Resumo PR2

Prévia do material em texto

GENÉTICA PR2 
ABERRAÇÕES CROMOSSOMICAS 
 
1)Definição: 
Alterações nos cromossomos que podem ou não ser compatíveis com a vida, gerando defeitos. 
- Podem ocorrer durante a Gametogênese (na meiose) 
- Pré-zigóticas: insucesso em uma das divisões meióticas ou por dispermia (fertilização por mais de um 
espermatozóide). 
 
 n n n n n n 2n=46 
- Pós-zigóticas - podem ocorrer após a formação do Zigoto 
- Podem envolver um ou mais autossomos, cromossomos sexuais ou ambos, simultaneamente. 
 
2)Classificação: 
Numéricas: 
-Alteração na quantidade de cromossomos. 
-Euploidias: Alteração no conjunto inteiro do cromossomo. Geralmente incompatíveis com a vida por 
gerar múltiplas anomalias, células chamas poliploides. 
Ex: Triploidia, tetraploidia. 
-Aneuploidias: Alteração em 1 ou mais pares isolados. É o tipo mais comum e clinicamente significante 
de distúrbio cromossômico humano. 
Exemplos: 
Hipoploidias: 
#Diminuição 
#Monossomia: 1 cromossomo a menos (Turner – 45 X0) 
#Nulissomia: sem um par (Incompatível com a vida) 
Hiperploidias: 
#Aumento, a célula é dita polissômica. 
#Trissomia, tetrassomia 
Origem pré-zigoticas das aneuploidias: 
Não disjunção de homólogos na primeira divisão da meiose 
(causa mais comum), tanto na espermatogênese quanto na 
ovocitogênese. Mais comum ser na meiose I materna. 
Renan Maia –M2 
Disciplina: Genética 
Professoras: Erika Veríssimo e 
Maria do Carmo Machado 
Resumo: Matéria PR2 
MEDICINA - ARCOS DA LAPA 
 
 
-Não disjunção: 
 
 
-Trissomia do 21 ou Síndrome de Down 
47 XX ou XY +21 
Características: 
 Fissura palpebral oblíqua para cima 
 Ponte nasal baixa 
 Pescoço curto, pele frouxa na nuca 
 Hipotonia 
 Hiperflexibilidade das Juntas 
 Baixa estatura com ossos curtos e largos 
 Deficiência Mental moderada 
 Mãos e pés mais largos e curtos 
Problemas médicos: 
 Infecções respiratórias 
 Defeitos estruturais no coração 
 Hipotireoidismo 
 Esterilidade em quase todos os homens 
 40% das mulheres não ovulam 
OBS: Mosaicismo 
É o indivíduo que apresenta duas ou mais populações de mesma origem – surge no próprio indivíduo. 
46, XY/ 47, XXY 
46, XX / 47, XX + 21 
 
 
-Trissomia do 18 (Edwards)- 47 XX ou XY + 18: 
Características: 
 Hipertonicidade 
 Dedos das mãos e pés sobrepostos 
 Deficiência mental 
 Mandíbula recuada 
 Defeitos cardíacos 
 Protrusão do intestino e rim duplo 
 
-Trissomia do 13 (Patau): 
Características: 
 Deficiência mental 
 Surdez 
 Polidactilia 
 Lábio ou palato fendido 
 Anomalias cardíacas 
 
-Trissomia do X 
Características: 
 Alterações ovarianas 
 Alta estatura 
 Retardo mental livre 
 Libido alta 
 
-Alossomos: 
Síndrome de Turner ou Monossomia do X 
Características: 
 Desenvolvimento sexual retardado 
 Geralmente estéreis ou subférteis 
 Linfadema de mãos e pés 
 Tendência a obesidade 
 Pescoço alado 
 Peito em forma de escudo 
 Defeitos cardíacos 
Síndrome de Turner ou Monossomia do X: 
Características: 
 Subférteis (testículos pequenos, esterilidade) 
 Muito altos 
 Membros desproporcionalmente alongados 
 Timbre feminino 
 Desenvolvimento de seios 
 
Síndrome XYY: 
Característica: 
 Marcante hiperatividade 
 
 
 
 
 
 
Estruturais: 
-Alteração na estrutura do cromossomo, podendo ocasionar um novo arranjo gênico. 
-Cromossomos vulnerais a quebra na interfase 
-Gera ganho ou perda de partes do cromossomo 
-Tipos: 
 Balanceadas: rearranjo não produz perda ou ganho de material cromossômico, não produzindo 
consequências sérias. 
 Não balanceadas: o rearranjo pode produzir perda ou ganho de material cromossômico, podendo 
produzir doenças sérias em indivíduos ou sua prole. 
 
Deleção ou deficiência: sempre não balanceada, gera consequência: 
 Perde parte do cromossomo 
 Podem causar monossomias parciais. 
Duplicação (pior na prole): 
 Um segmento do cromossomo é duplicado 
 Duplica pela saída de parte do gene de um e entrada em seu homólogo 
 Gera síndromes sem aumentar a quantidade de cromossomos 
 A célula fica com doses repetidas de um determinado segmento do DNA (gene) 
#Isocromossomo 
 Secção no centrômero deixa de ser longitudinal e passa a ser transversal gerando braços iguais, como 
uma duplicação. 
 
 
 
 
#Cromossomo em anel 
 São cromossomos que sofreram deleção terminal nos dois braços e 
suas extremidades se soldam, ficando em forma de anel. 
 
