Inflamação Aguda e Crônica [RESUMO ROBBINS + BOGLIOLO]

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Thomás R. Campos
MEDICINA - UFOB
Princípios em
Patologia
INFLAMAÇÃO AGUDA
INTRODUÇÃO
A inflamação é uma resposta fundamentalmente protetora, destinada a livrar os organismos tanto da
causa inicial da injúria celular (p. ex., microorganismos, toxinas) quanto das consequências de tal injúria
(p. ex., células e tecidos necróticos). Sem a inflamação, as infecções poderiam passar despercebidas,
ferimentos poderiam nunca cicatrizar e os tecidos injuriados poderiam ficar com permanentes feridas
infeccionadas.
A INFLAMAÇÃO É UMA REAÇÃO COMPLEXA EM TECIDOS QUE CONSISTE PRINCIPALMENTE NAS RESPOSTAS DOS
VASOS SANGUÍNEOS E LEUCÓCITOS:
A INFLAMAÇÃO PODE SER AGUDA OU CRÔNICA:
A INFLAMAÇÃO É TERMINADA QUANDO O AGENTE AGRESSOR É ELIMINADO, POIS:
 Mediadores são esgotados e dissipados
 Leucócitos têm curtas meias-vidas nos tecidos
 Mecanismos anti-inflamatórios são ativados  controlar a resposta e prevenir danos ao hospedeiro
A RESPOSTA INFLAMATÓRIA É INTIMAMENTE ENTRELAÇADA COM O PROCESSO DE REPARO:
 O reparo se inicia durante a inflamação e termina, normalmente, depois que a influência injuriante tenha
sido neutralizada
O reparo acontece por:
 Regeneração das células parenquimatosas nativas
 Preenchimento do defeito com tecido fibroso (cicatrização)
 As duas coisas
PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS
LEUCÓCITOS
CIRCULANTES
FAGÓCITOS
TECIDUAIS
Como estão no sangue, podem alcançar 
qualquer local onde possam ser necessários
Só que os invasores (microorganismos, células tumorais) 
ficam, tipicamente, fora da circulação, nos tecidos
Os leucócitos circulantes e as proteínas têm de ser 
rapidamente recrutadas para estes locais extravasculares
A resposta inflamatória 
coordena as reações 
dos vasos, leucócitos e 
proteínas plasmáticas 
para alcançar esse 
objetivo
INFLAMAÇÃO AGUDA INFLAMAÇÃO CRÔNICA
Rápida no início (tipicamente minutos) e de curta
duração, persistindo por horas ou poucos dias
Pode se seguir à inflamação aguda ou ser insidiosa no
início. Ela é de longa duração
Suas principais características são a exsudação de fluido
e proteínas do plasma (edema) e a migração de
leucócitos, predominantemente neutrófilos (também
chamados de leucócitos polimorfonucleares)
Associada à presença dos linfócitos e macrófagos,
proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e destruição
tecidual
INFLAMAÇÃO AGUDA
A inflamação aguda é uma rápida resposta do hospedeiro que serve para levar leucócitos e proteínas do
plasma, tais como anticorpos, para os locais de infecção ou tecido injuriado.
COMPONENTES PRINCIPAIS DA INFLAMAÇÃO AGUDA:
1. Alterações no calibre vascular e aumento do fluxo sanguíneo causando eritema e calor
2. Aumento da permeabilidade da microvasculatura  permite que as proteínas do plasma e os leucócitos
saiam da circulação (edema)
3. Emigração de leucócitos da microcirculação  acúmulo de leucócitos no foco da injúria e sua ativação
para eliminar o agente agressor
NORMAL INFLAMADO: 
ESTÍMULOS PARA A INFLAMAÇÃO AGUDA
INFECÇÕES E TOXINAS MICROBIANAS
(bactérias, vírus, fungos, parasitas)
Por meio de mecanismos que sentem a presença de micro-
organismos, como os TLRs e vários receptores citoplasmáticos.
NECROSE TECIDUAL
(trauma, injúria física ou química)
Várias moléculas liberadas das células necróticas são conhecidas
por provocarem a inflamação:
-Ácido úrico (metabólito da purina)
-ATP (estoque normal de energia)
-HMGB-1 (ligante de DNA de função desconhecida)
-DNA (não sequestrado no núcleo)
-HIF-1α (fator-1α induzido por hipoxia)
CORPOS ESTRANHOS
(lascas de madeira, sujeira, suturas)
Tipicamente elicitam a inflamação porque causam injúria tecidual
traumática ou transportam micróbios
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Podem ser direcionadas contra antígenos próprios ou podem ser
reações excessivas contra substâncias ou micróbios do ambiente.
