos da CYP3A
	CYP3A7
	Ainda não foi estabelecido, mas podem ser semelhantes aos da CYP3A5
Reações de fase 2 ou sintética (conjugação)
As reações de fase II são as reações de síntese. São chamadas de reações de conjugação. Nessas reações vai ser acrescentado uma substância endógena na estrutura da droga, que pode ser ácido sulfúrico, glicina, ácido acético, e o mais importante de todos é o ácido glicurônico.
As enzimas de conjugação da fase II metabolizam as drogas ao fixarem (conjugarem) uma molécula mais polar à molécula da droga original para aumentar a sua hidrossolubilidade, permitindo assim uma excreção mais rápida. Essa conjugação pode ocorrer após uma reação de fase I que envolve a molécula, porém não há necessidade de metabolismo anterior da droga.
Glicuronosiltransfereases
A reação de glicuronidação é quando acrescenta ácido glicurônico na molécula, a enzima UGT (glicuroniltrasnferase) é a que auxilia na incorporação das moléculas de ácido glicurônico, esse é uma molécula grande deixando o fármaco enorme e polar, pronto para ser excretado.
Conjugam a molécula da droga a um ácido glicurônico, geralmente através de uma ligação éter, embora possa ser algumas vezes ativo. Por exemplo, a conjugação da morfina mediada pela UGT na posição 6 resulta na formação de morfina 6 glicuronídio, que é 50 vezes mais potente como analgésico do que a morfina.
A UGT em recém nascido está em pequena quantidade, qualquer um precisa dessa enzima para eliminação da bilirrubina, nesse caso ocorre um excesso de bilirrubina podendo levar a um quadro de Kernictéus (bilirrubina no cérebro, podendo levar a morte). Uma droga que pode sobrar devido à falta de UGT é o clorafenicol, que pode acumular-se no cérebro provocando uma depressão respiratória.
Metabolismo de Primeira Passagem
Alguns fármacos são eliminados com tanta eficácia pelo fígado ou pela parede intestino, que a quantidade que chega a circulação sistêmica é consideravelmente menor que a absorvida. A isso se chama metabolismo de primeira passagem ou pré – sistêmico que reduz a biodisponibilidade do fármaco, mesmo quando ele é absorvido no intestino. 
O fármaco deve passar seqüencialmente pelo lúmen gastrintestinal, pela parede intestinal e pelo fígado antes de atingir a circulação geral. Essa seqüência é um requerimento anatômico, pois o sangue que perfunde todo o tecido gastrintestinal é drenado para o fígado via veia porta hepática.
Um exemplo de fármaco que apresenta efeito de primeira passagem é o orlistate. O orlistate atua de forma local como um inibidor de lípase no trato gastrintestinal, auxiliando no controle da obesidade. O quase completo metabolismo de primeira passagem da pequena fração do orlistate que permeia o intestino apresenta, portanto, pequeno impacto na sua eficácia.
A extensiva extração hepática pode ser utilizada de modo vantajoso na terapia. O Tlwin®, um produto da combinação da pentazocina, um potente analgésico narcótico com potencial de abuso, com a naloxona, um antagonista analgésico, é efetivo como analgésico quando administrado por via oral, pois a naloxona é extensivamente metabolizada durante a primeira passagem pelo fígado, mas a pentazocina não. No entanto, quando administrado por via parenteral, a mistura é inativa devido ao efeito antagonista da naloxona. A vantagem dessa combinação para uso oral está na prevenção da sua utilização como droga de abuso injetável.
Alguns fármacos são substratos tanto dos transportadores de efluxo como das enzimas metabólicas, em particular da CYP3A4, nas células intestinais, como na figura abaixo. Esses processos juntos reduzem de forma mais extensiva a biodisponibilidade oral do que caso um deles somente estivesse envolvido. 
Exemplos de fármacos nessa categoria incluem os inibidores de proteases do HIV indinavir (Crixivan®), nelfinavir, saquinavir e ritonavir; o agente quimioterápico paclitaxel, o redutor de colesterol sinvastatina e o agente imunossupressivo ciclosporina. A extensão com que os inibidores da atividade enzimática e/ ou dos sistemas de transporte aumenta a disponibilidade sistêmica depende da contribuição do metabolismo e do transporte para o efeito de primeira passagem intestinal do fármaco avaliado.