 
#Inversão 
 Ocorrem duas quebras com posterior soldadura, do fragmento cromossômico intercalar, na posição 
invertida. 
 Paracentrica: Fragmento invertido não envolve o centrômero 
 Pericentrica: Fragmento invertido envolve o centrômero 
 
#Translocações 
 Dois cromossomos, homólogos ou não, sofrem quebras composterior soldadura, do fragmento 
cromossômico, na região fraturadado outro. 
 Tipos: 
Equilibrada: 
Ocorre apenas redistribuição do material genético. Não há ganho ou perda de material genético. 
OBS: Para o indivíduo não ocorre sequelas, mas para sua prole podem ocorrer 
problemas. 
Desequilibrada: 
Ocorre perda de cromossomos ou alterações que são prejudiciais. 
Ex: Cromossomo Philadelphia  Leucemia Mieloide Crônica 
Gene BRC-ABL = ABL do cromossomo 9 + BCR do cromossomo 22 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O gene ABL é PROTONCOGÊNICO, regulando o ciclo celular e impedindo a oncogênese. 
Quando alterado torna-se um oncogene, permitindo a oncogênese. 
 
 
GENÉTICA E AMBIENTE 
 
1)Interação gene – ambiente: 
Os fatores de transcrição (PTNs) ativam os genes, ou seja, fatores externos estimulados por fatores do 
ambiente provocam reações bioquímicas, como promover a expressão de um gene. 
OBS: Um gene interfere na expressão de outro, expressa-se um gene para produzir uma 
proteína para que esse aja sobre outro gene e ativa-lo. 
 
2)Classificação dos distúrbios genéticos: 
Monogênicas: Doenças determinadas por um gene 
Mendelianos 
Mais doenças do que genes: 
Um gene pode agir em varias doenças 
 
 Mutações diferentes 
 = 
 Heterogeneidade genética 
 
 
Poligênicos: Doenças determinadas por muitos pares genes no mesmo indivíduo. 
O efeito final é somatório dos vários genes. Ex: Altura,peso,cor da pele 
 
Cromossômicos: envolvem grupos grandes de genes, número e estrutura, gerando alteração proteica 
ganho ou perda de função. 
 
3)Modificação na expressão gênica: 
Penetrância: 
-Probabilidade do gene se expressar quando presente. 
-Completa: 100% expressão 
-Incompleta: Falha na expressão de um dado gene 
Ex: Genes das características sexuais secundárias 
Começa a se expressar num determinado tempo. 
 
Expressividade variável: 
-Grau de expressão de um dado genótipo. 
-Se refere ao grau de severidade da expressão do genótipo, se a doença é mais deletéria ou menos 
deletéria. 
Ex: Fibrose Cistica (+branda ou +grave) 
Epistasia: 
-Um gene impede a expressão de outro que não é seu alelo, logo em outro locus 
-Bloqueio metabólico 
-Penetrância incompleta 
Ex: Alelos Ia, Ib e i 
 
 
 
 
 
Grupo Sanguíneo Bombay: Pessoa com genótipo hh 
Nesse caso não ocorrerá ação da enzima A ou B, sendo parecido com o grupo 0, logo um falso 0. 
Par de genes hh apaga a expressão de outros genes mesmo que dominantes. 
 
Pleiotropia: 
-Os genes tem efeito múltiplo no organismo, dessa forma pode originar síndromes (conjunto de fenótipos 
com mesma causa genética). 
Ex: Síndrome de Marfan  Proteína Fibrilina 1 deficienteAutossômica dominante 
Ossos longos, magro e alto 
Problemas oculares 
Problemas cardiovasculares 
 
 
 Um gene + diferentes mutações 
 = 
 Heterogeneidade fenotípica 
 
IaIa, IbIb, IaIb, Iai, Ibi e ii 
Grupo A produz PTN antigênica A determinada pelo gene Ia 
Grupo Bproduz PTN antigênica B determinada pelo gene Ib 
Mucopolissacarídeo 
 Substância H 
 Antígeno A Antígeno B 
Gene Ia Gene Ib 
Gene H 
 
 
4)Alteração Bioquímica 
Monogênica: 
-Autossômica dominante (um indivíduo afetado terá seus pais afetados) 
-Autossômica recessiva ( o que é produzido é superado por outro na sua eficiência) 
-Ligado ao X dominante (se comporta como autossômica dominante nas mulheres) 
-Ligado ao X recessivo (as filhas de um pai afetado podem ser heterozigóticas e não afetadas) 
-Ligado ao Y (Todos os filhos de um pai afetado serão afetados) 
 
Poligênica: 
-Determinada por um conjunto de genes não alélicos no mesmo indivíduo 
-Determinada por interações gênicas com influência de fatores ambientais (logo o médico no caso de 
alguma disfunção deve modificar o ambiente do gene) 
-Segue uma curva de distribuição normal 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
-Segregação não mendeliana 
-Efeito somatório de cada gene 
-Aspectos da variabilidade normal:  +genes = + influências do ambiente 
#Diferenças anatômicas e fisiológicas #Predisposição ao câncer 
#Diferentes traços de personalidade #Aptidões atléticas 
#Talento artístico #Intolerâncias dietéticas 
#Reações adversas a drogas #Suscetibilidade a DIPs 
-Distúrbios multifatoriais: 
 
 
 
 
 
 
 
 
Maioria 
Minoria Minoria 
 
 
 
 
5)Epigenética: 
Estuda os mecanismos biológicos que influenciam a expressão do gene, ou seja, a ação dos fatores 
ambientais sobre os genes. 
Genes são constantes e a variabilidade fenotípica é epigenética 
Ex: Ação da cromatina sexual 
Inativação por metilação de um dos cromossomos X em fêmeas de mamíferos (condensação para evitar 
excesso de proteínas em relação ao homem e assim ganho de função pelos genes do cromossomo X) 
Espiralização em G1 da interfase, apenas em S se desespiraliza 
Ocorre no 15°-16° dia de vida embrionária 
A inativação é parcial as regiões de homologia com Y estão ativas 
Corpúsculo heteropicnótico na intérfase de células somáticas 
Essa metilação é aleatória 
As fêmeas são um mosaico de X materno e paterno ativados ou metilados 
Inativação: 
 