Quando a reação é contra um tecido próprio, o estímulo não é
eliminado e as reações autoimunes tendem a ser persistentes e
dificultar a cura.
A inflamação é induzida por citocinas produzidas pelos linfócitos T
e outras células do sistema imune
REAÇÕES DOS VASOS SANGUÍNEOS
Na inflamação, os vasos sanguíneos passam por uma série de mudanças para maximizar o movimento de
proteínas e células circulantes, da circulação para o local da infecção ou injúria.
As reações vasculares da inflamação aguda consistem em mudanças no fluxo e na permeabilidade dos vasos
TRANSUDATO
É um fluido com baixo conteúdo proteico
(maior parte é albumina), com pouco ou
nenhum material celular e baixa
gravidade específica
NÃO OCORRE AUMENTO NA PERMEABILIDADE 
VASCULAR
UM TRANSUDATO É FORMADO QUANDO O FLUIDO EXTRAVASA POR CAUSA DA PRESSÃO HIDROSTÁTICA 
AUMENTADA OU DA PRESSÃO OSMÓTICA DIMINUÍDA
EXSUDATO
O exsudato é o fluido extravascular que tem uma alta
concentração proteica, contém restos celulares e tem
uma alta gravidade específica
OCORRE AUMENTO NA PERMEABILIDADE VASCULAR NA ÁREA DE 
INJÚRIA
UM EXSUDATO É FORMADO NA INFLAMAÇÃO, PORQUE A PERMEABILIDADE VASCULAR 
AUMENTA COMO RESULTADO DOS ESPAÇOS INTERENDOTELIAIS AUMENTADOS
O edema denota um excesso de fluido no 
tecido intersticial ou cavidades serosas. 
Pode ser ou um exsudato ou um transudato
O pus, um exsudato purulento, é um exsudato
inflamatório rico em leucócitos
(principalmente neutrófilos), restos de
células mortas e, em muitos casos, micróbios
EDEMA PUS
MUDANÇAS NO FLUXO E NO CALIBRE VASCULAR
1- VASODILATAÇÃO
Uma das manifestações mais iniciais da inflamação aguda. A vasodilatação primeiro envolve as
arteríolas e então leva à abertura de novos leitos capilares na área.
 Com a vasodilatação, o fluxo sanguíneo aumenta  que é a causa do calor e vermelhidão
(eritema) no local da inflamação.
Mediadores que agem no músculo liso vascular e causam vasodilatação:
 Histamina
 Óxido Nítrico (NO)
2- PERMEABILIDADE AUMENTADA DA
MICROVASCULATURA Levando ao extravasamento de fluido rico em proteína para os tecidos extravasculares
3- ESTASE
PERDA DE FLUIDO + DIÂMETRO AUMENTADO = lentificação no fluxo sanguíneo, concentração de
hemácias em pequenos vasos e viscosidade aumentada do sangue
Essas mudanças resultam em dilatação dos pequenos vasos que são cheios com hemácias se
movimentando lentamente (estase), que é vista como congestão vascular (produzindo
vermelhidão localizada)
4- ACÚMULO DE LEUCÓCITOS,
ADESÃO E MIGRAÇÃO
À medida que a estase se desenvolve, os leucócitos sanguíneos, principalmente os neutrófilos, se
acumulam ao longo do endotélio. Ao mesmo tempo, as células endoteliais são ativadas por
mediadores produzidos localmente e expressam níveis aumentados de moléculas de adesão. Os
leucócitos então aderem ao endotélio e logo depois eles migram.
REAÇÕES DOS VASOS SANGUÍNEOS
RESPOSTAS DOS VASOS LINFÁTICOS
 Na inflamação, o fluxo da linfa é aumentado e ajuda a drenar o fluido do edema que se acumula
devido à permeabilidade vascular aumentada
 Leucócitos e restos celulares, assim como micróbios, também vão para a linfa
AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR
1- RETRAÇÃO DAS CÉLULAS
ENDOTELIAIS
Contração das células endoteliais resultando em espaços interendoteliais aumentados
Elicitado por:
 Histamina
 Bradicinina
 Leucotrienos
 Substância P
 Outros mediadores químicos
É chamada de RESPOSTA TRANSITÓRIA IMEDIATA porque ocorre rapidamente após a exposição ao
mediador e usualmente é de curta duração (15-30 minutos).