A administração simultânea de suco de pomelo (suco de toranja) e sinvastatina é um exemplo de alteração no metabolismo de primeira passagem. A biodisponibilidade oral do fármaco costuma ser em torno de 0,05, mas quando um copo de suco de pomelo é ingerido diariamente, durante três dias, e em concomitância com 40 mg de sinvastatina no terceiro dia, sua exposição sistêmica é aumentada em 3,6 vezes. Tal efeito é causado por inibidores do CYP3A4 presentes no suco de pomelo.
Esse metabolismo provoca:
Uma dose maior de fármaco na administração oral;
Ocorrem muitas variações individuais, resultando em imprevisibilidade do efeito.
Exemplo de fármacos que sofrem eliminação de primeira passagem significativa: Aspirina, Trinitrato de glicerila, Dinitrato de isossorbida, levodopa, Lidocaína, Metoprolol, Morfina, Propranolol, Salbutamol, Verapamil.
 Fatores que podem interferir com a Biotrasnformação:
 Fatores Intrínsecos
Sexo: alterações hormonais
Idade
Raça
Peso Corporal
Espécie
Fatores Genéticos: exemplo Paciente que possuem Catalasemia, deficiência na enzima catalase, neste caso se usa um aspirina sangra até a morte.
Fatores Condicionais
Patologias: principalmente cirrose, hepatite
Estado nutricional: baixa quantidade de proteínas a droga demora mais para ser metaboloizada ficando mais tempo no estado ativo.
Hipertemia: um estado de febre o tempo de meia vida e menor e a velocidade de biotrasnformação é maior
Fatores Intrínsecos:
Umidade: maior umidade maior a velocidade de biotrasnformação
Sazonalidade: época do ano interfere.
Luminosidade: Quanto maior a quantidade de luz maior a biotransformação.
Temperatura: Quanto mais quente maior a biotransformação.
Tensão de O2: em lugares altos a quantidade de O2 é menor. Na praia a biotransformação é maior porque tem luz, calor, e O2. Quanto maior a quantidade de O2 maior a biotransformação.
Interferência do Fármaco:
Indução Enzimática: aumento da atividade e da quantidade de enzimas metabolizadoras. Se o número de enzimas aumenta a metabolização é mais rápida e o tempo de meia vida é menor.
	Diversos fármacos, como rifampicina, o etanol e a cabamazepina aumentam a atividade dos sistemas microssômicos de oxidação e conjugação quando administrado repetidamente. Com o mesmo efeito pode ser a substancias carcinogênicas. Esse efeito é chamado de indução é resultante da síntese aumentada e/ ou redução da destruição das enzimas microssomais.
	A indução enzimática pode aumentar a toxicidade e a capacidade carcinogênica de um fármaco, pois diversosmetabólitos da fase I são tóxicos ou carcinogênicos, por exemplo, o paracetamol.
Inibição Enzimática: tem diminuição do número de enzimas ou bloqueio da atividade delas, isso aumenta o tempo de meia vida.
PRÓ-FÁRMACOS
Os metabólitos são algumas vezes vistos como produtos finais pouco ativos ou inativos. Para muitos fármacos, esse é o caso, mas para muitos outros não. Às vezes, o composto é administrado na forma de um pró fármaco inativo que deve ser metabolizado ao composto ativo. Um pró fármaco é freqüentemente desenvolvido de forma intencional para superar problemas inerentes ao fármaco ativo, tais como absorção oral baixa ou variável. Exemplos de pró fármacos incluem a maioria dos inibidores da enzima conversora de angiotensina, usados para reduzir a pressão sanguínea, o mesilato de dolasetrona, usado na prevenção de náuseas e vômitos associados à quimioterapia, e o fanciclovir, um agente antiviral. 
A zidovudina só é metabolizada no seu metabólico ativo em células que contêm trasncriptase reversa, assim toxicidade seletiva para células que contem o vírus HIV. Os pró-fármacos resolvem outros problemas como pH gástrico, irritação gástrica, entre outros.
Tabela 9: Exemplos de pró fármacos e fármacos que contém metbólitos ativos e tóxicos
	Pró - Fármaco
	Fármaco Ativo
	Metabólito Ativo
	Metabólito Tóxico
	Azatioprina
	