 
 
 
 
 
 
 
6)Heterozigozidade 
Quando um cromossomo X carrega um gene deletério, como o da hemofilia no cromossomo X paterno e 
o gene normal X no materno, o gene normal é o que predomina na maior parte dos genes ativos do 
cromossomo X, ou seja, há uma preferencia pelo cromossomo com o gene deletério que seja inativado. 
OBS: Doenças importantes 
Síndrome de Prader Willis: 
#Ausência de uma ribonucleoproteína 
#Ocorre a deleção da região PWS (no indivíduo normal essa região é ATIVA) e da região AS (no indivíduo 
essa região é INATIVA) do cromossomo 15 PATERNO. Enquanto no cromossomo 15 materno a região 
PWS é inativada e a região AS é ativada. (Tanto em indivíduos normais quanto em portadores da 
síndrome) 
Quadro: RM severo, Compulsão alimentar ,Pés e mãos pequenos ,Hipogonadismo, Baixa estatura 
Síndrome de Angelman: 
#Ausência de proteases 
#Ocorre a deleção da região PWS (no indivíduo normal essa região é INATIVA) e da região AS (no 
indivíduo normal é ATIVA) do cromossomo 15 MATERNO. Enquanto no cromossomo 15 paterno a região 
PWS é ativada e a região AS é inativada. (Tanto em indivíduos normais quanto em portadores da 
síndrome) 
Quadro: RM leve, Baixa estatura, Espasticidade, Convulsão 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Essas regiões (genes) são inativadas por metilação e esse processo denomina-se IMPRINTING. Isso 
ocorreu durante a gametogênese dos pais (já estava inscrito no gameta paterno que, em indivíduos 
normais, o gene PWS seria ativado e o AS inativado. E no materno que o gene PWS seria inativado e o AS 
ativado). 
 
7)Imprinting: 
É a ativação diferencial de genes dependendo do genitor do qual eles são herdados 
Genes imprintados são geralmente INATIVOS  Sem produção proteica 
Comporta-se como herança monoalélica (não há dominância ou recessividade) 
Pode estar no cromossomo X (ex: cromatina sexual) ou no cromossomo autossômico (ex: Sindrome de 
Prader Willis e Angelman) 
Se o gene materno está ativo, o paterno estará inativo e vice-versa, para impedir ganho de função, em 
excesso 
A sequência de DNA é idêntica entre esses genes, ou seja, mesmo que o indivíduo seja homozigoto ele 
terá um gene ativo e um imprintado 
É uma regulação da expressão por metilação 
 
8)Splicing Alternativo: 
Um único gene produz diferentes isoformas proteicas em tecidos diferentes. (Em um tecido o gene 
produz um tipo de proteína e em outro tecido esse mesmo gene produz essa proteína um pouco 
modificada) 
Isso explica 25.000 genes gerarem 100.000 proteínas 
Dessa forma, íntrons podem se comportar como éxons e vice versa, ou éxons sendo reorganizado em 
posições diferentes, o que modifica a estrutura primária da proteína e assim sua função nos diferentes 
tecidos. Isso ocorre para modular as reações químicas que ela está participando. 
 
TERAPIA GÊNICA E CÉLULAS TRONCO 
 
1)Terapia gênica: 
Definição: 
-Manipulação dos genes para corrigir defeitos genéticos e não genéticos por meio da aplicação dos 
princípios genéticos no tratamento das doenças humana, com a inserção de genes funcionais em células 
com genes defeituosos. 
 
Tipos: 
-In vivo 
-Ex vivo 
 
 
 
 
 
Princípios: 
-Introdução de genes nas células alvo ou tecidos do individuo, assim a terapia gênica deve resultar na 
introdução de um gene que possibilite a produção no tempo, no local e na quantidade desejada de uma 
proteína terapêutica que para gerar ação e assim alívio ou cura. 
Obstáculos: 
-Conhecer o gene e isolá-lo 
-Transferência – escolha do vetor 
-Duração da expressão 
-Segurança do vetor (Vírus não pode sofrer mutação e nem reversão para o tipo selvagem) 
-Resposta imune (Não pode ser aplicada em indivíduos com resposta imune comprometida) 
Vetores em terapia gênica 
-Vírus modificados: Adenovírus – não insere seu genoma no cromossomo 
Insere em todas as células 
-Retrovírus: Insere seu genoma nos cromossomos, podendo causar mutações 
Só insere em células proliferativas, como a medula óssea 
- Plasmídeos (pequenos DNAs circulares bacterianos que carreiam genes responsáveis pela virulência 
garantindo a virulência, sendo muito utilizados em biotecnologia) + Cromossomos artificiais humanos 
(HAC) - associação com lipossomo (Estrutura criada para envoltório que auxilia na penetração por ser 
uma capa fosfolipídica, entrando facilmente na célula)  Não age de maneira prolongada 
OBS: Adeno vírus e plasmídeos ficam em EPISSOMOS, não se inserindo no DNA 
Técnicas: 
-Sem uso de um vetor 
#Microinjeção 
#Biobalística 
#Eletroporação 
 
Usos da terapia: 
-Doenças monogênicas (raras)  Os genes devem se expressar predominantemente num tecido 
-Doenças infecciosas (produção de anticorpos ou citocinas, RNA de interferência) 
-Isquemia (angiogênese e arteriogênese) 
-Câncer (genes suicidas, antiangiogênicas, estimulação da resposta imune) 
Doenças tratáveis: 
-SCID - Síndrome da imunodeficiência humana combinada grave (Vive dentro de bolha) 
#Não expressão de genes para maturação de linfócitos T 
Garantem infecção 
e ação prolongada 
 
#Terapiagênica por retrovírus é realizada  Medula óssea 
-Fibrose Cística 
-Hemofilia 
#Não produção dos fatores VIII ou IX ou X para coagulação 
Vírus teleguiado 
-Agir para destruição de células por meio de seus receptores 
específicos 
 
