20141110_135331_Resumo+Mutações+e+Síndromes

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FACULDADE LEÃO SAMPAIO – PROF. EDINARDO FAGNER F. MATIAS - DISCIPLINA: GENÉTICA E EVOLUÇÃO 
Mutações e aberrações cromossômicas 
 
Mutação é uma alteração no material genético. Há dois tipos de mutação, a gênica e a cromossômica. 
A mutação gênica é uma alteração no gene devido a mudanças na frequência das bases nitrogenadas 
do DNA. A mutação cromossômica (aberração cromossômica) é uma mudança no número ou na estrutura 
dos cromossomos. 
Mutações Gênicas 
Em 1941, os pesquisadores Beadle e Tatum, fazendo experiências com um tipo de bolor de pão, 
aNeurospora sp, observaram que nem sempre a autoduplicação do DNA ocorria de modo perfeito. O bolor 
crescia num meio de cultura contendo açúcar e diversos sais inorgânicos. Seus esporos eram submetidos a 
raios X e alguns deles passavam depois a produzir bolores com novas características. Por exemplo, alguns 
perdiam a capacidade de fabricar lisina e só conseguiam sobreviver quando aquele aminoácido era 
acrescentado ao meio de cultura. Essa incapacidade foi relaciona com a falta de uma enzima necessária para 
a síntese de lisina. Concluíram, então, que os raios X teriam danificado a formação daquele tipo específico de 
enzima. 
Como a produção de uma enzima depende de informação codificada no DNA, a conclusão daqueles 
pesquisadores ficou conhecida como a relação "um gene - uma enzima". Atualmente, fala-se, com maior 
precisão, na relação "um gene - uma cadeia polipeptídica". 
A modificação genética induzida através dos raios X é conhecida como mutação. As mutações podem 
resultar de uma alteração na sequência dos nucleotídeos, ou de quebras e mudanças de posição dos 
fragmentos da molécula de DNA. Portanto são mutações as alterações numéricas e estruturais dos 
cromossomos, que persistem através das autoduplicações, transmitindo-se às células-filhas. Existem também 
erros que ocorrem no RNA, no momento das transcrições ou das traduções, e afetam somente a própria célula. 
 Agentes Mutagênicos 
 
 
As mutações são produzidas por agentes mutagênicos, 
que compreendem principalmente vários tipos de 
radiação, dentre os quais os raios ultravioleta, os raios X e 
substâncias que interferem na autoduplicação do DNA ou 
na transcrição do RNAm, determinando erros nas 
sequências dos nucleotídeos. 
Os agentes mutagênicos são fatores que podem elevar a 
frequência das mutações. Em 1920, Hermann J. Muller 
descobriu quem submetendo drosófilas ao raio X, a 
frequência das mutações aumentava cerda de cem vezes 
em relação à população não exposta. O aumento na taxa 
de mutações pode ser obtido pelo emprego de numerosos 
agentes físicos e químicos. 
A lista das substâncias mutagênicas tem aumentado muito 
nos últimos anos, sendo bastante conhecidos o gás 
mostarda, o ácido nitroso, a bromouracila, 
o formaldeído, anicotina. Vários tipos de câncer podem 
ser produzidos por alterações ocorridas nos ácido 
nucléicos; por isso os mesmos agentes mutagênicos 
podem ser também cancerígenos. Porém, a mais 
importante dentre eles são as radiações. Quando uma 
célula recebe radiação, as moléculas podem ser 
quebradas ou alteradas em suas estruturas. Quando as 
alterações são muito grandes, podem interferir com o 
metabolismo e divisão celular, e a célula morre. 
 