2- INJÚRIA ENDOTELIAL
Injúria endotelial, resultando em necrose da célula endotelial e desprendimento
O dano direto ao endotélio é encontrado em injúrias graves:
 Queimaduras
 Ação de micróbios que alcançam as
células endoteliais
 Neutrófilos que aderem ao endotélio
durante a inflamação também podem
causar dano às células endoteliais e
amplificar a reação.
3- TRANSCITOSE AUMENTADA
Transporte aumentado de fluidos e proteínas através dacélula endotelial
 O VEGF aumenta o número e, talvez, o tamanho desses canais
Na maioria dos exemplos, o 
extravasamento se inicia imediatamente 
após a injúria e é mantido por várias horas 
até que os vasos danificados sejam 
trombosados ou reparados
 Esse processo pode envolver canais
consistindo em vesículas e vacúolos não
revestidos interconectados, chamados de
organelas vesiculovacuolares, muitos dos
quais localizados próximo às junções
intercelulares
Inflamação dos vasos linfáticos
LINFANGITE
Inflamação dos linfonodos de 
drenagem
LINFADENITE
A presença de listras vermelhas perto de um 
ferimento na pele é um sinal revelador de 
infecção. Essas listras seguem o curso dos 
canais linfáticos e são diagnósticas de 
linfangite; elas podem ser acompanhadas por 
alargamento doloroso dos linfonodos de 
drenagem, indicando linfadenite
Os linfonodos inflamados frequentemente são aumentados por causa da 
hiperplasia dos folículos linfoides e números aumentados de linfócitos e 
macrófagos. Essa constelação de mudanças patológicas é denominada 
LINFADENITE REATIVA ou INFLAMATÓRIA
OS PROCESSOS ENVOLVENDO OS LEUCÓCITOS NA INFLAMAÇÃO CONSISTEM EM:
 Recrutamento do sangue para dentro dos tecidos extravasculares
 Reconhecimento dos micróbios e tecidos necróticos
 Remoção do agente agressor
ADESÃO
A adesão acontece porque existem moléculas complementares no leucócito e no endotélio. A expressão
dessas moléculas aumenta na presença das benditas citocinas
REAÇÕES DOS LEUCÓCITOS
1- RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS
O PROCESSO DE MOVIMENTO DOS LEUCÓCITOS
DA LUZ DO VASO PARA O INTERSTÍCIO É
DIVIDIDO EM 3 ETAPAS:
1. Na luz: marginação, rolamento e
adesão ao endotélio.
2. Migração através do endotélio e
parede do vaso
3. Migração nos tecidos em direção aos
estímulos quimiotáticos
O endotélio vascular no seu estado 
normal não ativado não se liga às células 
circulantes ou impede sua passagem. Na 
inflamação, o endotélio é ativado e pode 
se ligar aos leucócitos, como um prelúdio 
de sua saída dos vasos sanguíneos
Marginação Rolamento Adesão
Em condições normais, as hemácias ficam
no meio e os leucócitos ficam mais
periféricos nas vênulas. Durante a
inflamação, como o fluxo fica mais lento,
mais leucócitos ficam na periferia em
contato com a parede endotelial
Leucócitos começam a interagir, com baixa
afinidade, ao endotélio, ligando e
desligando. Ficam rolando na parede do
vaso
Essas interações fracas são mediadas por
SELECTINAS, existem 3 tipos:
 L-selectina  leucócitos
 E-selectina endotélio
 P-selectina plaquetas e endotélio
MOLÉCULAS DE ADESÃO LEUCÓCITO-ENDOTÉLIO
ENDOTÉLIO LEUCÓCITO FAZ O QUÊ?