2)Terapia com células tronco: 
Definição: 
-Células com capacidade de difenciação e multiplicação 
-Células indiferenciadas que se multiplicam indefinidademente 
-Podem originar células indenticas a elas 
-Sob estímulos se diferenciam em outra célula mais especializada 
Classificação 
-Totipotente: 
Se diferenciam em qualquer tecido. Se implantada em um útero materno tem a capacidade de darorigem 
a um novo organismo. Se originam da célula ovo 
 
-Pluripotentes (células tronco embrionárias): 
derivadas da massa interna de um embrião. Se diferenciam em quase todos os tecidos, exceto a 
placenta, por isso não originam um indivíduo pleno 
 
-Multipotentes (células tronco adultas): 
encontradas em estágios posteriores de desenvolvimento e encontram-se localizadas em regiões 
distintas do corpo com a capacidade de originar vários subtipos celulares 
Interesse terapêutico: 
-Tratamento de doenças crônico-degenerativas 
-Reconstruir tecidos afetados (Clonagem terapêutica) 
Fontes de células-tronco: 
-Células tronco embrionárias: 
#Muito eficientes 
#Problemas de bioética e religiosos 
#Usam-se células do embrioblasto – são pluripotentes 
#Se multiplicam indefinidamente 
#Se diferenciam sob estímulos 
#Não geram um novo embrião 
#Possibilidade de bioengenharia 
 
 
 
 
 
-Células tronco adultas: 
#Células de medula óssea, pele, intestino, fígado, pâncreas, músculo esquelético, tecido adiposo, 
dente, cordão umbilical (este é eficaz pois é de fácil acesso em comparação com a medula óssea, 
sendo também fonte de células hamatopoiéticas como a medula óssea, sendo eficazes em 
tratamento de leucemia e linfoma) 
#Responsáveis pela manutenção de diversos tecidos 
#Capacidade limitada de regeneração – São oligopotentes (capacidade restrita a alguns órgãos) 
#Não esbarram nos problemas éticos e religiosos 
#Não causam rejeição se reimplantadas no mesmo paciente 
#Não cura, apenas corrige as lesões 
#Menos versáteis que as embrionárias 
Aplicações: 
-Cardiologia: Recuperação de células musculares infartadas,com células de medula óssea 
-Neurologia: Tratamento da esclerose múltipla, Parkinson, Alzheimer, lesão medular 
-Endocrinologia: Tratamento de diabetes 
-Oncologia: tratamento de leucemia 
Reparação do código: 
- Células-tronco de pluripotência induzida por genes de vírus sendo eles 4 genes se inserem no DNA da 
célula adulta e reprogramam seu código 
- Células voltam ao estado de células tronco embrionárias com característica de autorenovacao e 
diferenciação em qualquer tecido 
 
Clonagem terapêutica: 
-Definição: 
Técnica que tem por finalidade obter células-tronco pluripotentes, geneticamente idêntica ao doador 
para a utilização na medicina regenerativa 
- Óvulo sem núcleo 
 
 
 
 + 
Núcleo de célula 
 somática 
Fusão Divisão 
 Cél. 
 Pluripotente 
Diferenciação 
 Específica 
 
-Objetivo: 
#Reduzir risco de rejeição 
#Fabricar tecidos 
#Pluripotência garantida: capazes de produzir qualquer tipo celular necessário 
Limitações: 
-Fonte de ovócitos 
-Doenças genéticas – acúmulo de mutações em células somáticas 
-Envelhecimento precoce do tecido 
 
FARMACOGENÉTICA E VACINA DE DNA 
 
1)Farmacogenética: 
Definição: 
-Estudo de diferenças na resposta a drogas decorrentes de variação alélica (POLIMORFISMIO) em genes 
que afetam seu metabolismo, sua eficácia e toxicidade. 
EX: Responder rápido  Degradação veloz (SUBDOSAGEM) 
 Responder lento  Degradação lenta (SUPERDOSAGEM) 
Objetivo: 
-Medicina genética personalizada de acordo com o genótipo do paciente (minimiza os riscos de reação 
adversa e garante uma dosagem que assegura uma terapia adequada) 
-Melhorar os resultados e diminuir as complicações. 
-As variações individuais de resposta relacionam-se a FARMACOCINÉTICA (Efeito do corpo sobre a 
droga/ Etapas da droga no orgnanismo), que é a taxa em que o organismo absorve, transporta, 
metaboliza ou excreta as drogas e seus metabólitos, e a FARMACODINÂMICA (Efeito da droga sobre o 
corpo/ presença de receptores, enzimas e vias metabólicas da droga) que avalia o mecanismo d e ação e 
os efeitos da droga no organismo 
Variações na Resposta Farmacocinética 
-Metabolização de drogas: 
#Fase I : ligação de um grupo mais polar a um composto 
Ex: Hidroxilação de drogas realizada por enzimas da família Citocromo P450. 
OBS: Esse tipo de reação auxilia a droga a entrar na fase II do metabolismo 
#Fase II : ligação de um grupo de carboidrato, acetil ou metil para destoxicação ou facilitar a 
excreção 
Ex: Glicuronidação, acetilação, metilação 
-Influência na Fase I da metabolização: 
#Citocromo P450 –atuam nas 2 vias 
Família de 56 enzimas codificadas por genes CYP 
CYP1A1 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 
Responsáveis pela Fase I de 90% das drogas utilizadas 
São altamente polimórficos 
 Ex: Polimorfismo do CYP2D6: 
 I-Afeta atividade enzimática 
 