Quando ela sobrevive à radiação, as modificações são duplicadas e transmitidas para as células das 
gerações sucessivas. 
Entre os agentes físicos, os mais conhecidos são as radiações, bem como o raio X. O calor também 
aumente a incidência das mutações: na espécie humana, sua frequência em trabalhadores de altos-fornos de 
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usinas siderúrgicas, os quais permanecem muito tempo em locais de temperatura elevada, é mais alta que na 
população geral. 
Substancias químicas, como o "gás mostarda" e o ácido nitroso (HNO2), também podem aumentar a 
frequência de mutações. Aerossóis, corantes alimentares e alguns componentes da fumaça do cigarro são 
capazes de alterar o patrimônio genético de uma célula, podendo levar ao desenvolvimento de diversas formas 
de mutações e câncer. 
Todos os seres vivos estão submetidos, diariamente, a vários desses agentes. Entretanto, as mutações 
permanecem como eventos não muito frequentes. A relativa estabilidade do material genético deve-se à 
existência de um grupo de enzimas de reparação, que "patrulham" permanentemente as moléculas de DNA à 
caça de alterações na sequência de seus nucleotideos. Na maioria das vezes, essas alterações são detectadas 
e consertadas. 
Aberrações cromossômicas 
Cada planta e animal se caracteriza por um conjunto de cromossomos, representado uma vez em 
células haplóides (por exemplo, gametas e esporos) e duas vezes em células diplóides. 
Cada espécie tem um número específico de cromossomos. Mas, às vezes ocorrem irregularidades na 
divisão nuclear, ou podem acontecer "acidentes" (como os de radiação) durante a interfase de modo que se 
podem formar células ou organismos inteiros com genomas aberrantes. Tais aberrações cromossômicas 
podem incluir genomas inteiros, cromossomos isolados inteiros, ou só partes de cromossomos. As aberrações 
cromossômicas podem ser numéricas ou estruturais e envolver um ou mais autossomos, cromossomos 
sexuais ou ambos. As aberrações cromossômicas numéricas incluem os casos em que há aumento ou 
diminuição do número do cariótipo normal da espécie humana, enquanto as aberrações cromossômicas 
estruturais incluem os casos em que um ou mais cromossomos apresentam alterações de sua estrutura.Assim, 
os citologistas reconhecem: 
(1)Alterações no Número de Cromossomos (Heteroploidia) 
(2)Alterações na Estrutura dos Cromossomos. 
A heteroploidia pode atingir conjuntos inteiros de cromossomos (euploidia) ou perda ou adição de 
cromossomos inteiros isolados (aneuploidia). Todas essas alterações têm um importante efeito sobre o 
desenvolvimento, pois ao alterar a estrutura nuclear normal podem produzir alterações fenotípicas. 
Alterações no número de cromossomos 
As variações numéricas são de dois tipos: as euploidias, que originam células com número de 
cromossomos múltiplo do número haplóide, e as aneuploidias, que originam células onde há falta ou excesso 
de algum(ns) cromossomo(s). Assim, euploidias são alterações de todo genoma; quanto a esse aspecto os 
indivíduos podem ser haplóides (n), diplóides (2n), triplóides (3n), tetraplóides (4n), enfim, poliplóides (quando 
há vários genomas em excesso). Euploidias são raras em animais, mas bastante comuns e importantes 
mecanismos evolutivos nas plantas. Na espécie humana, a ocorrência das euploidias é incompatível com o 
desenvolvimento do embrião, determinando a ocorrência do aborto. Células poliplóides cujo número de 
cromossomos alcança 16n são encontradas na medula óssea, no fígado e nos rins normais, além de ocorrerem 
em células de tumores sólidos e leucemia. 
 