	Mercaptopurina
	
	Cortisona
	
	Hidrocortisona
	
	Prednisona
	
	Prednisolona
	
	Enalapril
	
	Enalaprilate
	
	Zidovudina
	
	Trifosfato de zidovudina
	
	Ciclofosfamida
	
	Mostarda de fosforamida
	Acroleína
	
	Diazepam
	Nordiazepam
	Oxazepam
	
	Morfina
	Morfina 6 – glicuronídeo
	
	
	Halotano
	
	Ácido trifluoracético
	
	Metoxiflurano
	
	Fluoreto
	
	Paracetamol
	
	N-acetil-p-benzoquinona imina
ESTUDO DIRIGIDO 
No que concerne à regulação do metabolismo e drogas mediadas pelo CYP, coloque verdadeiro (V) e falso (F) nos itens abaixo e justifique a respota:
( ) As drogas que inibem competitivamente as enzimas CYP causam uma redução nas concentrações da droga-alvo (original). Justifique: ______________
 ( ) A indução das enzimas envolvidas no metabolismo das drogas resulta em diminuição das concentrações da droga-alvo (original) reduzindo potencialmente a sua eficácia. Justifique_______________________
 ( ) A indução das enzimas envolvidas no metabolismo de drogas frequentemente exige a síntese de nova enzima e , portanto, pode não ocorrer imediatamente após a introdução do agente indutor. Justifique ____________________
Qual das seguintes enzimas CYP está associada ao metabolismo do maior numero de drogas e, portanto mais provavelmente envolvida em interações entre drogas.
CYP3A4
CYP2C9
CYP2D6
CYP2E1
CYP1A2
Caso Clínico: Uma mulher de 37 anos foi ao dentista para extração dos dentes de siso. Foi constatada a impactação dos dentes, exigindo cirurgia extensa para sua extração. Após termino do procedimento em um dos lados da boca, o dentista prescreveu paracetamol 300 mg com codeína 30mg (produto de associação) para alívio da dor. A paciente tomou a medicação conforme prescrito durante cerca de 2 dias, porém com pouco alívio da dor. Pediu ao dentista que prescrevesse outro analgésico. Qual a possível explicação para essa falta de eficácia?
A biodisponibilidade oral da sinvastatina costuma ser em torno de 5%, mas quando um copo de suco de pomelo é ingerido diariamente, durante três dias, e em concomitância com 40 mg de sinvastatina no terceiro dia, sua exposição sistêmica é aumentada em 3,6 vezes. Explique o que acontece.
A possibilidade das interações medicamentosas com a rifampicina requer uma anamnese terapêutica rigorosa em relação aos medicamentos em uso. O fármaco é um potente indutor do sistema citocromo P450 (CYP450), incluindo as subfamílias CYP3A e CYP2C, que representam mais de 80% das isoenzimas da CYP450. Sabe –se que os benzodiazepínicos e muitos contraceptivos hormonais sistêmicos são metabolizados por enzimas do citocromo P-450. Qual a recomendação para o prescritor para o concomitante destes fármacos com rifampicina?
A troleandomicina e a eritromicina são os antibióticos que sofrem biotransformação pela CYP3A4 e pela CYP1A2, o metabolito formado deste processo liga-se ao gurpo heme da CYP formando complexo metabólico intermediário (CMI), de forma que o CYP fique em um estado inativo funcionalmente (estas substâncias são chamadas de substratos suicidas). Estes fármacos são indutores ou inibidores enzimáticos? 
O paciente que está usando eritromicina fazia tratamento olanzepina, antipsicótico utilizado no tratamento de esquizofrenia, que também é metabolizado pela CYP1A2, após o inicio do tratamento com a eritromicina começou a sentir sonolência, irritabilidade, zumbidos, fotofobia, inquietação. Explique o porque do aparecimento destes sintomas.
Considere a biotransformação do paracetamol. As reações 1 (conjugação com ácido glicurônico) e 2 (conjug. com sulfato) são de inativação (reações de fase II) e ocorrem principalmente quando o paracetamol é ingerido em baixas doses. Em altas doses, a reação 3 (oxidação pela citocromo P-450, fase I) ocorre, e gera um composto reativo responsável pela hepatotoxicidade do paracetamol. A reação 5 (conjugação com glutation) inativa o composto reativo mas sua ocorrência está limitada pela disponibilidade de glutation. A acetilcisteína é precursor de glutation. 
Tendo essas informações em mãos, responda:
Explique o que diferencia metabolização de fase 1 e de fase 2?
Porque a acetilcisteína é um antídoto na intoxicação aguda por paracetamol, prevenindo a hepatoxicidade deste?
O que poderia acontecer, em relação à toxicidade hepática do paracetamol, se um indivíduo faz uso de um indutor enzimático da P450?
Descreva os mecanismos envolvidos durante metabolismo de primeira passagem. Quais as vias que sofrem interferência do efeito de primeira passagem?
O que são pró-fármacos? Cite situações que esta estratégia pode ser útil.