 
Atividade reduzida 
Atividade ausente 
Atividade aumentada 
 
II-Determina os fenótipos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
-Influência na Fase II da metabolização: 
#Polimorfismo da N-acetiltransferase e o tratamento da tuberculose com isoniazida: 
Isoniazida sofre acetilação pela N- acetiltransferase 
Metabolizadores lentos: reações adversas 
Toxicidade da Isoniazida (tuberculose)- neuropatia periférica esupressão da medula 
óssea 
Metabolizadores rápidos: 
Alta taxa de falha terapêutica- nível baixo da droga 
OBS: O fenótipo de acetilação afeta também o efeito de uma grande variedade 
de drogas 
Ex: Acetiladores rápidos requerem doses maiores de hidralazina para controlar a 
hipertensão 
#Polimorfismo da Tiopurina metiltransferase e a eficácia da 6-mercaptupurina: 
6- mercaptupurina usada no tratamento de leucemias infantis e imunossupressão e 
estoxificada pela ligação de um grupo metil,doado pela Tiopurina metiltransferase 
3 mutações são conhecidas por desestabilizarem a enzima e causarem sua rápida 
degradação 
Em crianças heterozigotas, a deficiência parcial torna o metabolismo mais lento e 
pode aumentar a eficiência da droga 
Variações na resposta farmacodinâmica: 
-Deficiência de Glicose – 6 – fosfato desidrogenase (G6PD) e a anemia hemolítica 
#Essa enzima protege as células dos danos oxidativos, através de produtos de suas reações 
#Quando G6PD está deficiente, as drogas oxidantes, como a primaquina (usada para a malária) 
levam ao dano oxidativo 
OBS: Anemia hemolítica causada por drogas oxidantes(sulfonamidas, primaquina) 
 
2)Vacina de DNA: 
Definição de vacina: 
-Uma vacina é uma preparação antigênica,que inoculada (administrada) num indivíduo induz uma 
resposta imunológica protetora específica a um ou mais agentes infecciosos 
Em casos de excreção da droga: 
•Metabolizadores normais 
•Metabolizadores lentos – risco de toxicidade 
•Metabolizadores rápidos – risco de subtratamento 
Em casos de ação da droga: 
•Codeína Morfina (10 x mais potente) 
 CYP2d6 
•Metabolizadores rápidos – alta toxicidade 
•Metabolizadores lentos – pouco efeito 
 
História das vacinas: 
-Vacina de primeira geração: 
#Com agentes vivos atenuados 
Ex:BCG - tuberculose 
#Com agentes mortos 
Ex: coqueluche 
-Vacina de segunda geração: 
#Vacinas de subunidades protéicas 
Ex: Hepatite B e Sacharomyces cerevisiae 
-Vacina de terceira geraçãoou gênica: 
Ex:Vacina de DNA para tuberculose ou metástase tumoral 
Vacina de terceira geração ou Vacinas Gênicas: 
-Administração direta de DNA plasmidiano com gene decodificador 
de proteína antigênica 
- Mais se aproxima da infecção natural 
-Introdução de genes ou fragmentos de genes, que codificam 
antígenos potencialmente imunogênicos, em vetores virais ou em 
DNA plasmidial 
-O procedimento de produção é mais simples e menos oneroso. 
-Vias de administração: 
#DNA diluído em salina – IM 
#Biobalística (intradérmica) 
-Vantagens: 
#Econômica 
#Eficiência 
#Logística 
-Riscos: 
#Integração: mutagênese por inserção, 
#Autoimunidade 
#Tolerância (não reconhece mais como um produto estranho ao corpo) 
Vacinas pós Revolução Tecnológica 
-Vacinas comestíveis 
 
HEMOGLOBINOPATIAS 
 
1)Definição: 
-Doenças hereditárias da globina, ou seja, mutações na globina gerando distúrbio na sua síntese ou 
função. 
2)Classificação: 
-Variantes estruturais 
-Talassemias 
-Persistência hereditária de hemoglobina fetal 
 
3)Variantes estruturais de hemoglobina: 
-A marioria resulta de mutações de ponto em um dos genes estruturais da globina 
-Definidas em 3 classes: 
I-Variantes que causam anemia hemolítica: 
Tetrâmero de hemoglobina instavel, porém 2 variantes mais conhecidas não são instáveis, mas 
fazem com que as hemoglobinas mutantes assumam estruturas rígidas raras, são elas : a globina 
Falciforme e a HB C 
Anemia Falcifome (HB S): 
É uma condição hemolítica autossômica recessiva severa 
Causada por uma mutação no cromossomo 11 onde há substituição de ácido glutâmico por valina 
na sexta posição da β-globina 
As moléculas com hemoglobina com subunidades de β-globina mutante têm capacidade normal 
de realizar sua função de se ligar ao oxigênio (caso não polimerizadas), mas no sangue sem 
desoxigenado elas apresentam menor solubilidade, essa baixa tensão de oxigênio, faz com que as 
moléculas de hemoglobina falciforme se agreguem na forma de um polímero em forma de fibras ou 
bastão, sendo menos flexíveis, assim as hemácias assumem uma forma anormal, não passando em 
fila única pelos capilares, gerando bloqueios e isquemia. 
Pessoas com anemia falciforme são caracterizadas como HbS. A hemoglobina S possui uma 
alteração morfológica com a deformação da membrana citoplasmática. 
Pessoa normal é representada por : HbA 
Pessoa com traço falcêmico : HbA, HbS 
Genótipo da anemia falciforme: 
Pai HbS + Mãe HbS= filho HbSS (anemia falciforme) 
Pai ou Mãe HbS + Pai ou Mãe HbA = filho Hb AS (traço falcêmico) 
Pai heterozigoto para anemia falciforme e mãe também : filho chance de ¼ nascer normal. 
1/2 nascer com traço falcêmico e ¼ com anemia falciforme. 
 