 
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Origem das Aneuploidias 
As aneuploidias podem se originar de anomalias ocorridas na meiose (isto é, serem pré-zigóticas) ou 
nas mitoses do zigoto (pós-zigóticas). 
Quando a não-segregação é pré-zigótica, ela pode ter ocorrido na espermatogênese ou na 
ovulogênese. Na origem de indivíduos com dois cromossomos X e um Y, a contribuição feminina é maior do 
que a masculina; por outro lado, 77% dos casos onde há apenas um X tem origem em erros ocorridos na 
espermatogênese. Nas aneuploidias autossômicas, a influência da idade materna leva a supor que a 
participação feminina é maior do que a masculina. As aneuploidias produzidas por erros na mitose do zigoto ou 
na segmentação dos blastômeros são menos frequentes. 
As aneuploidias devem-se à não separação (ou não-segregação) de um (ou mais) cromossomo(s) 
para as células-filhas durante a meiose oudurante as mitoses do zigoto A não-segregação na mitose decorre 
do não-rompimento do centrômero no início da anáfase ou da perda de algum cromossomo por não ter ele se 
ligado ao fuso. 
A não-segregação na meiose é devida à falhas na separação dos cromossomos ou das cromátides, 
que se separam ao acaso para um pólo ou outro. Na meiose a não-segregação tanto pode ocorrer na primeira 
divisão como na segunda. No primeiro caso, o gameta com o cromossomo em excesso, em lugar de ter 
apenas um dos cromossomos de um dado par, ou seja, terá um cromossomo paterno e um materno. No 
segundo, o gameta com o cromossomo em excesso terá dois cromossomos paternos ou dois maternos, por 
exemplo. 
 
 
Quando em consequência desses processos de não-segregação falta um cromossomo de um dado 
par, isto é, quando o número de cromossomos da célula é 2n - 1, diz-se, que a célula 
apresenta monossomiapara este cromossomo. Se faltam os dois elementos do mesmo par 2n - 2, tem-
se nulisomia. Se, pelo contrário, houver aumento do número de cromossomos de um determinado par, a 
célula serápolissômica para o cromossomo em questão; ela 
será trissômica, tetrassômica, pentassômica etc., conforme tiver 1, 2 ou 3 cromossomos a mais, sendo, 
nesses casos, o seu número cromossômico designado por (2n + 1), (2n + 2), (2n + 3) etc. 
Aneuploidias Autossômicas 
Síndrome de Down 
Doença congênita caracterizada por malformações dos órgãos (coração, rins), retardamento mental de 
moderado a severo, língua espessa, pés e mãos de pequenas dimensões, alterações nas feições. É resultante 
de uma anormalidade na constituição cromossômica: os indivíduos afetados apresentam um cromossomo 
extra - que se acrescenta ao par de número 21 - em suas células (por esta razão a doença é também 
denominada trissomia do 21). O termo mongolismo é um sinônimo usual: a presença de fendas palpebrais 
oblíquas faz lembrar os indivíduos das raças orientais. 
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A frequência com que esta síndrome se 
manifesta é de uma para cada 500 crianças 
nascidas vivas e é superior para concepções 
em mulheres com idade acima de 40 anos. Esta 
síndrome foi descrita em 1866 pelo médico 
inglês John Langdon Haydon Down (1828 - 
1896). A Síndrome de Down outrissomia do 
21, é sem dúvida o distúrbio cromossômico mais 
comum e a mais comum forma de deficiência 
mental congênita. Geralmente pode ser 
diagnosticada ao nascimento ou logo depois por 
suas características dismórficas, que variam 
entre os pacientes, mas produzem um fenótipo 
distintivo. 
 
Os pacientes apresentam baixa estatura e o crânio apresenta braquicefalia, com o occipital achatado. 
O pavilhão das orelhas é pequeno e dismórfico. A face é achatada e arredondada, os olhos mostram fendas 
palpebrais e exibem manchas de Brushfield ao redor da margem da íris. A boca é aberta, muitas vezes 
mostrando a língua sulcada e saliente. As mãos são curtas e largas, frequentemente com uma única prega 
palmar transversa ("prega simiesca"). 
 