P-selectina Proteínas Sialil-Lewis X 
modificadas
Rolamento (neutrófilos, monócitos, linfócitos T)
E-selectina Proteínas Sialil-Lewis X 
modificadas
Rolamento (neutrófilos, monócitos, linfócitos T)
GlyCam-1, CD34 L-selectina Rolamento (neutrófilos, monócitos)
ICAM-1 Integrinas LFA-1, Mac-1 
(CD11/CD18)
Adesão, parada, transmigração
(neutrófilos, monócitos, linfócitos)
VCAM-1 Integrina VLA-4 Adesão (neutrófilos, monócitos, linfócitos)
O rolamento diminui a velocidade dos
leucócitos e, em um determinado momento,
eles conseguem se aderir firmemente
Essas interações firmes são mediadas por
INTEGRINAS. O TNF e IL-1 induzem a
expressão endotelial de ligantes para as
integrinas, principalmente:
 VCAM -1 integrina VLA-4
 ICAM-1 integrinas LFA-1 e Mac-1
Normalmente, os leucócitos expressam
integrinas em um estado de baixa
afinidade. São as quimiocinas produzidas
no local da injúria que se ligam nos
leucócitos e os ativam, promovendo a
conversão da integrina VLA-4 em LFA-1 nos
leucócitos, permitindo um estado de alta
afinidade
Os leucócitos então se aquietam, param de
rolar, o citoesqueleto deles se reorganiza e
eles se espalham para fora da superfície
endotelial
REAÇÕES DOS LEUCÓCITOS
1- RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS
MIGRAÇÃO
Processo também chamado de diapedese, que ocorre principalmente nas vênulas pós-capilares
 Quimiocinas agem nos leucócitos aderidos  estimulam as células a migrarem através dos espaços
interendoteliais em direção ao gradiente de concentração químico
PECAM-1 (CD31): É uma molécula de adesão intercelular do endotélio envolvida na migração de leucócitos
QUIMIOTAXIA
É a locomoção originada ao longo de um gradiente químico
Substâncias exógenas e endógenas podem agir como quimioatraentes:
Esses sinais induzem a polimerização da actina:
Maior quantidade de actina fica localizada em direção a borda da célula e a miosina fica na parte de trás
O leucócito se move pela extensão do filopódio que puxa a parte de trás da célula
Defeito na biossíntese da cadeia β2 compartilhada pelas
integrinas LFA-1 e Mac-1 (que se ligam ao ICAM-1)
 Depois de atravessarem o endotélio, os leucócitos penetram na membrana basal, provavelmente pela
secreção de colagenases
 As células migram então em direção ao gradiente quimiotático criado pelas quimiocinas e se acumulam no
local extravascular
A principal prova da importância das moléculas de adesão dos leucócitos é a existência de deficiências genéticas
nessas moléculas, que resultam em infecções bacterianas recorrentes como uma consequência da adesão
prejudicada dos leucócitos e inflamação defeituosa:
DEFICIÊNCIA NA ADESÃO DE LEUCÓCITOS TIPO 1
Ausência do sialil-Lewis X, ligante contendo fucose para as E- e P-
selectinas, como resultado de um defeito na fucosil transferase,
a enzima que liga a molécula de fucose ao esqueleto de proteína
DEFICIÊNCIA NA ADESÃO DE LEUCÓCITOS TIPO 2
QUIMIOATRAENTES EXÓGENOS:
 Produtos bacterianos
 Peptídeos que possuem um aminoácido 
terminal N-formilmetionina
 Alguns lipídios
QUIMIOATRAENTES ENDÓGENOS:
 Quimiocinas
 Componentes do sistema complemento, 
particularmente C5a
 Metabólitos do ácido araquidônico, 
particularmente LTB4
Todos esses agentes 
quimiotáticos se ligam a 
receptores específicos 
ligados a proteínas G 
transmembrana na 
superfície dos leucócitos
ATIVAÇÃO DE RECEPTORES 
ACOPLADOS A PROTEÍNA G
SEGUNDOS 
MENSAGEIROS 
AUMENTO DO Ca++ CITOSÓLICO
ATIVAÇÃO DE Rac/Rho/cdc42
NA MAIORIA DAS FORMAS 
DE INFLAMAÇÃO AGUDA:
-Neutrófilos predominam
(6 a 24 h)
-Monócitos substituem os
neutrófilos (24 a 48 h)
POR QUE NEUTRÓFILOS CHEGAM ANTES?
-São mais numerosos no sangue
-Respondem mais rápido às quimiocinas
-Se ligam mais forte às moléculas de adesão
E POR QUE OS MONÓCITOS SUBSTITUEM OS NEUTRÓFILOS?
Neutrófilos têm vida curta nos tecidos (24 a 48h), já os
monócitos vivem por mais tempo, além de poderem se
proliferar nos tecidos
É TODA INFLAMAÇÃO QUE VAI SER ASSIM? NÃO!
Em algumas infecções os neutrófilos ficam sendo recrutados continuamente. Em algumas infecções virais, os linfócitos
podem ser os primeiros a chegar. Em algumas reações de hipersensibilidade, eosinófilos podem ser o tipo celular principal.