 
 
 
 
 
Diagnóstico: 
Pré Natal: amostras de biopsias da vilosidades coriônicas 
Neonatal: Através dos testes de rastreamento, que podem ser 
prontamente indicados pelo diagnóstico da condição em um familiar ou 
realizados como procedimento de rotina neonatal. 
Pós natal: Eletroforese acida em gel de agarose pH6,2 de Hb ou analise 
da morfologia eritrocitária – esfregaço sanguíneo 
HB C: 
Há substituição de ácido glutâmico por lisina na sexta posição da β-globina 
É menos solúvel que a HB A, assim tende a cristalizar as hemácias, reduzindo sua flexibilidade 
nos capilares e causando doença hemolítica leve 
 
 
II-Mutantes com alteração no transporte de oxigênio: 
Afinidade aumentada ou diminuida por oxigênio ou formação de metemoglobia (forma de globina 
incapaz de oxigenação reversível) 
Metemoglobina: 
Globinas mutantes ( ou ) as substituições na região da bolsa do heme afetam a ligação heme-
globina de modo que o ferro torna-se resistente a ação da metemoglobina redutase que mantém o 
ferro heme no estado reduzido 
A oxiemoglobina é a forma de hemoglobina capaz de oxigenação reversível, seu ferro Heme está 
no estado reduzido (ferroso). Este tende a se oxidar espontaneamente gerando a forma férrica e a 
molécula resultante é chamada metemoglobina, incapaz de oxigenação reversível. 
O acúmulo de metemoglobinas gerará cianose pela não oxigenação reversível 
Heterozigóticos são cianóticos mas assintomáticos. 
HB Hyde Park é um exemplo de metemoglobina (substituição de histidina, que o heme se ligaria, 
por tirosina) 
III-Variantes decorrentes de mutações na regiao codificadora que causam talassemia por 
reduzirem a quantidade de polipeptideo globina: 
A maioria dessas mutações compromete a taxa de síntese de RNAm ou da PTN 
4)Talassemias: 
Definição: 
-Distúrbios monogênicos mais comuns, se tratando de uma doença autossômica recessiva, gerando 
desequilíbrio da produção ou estabilidade de cadeias de globina alfa e/ou beta, causando -talassemia 
ou -talassemia. Sendo a  talassemia a mais prevalente 
Tipos: 
--talassemia: 
#As doenças genéticas de produção de -globina afetam tanto hemoglobinas fetais quanto adultas 
#Ausência de cadeias de -globinas para se associarem, as de -globinas ficam livres e formam 
uma hemoglobina HOMOTETRAMÈRICA 
#Nenhuma dessas hemoglobinas são capazes de liberar oxigênio para os tecidos em condições 
normais, elas são carreadores de oxigênio ineficazes 
#A forma mais comum são as deleções dos genes de -globina do cromossomo 16. 
#Podem ser causadas também, mais raramente, por uma mutação (deleção ZF) ou pela síndrome 
ATRX. 
#Afetam a formação de Hb F e Hb A 
#Condições do genótipo de alfa-talassemia: 
Portador “silencioso” (-  / ): Acomete apenas um gene. 
Traço alfa talassêmico (- - / ) ou (-  / -  ): Acomete dois genes. 
Doença de Hb H (- -/ - ): 
Forma moderadamente grave de alfa- talassemia 
Tetrâmero de hemoglobina beta (Hb H) 
 Hb com alta afinidade por oxigênio 
 
 
 
 
Hidropisia Fetal (- -/- -): 
Não há produção de α- globina, sendo mais grave 
Tetrâmero de cadeias de globina gama (Hb Barts); 
Hb com alta afinidade por oxigênio, não liberando O2 fato 
que gera hipoxia intrauteria e grande acúmulo de líquido 
--talaseemia: 
#Doença hereditária autossômica recessiva 
#As mutações reduzem a síntese das cadeias da β globina no cromossomo 11 
#Produção reduzida da β globina: anemia hipocrômica microcítica 
#Ao contrário da alfa talassemia, as beta talassemias são geralmente decorrentes de substituições 
de um único par de bases mais do que de deleções 
#Desequilíbrio da síntese de β globina > precipitação do excesso de cadeias alfa > lesões na 
membrana da hemácia 
#A cadeia β globina é mais importante no período pós-natal 
#Tipos: 
Talassemia Minor: 
São portadores de um alelo de β talassemia 
Apresentam hemácias hipocrômicas microcíticas 
 Anemia branda 
 Diagnóstico por eletroforese de hemoglobina que revela aumento de Hb A2 
Talassemia Major: 
Indivíduos que são portadores de dois alelos de β talassemia 
Condição caracterizada pela anemia grave 
 Necessidade de acompanhamento médico por toda vida 
 Produção muito pequena de Hb A quando detectável é β+ quando não, é denominada 
β0 
 
DOENÇA DE HUNTINGTON 
 
1)Definição: 
Doença autossômica dominante caracterizada clinicamente por 
progressivo distúrbio de movimento e demência, e histologicamente por 
degeneração de neurônios 
2)Características: 
DH é hereditária - risco de 50% para cada descendente 
Distúrbio de poliglutamina: 
-É a extensão de uma repetição instável. 
#DHExpansões da trinca CAG códon que especifica glutamina, na 
região codificadora de um gene para a proteina Huntintina de função 
desconhecida 
 Expansões da trinca CAG codificadoras de glutaminas. 
 