Trissomia do 13 - Patau 
A trissomia do 13 é clinicamente grave e letal em quase todos os casos que sobrevivem até 6 meses 
de idade. O cromossomo extra provém de não-disjunção da meiose I materna e cerca de 20% dos casos 
resultam de uma translocação não-balanceada. O fenótipo inclui malformações graves do sistema nervoso 
central como arrinencefalia. Um retardamento mental acentuado está presente. Em geral há defeitos cardíacos 
congênitos e defeitos urigenitais. Com frequência encontram-se fendas labial e palatina, anormalidades 
oculares, polidactilia, punhos cerrados e as plantas arqueadas. 
Trissomia do 18-Edwards 
A maioria dos pacientes apresentam com a trissomia do cromossomo 18 apresenta trissomia regular 
sem mosaicismo, isto é , cariótipo 47 XX ou XY, +18. Entre os restantes, cerca de metade é constituída por 
casos de mosaicismo e outro tanto por situações mais complexas, como aneuploidias duplas, translocações. 
As manifestações da trissomia do 18 sempre incluem retardamento mental e atraso do crescimento e, 
às vezes malformações graves no coração. O crânio é excessivamente alongado na região occipital. O 
pavilhão das orelhas é dismórfico, com poucos sulcos. A boca é pequena. O pescoço é curto. Há uma grande 
distância intermamilar. Os genitais externos são anômalos. O dedo indicador é maior do que os outros e 
flexionado sobre o dedo médio. Os pés têm as plantas arqueadas. As unhas costumam ser hipoplásticas. 
Diagnóstico pré-natal 
 Já é possível diagnosticar muitas doenças em bebês recém-nascidos e até mesmo na fase fetal. Caso 
o feto seja portador de uma grave doença genética o casal pode se preparar para criar um filho com 
determinada anomalia uma vez que não é permitido no Brasil o aborto por causa de anomalias no feto. 
 
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Amniocentese 
Punção da cavidade amniótica através da parede 
abdominal, feita numa mulher grávida; permite a retirada 
de certa quantidade de líquido amniótico para fins de 
análise. A amniocentese precoce, praticada entre 16° e 
18° semana de gestação, permite fazer o diagnóstico de 
anomalias fetais; também é possível detectar se a 
criança é portadora de mongolismo, anencefalia ou outra 
anormalidade genética. A amniocentese tardia, feita no 
terceiro trimestre da gravidez, serve para evidenciar se 
há sofrimento fetal crônico. 
 
Amostragem vilo-coriônica 
A amostragem vilo-coriônica permite diagnosticar 
doenças hereditárias entre a oitava e a décima semanas 
de gravidez, mais precocemente, portanto, do que a 
amniocentese. Com auxílio de um longo instrumento de 
punção, introduzido pela vagina até o interior do útero, 
retira-se uma pequena porção das projeções e dobras 
(vilosidades) da membrana que recobre o embrião, o 
córion. As células assim obtidas podem ser cultivadas 
durante algum tempo em meio nutritivo ou serem usadas 
diretamente para o tipo de análise que se quer fazer. 
A operação de retiradas de amostras de vilosidades 
coriônicas provoca aborto em 1% dos casos. Por isso 
esse diagnóstico é empregado apenas nos casos em 
que o risco de o feto for afetado por doenças genéticas é 
muito grande, o que justifica a sua detecção precoce 
para um eventual aborto terapêutico (que deve ser 
julgado pela justiça) 
Aneuploidias dos cromossomos sexuais 
 
Síndrome de Klinefelter 
 São indivíduos do sexo masculino que apresentam cromatina sexual e cariótipo geralmente 47 XXY. 
Eles constituem um dentre 700 a 800 recém-nascidos do sexo masculino, tratando-se, portanto; de uma das 
condições intersexuais mais comuns. Outros cariótipos menos comuns são 48 XXYY; 48 XXXY; 49 XXXYYe 49 
XXXXY que, respectivamente, exibem 1, 2. e 3 corpúsculos de Barr. 
 
 
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Embora possam ter ereção e ejaculação. são estéreis, pois seus testículos são pequenos e não 
produzem espermatozóides devido à atro fia dos canais seminíferos. Outras características muitas vezes 
presentes são: estatura elevada corpo eunucóide, pênis pequeno, pouca pilosidade no púbis e ginecomastia 
(crescimento das mamas). 
 