REAÇÕES DOS LEUCÓCITOS
2- RECONHECIMENTO DE MICRO-ORGANISMOS E TECIDOS MORTOS
RECEPTORES DE RECONHECIMENTO EXPRESSOS NOS LEUCÓCITOS
RECEPTORES PARA PRODUTOS MICROBIANOS
(TLRs)
Existem 10 TLRs diferentes identificados atualmente, cada um deles tem papel
essencial nas respostas celulares a produtos microbianos como:
 LPS, proteoglicanos, lipídios, nucleotídeos CpG não metilados Bactérias
 RNA de fita dupla alguns Vírus
Esses receptores funcionam através de cinases associadas a receptor para estimular
a produção de substâncias microbicidas e citocinas pelos leucócitos
São capazes de perceber produtos extracelulares e micróbios ingeridos, pois estão
presentes na superfície celular e nas vesículas endossômicas
Algumas proteínas citoplasmáticas em leucócitos também podem reconhecer
peptídeos bacterianos e RNA viral
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G
(encontrados em neutrófilos, macrófagos e na 
maiorparte de outros tipos de leucócitos)
Reconhecem pequenos peptídeos bacterianos contendo resíduos de
N-formilmetionil. No nosso organismo, só as proteínas sintetizadas na
mitocôndria iniciam com esse bendito N-formilmetionil. Por isso, este receptor
habilita os neutrófilos a detectar e responder às proteínas bacterianas.
Outros receptores acoplados à proteína G reconhecem:
 Quimiocinas
 Produtos da quebra do complemento (como C5a)
 Mediadores lipídicos (fator ativador de plaquetas, prostaglandinas e leucotrienos)
A ativação desses receptores induz a migração das células do sangue através do
endotélio e produção de substâncias microbicidas pela ativação do burst respiratório
RECEPTORES PARA OPSONINAS
(proteínas que recobrem os micróbios:
anticorpos, proteínas do complemento
e lectinas)
Receptor FcγRI reconhecem a porção Fc da IgG
Receptor CR1  reconhece os produtos da quebra de C3 (complemento)
A ativação desses receptores promove a fagocitose das partículas e ativa os
leucócitos
RECEPTORES PARA CITOCINAS
(produzidas em resposta aos micróbios)
Receptor para IFN-γ o IFN-γ é secretado por células NK e linfócitos T ativados, 
sendo a principal citocina ativadora de macrófagos
Depois de chegar no local, os leucócitos precisam ser ativados pra botar fogo nessa mizéra. Os sinais
liberados vão permitir tanto a ativação dos leucócitos para ingerir e destruir os agentes agressores,
quanto para amplificar a reação inflamatória, ou seja, chamar a gangue pra acabar logo com tudo
 Os leucócitos expressam vários
receptores que reconhecem o
estímulo externo e liberam os
sinais ativadores
 Diferentes classes de receptores de
superfície celular dos leucócitos
reconhecem diferentes estímulos
 São esses receptores que iniciam as
respostas que medeiam as funções
dos leucócitos
REAÇÕES DOS LEUCÓCITOS
3- REMOÇÃO DE AGENTES AGRESSORES
As respostas funcionais que são mais importantes para a destruição dos micróbios e outros agentes lesivos são a
fagocitose e a morte intracelular. A remoção do agente agressor envolve três processos: (1) reconhecimento e
ligação da partícula a ser ingerida pelo leucócito; (2) sua ingestão, com subsequente formação do vacúolo
fagocítico e (3) morte ou degradação do material ingerido
1. RECONHECIMENTO E LIGAÇÃO
Receptores de manose: O receptor manose em macrófagos é
uma lectina que se liga aos resíduos terminais D-manose,
L-fucose e N-acetil-D-glucosamina de glicoproteínas e
glicolipídios, tipicamente encontrados nas paredes celulares
microbianas
Receptores scavenger : São os receptores limpadores. Em
macrófagos se ligam a uma variedade de micróbios em adição
às partículas de LDL modificadas. Existe um grande grupo de
estruturas moleculares que se ligam a receptores scavenger,
incluindo LPS, ácido lipoteitoico, ácidos nucleicos, β-glicano e
proteínas
Receptores de opsoninas: as principais opsoninas são os
anticorpos IgG, o produto da quebra de C3b do complemento, e
certas lectinas do plasma, notavelmente a lectina ligante de
manama, todas as quais reconhecidas por receptores
específicos nos leucócitos
2. ENGLOBAMENTO
Após a partícula ser ligada aos receptores do fagócito,
extensões do citoplasma (pseudópodos) fluem ao redor dela e a
membrana plasmática se fecha para formar uma vesícula
(fagossoma) que engloba a partícula. O fagossoma então se
funde com o grânulo lisossômico, resultando em descarga do
conteúdo do grânulo para dentro do fagolisossoma
A fagocitose é dependente da polimerização dos filamentos de
actina
3. MORTE E DEGRADAÇÃO
Ação de enzimas microbicidas: elastase, defensinas,
catelicidinas, lisozima, lactoferrina, proteína básica principal,
proteína bactericida que aumenta a permeabilidade
Espécies reativas de oxigênio (ERO):
 Ativação de NADPH oxidase  oxida o NADPH  reduz o
oxigênio a ânion superóxido.