 
3)Genética da doença: 
Um indivíduo vem a ter uma repetição CAG no seu gene HD por: 
-Tendênciaà transmissão paterna (80% dos casos de DH juvenil). 
#Porém é uma MUTAÇÃO DINÂMICA, assim o tamanho das repetições pode se expandir com as 
gerações/transmissões, podendo gerar um inicio mais precorce ou mais grave da doença 
-Não há diferenças fenotípicas entre homozigotos e heterozigotos portadores da mutação 
ANTECIPAÇÃO: O tamanho da repetição pode expandir-se com a transmissão. 
PRÉ-MUTAÇÃO: 29 a 35 repetições não provocam a doença, mas são capazes de se expandir durante a 
meiose para 40 ou mais repetições (faixa causadora da doença). 
PENETRÂNCIA DEPENDENTE DA IDADE: Números de repetições na faixa de 40 a 50 podem não 
resultar em doença em um período posterior da vida 
4)Efeito Fundador: 
Lago Maracaibo, Venezuela 
A alta frequência de uma doença em um população local descendente de um pequeno grupo de 
indivíduos, um dos quais possuia gene responsavel pela doença, constitui o efeito 
5)Fisiopatologia: 
A neuropatologia é dominada pela degeneração do estriado e do córtex 
6)Sintomas: 
Coreia 
Incapacidade de articular palavras corretamente 
Desinibição social; Agressividade 
Alterações de personalidade; Depressão; Esquizofrenia 
 
FENILCETUNÚRIA (PKU) 
 
1)Definição: 
Fenilcetonúria é um tipo de Aminoacidopatia, sendo um distúrbio autossômico recessivo do 
catabolismo da fenilalanina (FAL), relacionado ao cromossomo autossômico 12, que implica em um 
aumento dos níveis plasmáticos de fenilalanina 
2)Tipos: 
 PKU Clássica: Ativa enzima potencial (menos de 1%) gerando grande acúmulo  Fenótipos Graves 
PKU Variante: Ativa enzima rezidual  Fenótipos Leves 
Hiper-fenilalaninemia Não-PKU  Fenótipos Normais 
OBS: Maior concentração de fenilalanina no sangue = Mais danos 
3)Fisiopatologia: 
Problema na fenilalanina hidroxilase, 
não convertendo fenilalanina em tirosina 
para formação de dopamina, gerando 
subprodutos tóxicos 
Problema no cofator da enzima 
fenilalanina hidroxilase, o BH4 
 
 
4)Etiologia: 
 A PKU é uma herança autossômica recessiva, na qual a atividade enzimática da PAH é drasticamente 
reduzida ou inexistente 
 
 
 
 
 
 
Em virtude ao alto grau de heterogeneidade alélica no locus, a maioria dos pacientes com PKU é um 
heterozigoto composto. 
Existem mutações no gene que permitem uma boa atividade enzimática, por isso vai estar relacionada 
com fenótipos mais brandos da PKU. 
Há também polimorfismos benignos e variantes menos comuns. 
5)Diagnóstico: 
Dosagem quantitativa da FAL sanguínea, obtida de amostras colhidas em papel filtro, o Teste do 
pezinho 
 Análise de metabólitos na urina 
 
CÂNCER 
 
1)Definição: 
 Doença fundamentalmente genética, caracterizada pela proliferação celular descontrolada, que leva a 
uma massa ou tumor (neoplasma). 
Para que o neoplasma seja considerado câncer, ele deve ser MALIGNO, que significa que seu 
crescimento não é mais controlado e o tumor é capaz de progredir invadindo tecidos vizinhos ou 
espalhando-se (METASTASIANDO) para locais distantes, ou ambos. 
OBS: Tumores que não invadem ou metastaziam não são cancerosos, mas são referidos 
como tumores BENIGNOS. 
2)Tipos: 
Carcinomas: Tecido epitelial 
Sarcomas: Tecido mesenquinal 
Linfomas: Tecido linfático 
Gliomas: Células gliais do SNC 
Leucemias: Orgãos hematopoiéticos 
3) Genética e câncer: 
Os processos de divisão e morte celular são regulados por vários genes, os quais ao sofrerem mutação 
são responsáveis pelo câncer. 
A doença é genética, independente de ocorrer de forma esporádica ou hereditária, pois sempre se 
inicia com danos no DNA. 
OBS: 
Esporádica: Mutações ocorrem em um única célula somática, que então se divide e 
prossegue para desenvolver um câncer. 
 
Hereditário: Mutação inicial causadora do câncer é herdada através de linhagem 
germinativa e, portanto, já presente em cada célula do corpo. 
4)Tipos de genes envolvidos: 
 
 
 
 
 
 
 
Oncogenes: 
-Proto-oncogenes: controlam as atividades celulares normais 
-Derivados de proto-oncogenes que sofreram mutações, resultando na estimulação anormal da divisão e 
proliferação 
-A mutação pode ser : 
#Ativadora: com ganho de função na sequencia que codifica o próprio oncogene 
#Nos elementos reguladores 
#Aumento no número de cópias genômicas: Gera função ectópica 
-Responsáveis por aumentar a proliferação celular ao mesmo tempo em que inibem a apoptose, eventos 
que podem dar início a uma neoplasia 
 
 
 
 
 
 
 
-Possuem efeito dominante na célula, ou seja, um único alelo mutado é suficiente para alterar o fenótipo 
de uma célula normal para tumoral 
-Genes RAS: 
#Codifica as proteínas G, que ativam e inibem as moléculas seguintes para proliferação 
#Alteração, mutação de ponto em uma célula somática, leva a sintese da proteína Ras anormal que 
é capaz de sinalizar, continuamente, mesmo na ausência de GTP ligado, estimulando o crecimento 
tumoral 
 -Gene HER2: 
#HER2 significa: Receptor tipo 2 do factor de crescimento epidérmico humano. 
#Em quantidades normais, esta proteína tem um papel importante no crescimento e 
desenvolvimento de uma vasta categoria de células, designadas por células epiteliais. Estas células 
constituem o revestimento interno e externo do organismo, bem como o tecido glandular. As células 
do tecido mamário, responsável pela produção de leite, são um exemplo de células epidérmicas. 
#O gene HER2, responsável pela produção da proteína HER2, é um proto-oncogene. E sua proteína 
HER2 tem um papel regulador nas células com funcionamento normal; no entanto, um erro 
aleatório neste gene pode levar ao desenvolvimento neoplasico 
 Proto-oncogene
 Ag. Causadores de Câncer Oncogene
Célula 
 Cancerígena 
 