 
 
Além dessas alterações do sexo fenotípico os pacientes 
com Síndrome de Klinefelter apresentam uma evidente 
diminuição do nível Intelectual, sendo esta tanto mais 
profunda quanto maior for o grau da polissomia. 
Ao contrario do que ocorre na Síndrome de Turner, os 
pacientes Klinefelter apresentam problemas no 
desenvolvimento da personalidade, que é imatura e 
dependente, provavelmente em decorrência de sua 
inteligência verbal diminuída. 
 
Até 1960 a prova definitiva para o diagnóstico era 
fornecida pelo exame histológico dos testículos que,mesmo após a puberdade, revela ausência de células 
germinativas nos canais seminíferos; raros são os casos 
de Klinefelter férteis que, evidentemente, apresentam 
alguns espermatozóides normais. Atualmente a 
Identificação dos Klinefelter é assegurada pelo cariótipo 
e pela pesquisa da cromatina sexual. 
 
Sindrome do triplo X ou Super fêmea 
Mulheres com cariótipo 47 XXX ocorrem numa frequência relativamente alta: 1 caso em 700 
nascimentos aproximadamente. Elas apresentam fenótipo normal, podem ser férteis apresentando uma grande 
ocorrência de infertilidade, mas muitas possuem um leve retardamento mental. Apresentam corpúsculo de 
Barr. 
Os casos de mulheres 48 XXXX e 49 XXXXX são raros e se caracterizam por graus crescentes de 
retardamento mental. 
Sindrome do duplo Y ou Super macho 
 Indivíduos com cariótipo 47,XYY ocorrem com a frequência de 1 caso por 1.000 nascimentos 
masculinos. Embora sejam, na maioria, homens normais, os primeiros estudos sugeriam que entre eles ocorria 
uma frequência extremamente alta de pacientes retardados mentalmente e com antecedentes criminais; tais 
estudos revelaram que cerca de 2% dos pacientes Internados em instituições penais e hospícios tinha este 
cariótipo, o que mostrava serem os indivíduos XYY internados 20 vezes mais numerosos (em lugar de 1 por 
mil, 2% corresponde a 20 por mil) do que na população livre. 
No entanto, os mesmos dados revelaram que 96% dos indivíduos XYY são normais. Deste modo, 
tornam-se necessárias pesquisas mais amplas antes de se relacionar essa constituição cromossômica 
particular com determinados traços anormais de comportamento; é especialmente importante evitar uma 
interpretação Ingênua relacionada com um “cromossomo do crime”. 
Uma característica física bem evidente dos XYY é a estatura elevada, pois eles geralmente têm mais 
de 180 cm, ou seja. são 15cm mais altos do que a média dos indivíduos masculinos cromossomicamente 
normais. 
Podemos sugerir que genes localizados no cromossomo Y elevam a estatura e predispõem seus 
portadores para comportamentos inesperados; de fato, o perfil psicológico do indivíduo XYY inclui imaturidade 
no desenvolvimento emocional e menor inteligência verbal, fatos que podem dificultar seu relacionamento 
interpessoal. Um fato digno de nota é que os pacientes institucionalizados, tanto XY comoXYY, exibem uma 
taxa de testosterona aumentada, o que pode ser um fator contribuinte para a inclinação anti-social e aumento 
de agressividade. 
Síndrome de Turner (XO) 
 É uma monossomia na qual os indivíduos afetados exibem sexo feminino mas geralmente não 
possuem cromatina sexual. O exame de seu cariótipo revela comumente 45 cromossomos, sendo que do par 
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dos cromossomos sexuais há apenas um X; dizemos que esses indivíduos são XO (xis-zero), sendo seu 
cariótipo representado por 45 X. Muitas dessas concepções terminam em aborto; é provável que 97% desses 
conceitos sejam eliminados chegando a termo apenas 3%, de modo que essa monossomia constitui uma das 