#Função do proto-oncogene HER2: 
Codifica um receptor transmembranar do factor de crescimento da tirosina, cuja expressão 
se encontra, frequentemente, aumentada no cancro da mama e noutros tipos de tumores 
sólidos 
Genes Supressores Tumorais (TSGs): 
-Efeitos cancerígenos aparecem quando estão ausentes ou são defeituosos 
-Mutações nesses genes contribuem para a malignidade através da perda de função de ambos os alelos 
de um gene 
-São altamente heterogênio, alguns suprimem realmente os tumores por regularem o ciclo celular ou por 
causarem a inibição do crescimento pelo contato célula-célula 
-Podem ser de 2 tipos: 
#Gatekeepers: regulam diretamente o ciclo celular (TP53 e RB1) 
#Caretakers: envolvidos no reparo de DNA e na manutenção da integridade genômica (BRCA1 e 
BRCA2) 
-Gatekeepers: 
#TP53: 
Codifica uma proteína que se liga especificamente ao DNA que parece ser um componente 
importante da resposta celular aos danos no DNA. Além de ser um fator de transcrição que 
ativa a transcrição de genes que cessa a divisão celular e permite o reparo de danos ao 
genoma 
É um fator de transcrição que ativa a transcrição de genes que cessa a divisão celular e 
permite o reparo de danos ao genoma, impedindo a progressão do ciclo, o que permite 
reparar os danos nas células/ao genoma ou disparar o processo de morte destas por apoptose 
Mutações nele incapacitam sua ação, assim, o ciclo celular prossegue mesmo que haja 
mutação no DNA 
Portanto, a perda de função da TP53 permite que células com o DNA danificado sobrevivam e 
se dividam, propagando, assim, as mutações potencialmente oncogênicas 
#RB1: 
 O produto do gene RB1 é uma fotoproteína que é hipofosforilada e depois hiperfosforilada em 
diferentes estágios do ciclo celular. 
No seu estado hiperfosforilado, bloqueia a progressão do ciclo celular no limite entre as fases 
G1 e S, inibindo assim, a entrada na fase S pela liberação de fatores que promovem a síntese 
de DNA. 
À medida que a Rb1 se torna progressivamentemais fosforilada, libera seus parceiros de 
ligação à proteína, permitindo a entrada da célula na fase S; durante o curso do ciclo celular, 
a Rb1 é, então, progressivamente defosforilada, o que permite que ela funcione novamente 
como bloqueio de entrada para a fase S do próximo ciclo celular. 
A perda do gene Rb1 priva as células de um importante ponto mitótico de checagem e 
permite a proliferação descontrolada. 
O gene Rb1 é, portanto, um típico GST de regulação. 
-Caretakers: 
#BRCA1 e BRCA2 
Atuam no reparo de quebras bifilamentares pelos processos de recombinação homóloga e 
ligação das pontas dos filamentos de DNA quebrados 
 
As mutações heterozigotas nos genes que codificam BRCA1 e BRCA2 causam câncer 
hereditário de mama e ovário, enquanto que mutações homozigotas no BRCA2 causam a 
anemia de Fanconi. 
Inativação dos genes supressores tumorais: 
-A existência de mutações no GSTs, para explicar por que certos tumores podem ocorrer em ambas as 
formas, hereditária e esporádica. 
-Teoria dos dois eventos: 
#Uma pessoa com uma mutação na linhagem germinativa sofre uma segunda mutação somática 
#Esta hipótese foi aplicada pela primeira vez para explicar de que maneira alguns cânceres podem 
ocorrer nas formas hereditária ou esporádica 
#A perda de função de ambas as cópias do gene supressor tumoral é necessária para o 
desenvolvimento do tumor 
#O segundo evento, em geral, é uma mutação somática 
#Isso explica a prevalência de tumores em certos tecidos 
#Exemplo: 
A forma hereditária do câncer infantil de retina (retinoblastoma), podia ser iniciada quando uma 
célula, em uma pessoa heterozigota para a mutação na linhagem germinativa em um gene 
supressor de tumor retinoblastoma, o qual é necessário para impedir o desenvolvimento do câncer, 
sofre uma segunda mutação, um evento somático, que inativa o outro alelo. Como conseqüência 
desse segundo evento somático, a célula perde a função de ambos os alelos, originando um tumor. 
A perda do alelo normal em um tumor é chamada de perda de heterozigose (LOH, do inglês loss of 
heterozigosity). O segundo evento em geral é uma mutação somática, embora a perda de função 
sem mutação, tal como ocorre com o silenciamento transcricional, tenha sido também observada 
em algumas células cancerosas. Na forma esporádica do retinoblastoma, ambos os alelos estão 
também inativados, mas nesse caso, a inativação resulta de dois eventos somáticos que ocorreram 
na mesma célula. 
Câncer e ambiente: 
- Os fatores de transcrição (PTNs) ativam os genes, ou seja, fatores externos estimulados por fatores do 
ambiente provocam reações bioquímicas, como promover a expressão de um gene 
- Questão da epigenética (Estuda os mecanismos biológicos que influenciam a expressão do gene, ou 
seja, a ação dos fatores ambientais sobre os genes.) 
-A ação do ambiente na carcinogênese através dos fatores de risco que esse apresenta 
-Fatores de risco de natureza ambiental: 
#Tabagismo 
#Alcoolismo 
#Hábitos alimentares 
#Medicamentos 
#Radiações 
- Os ambientes em sua totalidade podem conferir fatores carcinogênicos, que podem levar ou não a 
ocorrência de câncer de acordo com a predisposição genética do individuo, imprintings, entre outros 
- Questão multifatorial: Ação de diversos fatores de risco