causas mais comuns de morte Intra-uterina. Por isso é uma anomalia cromossômica rara, atingindo apenas 1 
entre 3000 mulheres normais. 
Trata-se, fundamentalmente, de mulheres com disgenesia gonadal, isto é, cujos ovários são atrofiados 
e desprovidos de folículos; portanto, essas mulheres não procriam, exceto em poucos casos relatados de 
Turner férteis, em cujos ovários certamente há alguns folículos. 
Devido à deficiência de estrógenos elas não desenvolvem as características sexuais 
secundáriasao atingir a puberdade, sendo, portanto, identificadas facilmente pela falta desses caracteres; 
assim, por exemplo, elas não menstruam (isto é, têm amenorréia primária). Quando adultas apresentam 
geralmentebaixa estatura, não mais que 150 cm; infantilismo genital – clitóris pequeno, grandes lábios 
despigmentados, escassez de pêlos pubianos; pelve andróide, isto é, masculinizada; pele frouxa devido à 
escassez de tecidos subcutâneos, o que lhe dá aparência senil; unhas estreitas; tórax largo e em forma de 
barril; alterações cardíacas e ósseas. No recém-nascido frequentemente há edemas nas mãos e nos pés, o 
que leva a suspeitar da anomalia. 
As primeiras observações realizadas com indivíduos severamente afetados associavam a síndrome de 
Turner algum grau de deficiência mental. Posteriormente ficou evidente que estas pacientes têm um 
desenvolvimento cognitivo alterado apenas qualitativamente, pois elas possuem uma inteligência verbal 
superior à das mulheres normais, compensando, assim, as suas deficiências quanto à percepção forma-
espaço. Disto resulta que o nível intelectual global das Turner é igual ou, mesmo, levemente superior ao da 
população feminina normal. 
Por outro lado, não exibem desvios de personalidade, o que significa, inclusive, que sua identificação 
psicossexual não é afetada. Em decorrência da disgenesia ovariana, a única fonte de estrógenos para essas 
pessoas são as supra-renais; como a taxa desses hormônios é baixa, as pacientes devem receber aplicações 
de estrógenos para estimular o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários e o aparecimento da 
menstruação. Usualmente esse tratamento tem início aos 16 anos para evitar que os estrógenos aplicados 
retardem ainda mais o crescimento. 
Hermafroditismo 
O hermafroditismo é uma anomalia sexual ainda pouco conhecida, configurando um distúrbio 
morfológico e fisiológico das gônadas sexuais de um indivíduo, que simultaneamente manifesta estrutura 
tecidual testicular e ovariana. 
Por análise do cariótipo é sabido que não se trata de uma síndrome genética (mono ou trissomia 
halossômica), relacionada aos cromossomos sexuais X ou Y. No entanto, pode estar associado a uma 
ocorrência de dispermia, havendo fecundação normal (espermatozóide e ovócito de segunda ordem - óvulo) e 
outra fecundação paralela anômola (espermatozóide e um glóbulo polar – óvulo não diferenciado, em tese, 
inativo). 
A tendência do hermafroditismo é o aparente aspecto externo da genitália masculina, quando 
coexistentes testículo e ovário. Nas demais situações, com duas ovotetis e gônada, a genitália possui aspecto 
feminino. Naturalmente, os indivíduos portadores dessa anomalia somente revelam o hermafroditismo durante 
a puberdade, desencadeando transtornos psicossociais quando descoberto. 
Dependendo do tipo anatômico aparente, o período de amadurecimento corpóreo, pode devido a 
estímulos hormonais, iniciar: o processo menstrual, bem como a ginecomastia (crescimento das mamas) em 
indivíduos criados como se fossem homens; e falha menstrual, crescimento do clitóris e surgimento de pêlos 
nos indivíduos criados como se fossem mulheres.