 A NADPH oxidase não é um trem só, é formada por um
complexo de proteínas que, em resposta ao estímulo, saem
do citoplasma e vão para a membrana do fagossoma. Então
as ERO só são produzidas ali dentro e a célula fica protegida
 Em neutrófilos, essa rápida reação oxidativa é disparada
pelos sinais de ativação e acompanha a fagocitose, e é
chamada de burst respiratório
Espécies reativas de nitrogênio: NO é produzido a partir da
arginina pela NO-sintetase. O NO reage com o superóxido e gera
o radical livre peroxinitrito (ONOO), altamente reativo Grânulos azurofílicos dos neutrófiloscontêm essa enzima mieloperoxidase
(MPO), que, na presença de Cl−,
converte o H2O2 a hipoclorito (OCl−)
Estes radicais livres derivados de oxigênio e
nitrogênio atacam e danificam os lipídios,
proteínas e ácidos nucleicos dos micróbios como
eles o fazem com macromoléculas do hospedeiro
O sistema H2O2-MPO é o 
sistema bactericida 
mais eficiente dos 
neutrófilos
REAÇÕES DOS LEUCÓCITOS
OUTRAS RESPOSTAS FUNCIONAIS DOS LEUCÓCITOS ATIVADOS:
Além de eliminar micróbios e células mortas, leucócitos ativados têm vários outros papéis na defesa do
hospedeiro. Essas células, especialmente macrófagos, produzem um número de fatores de crescimento que
estimulam a proliferação das células endoteliais e fibroblastos e a síntese de colágeno, e enzimas que
remodelam os tecidos conjuntivos.
LIBERAÇÃO DE PRODUTOS DOS LEUCÓCITOS E INJÚRIA TECIDUAL MEDIADA POR LEUCÓCITOS:
Leucócitos podem prejudicar os tecidos normais, por:
 Dano colateral  Durante a resposta normal contra um agressor, tecidos adjacentes também são danificados
 Doenças autoimunes  Ocorre uma resposta contra tecidos do próprio hospedeiro
 Doenças alérgicas  A pessoa reage excessivamente contra substâncias usualmente inofensivas
DEFEITOS NAS FUNÇÕES DOS LEUCÓCITOS:
MACRÓFAGOS PODEM SER ATIVADOS PARA REALIZAR DIFERENTES FUNÇÕES:
Macrófagos M1 (Classicamente ativados):
 Respondem a produtos microbianos e citocinas, particularmente o IFN-γ
 Têm forte atividade microbicida
 Envolvidos na inflamação potencialmente prejudicial
Macrófagos M2 (Alternativamente ativados):
 Respondem a IL-4 e IL-13
 Estão envolvidos principalmente no reparo tecidual e fibrose
 Têm papel na defesa contra parasitos helmínticos
Durante a ativação e a 
fagocitose, os neutrófilos e 
macrófagos liberam 
enzimas lisossômicas e 
espécies reativas de 
oxigênio e nitrogênio não 
somente dentro do 
fagolisossoma, mas também 
no espaço extravascular
Essas substâncias liberadas são capazes de danificar
as células normais e o endotélio vascular e podem
então amplificar os efeitos do agente injuriante
inicial
A INJÚRIA TECIDUAL DEPENDENTE DE LEUCÓCITO É A BASE
DE MUITAS DOENÇAS HUMANAS:
 Asma Eosinófilos; Anticorpos IgE
 Artrite  Linfócitos; Macrófagos; Anticorpos
 SARA  Neutrófilos
Como leucócitos liberam microbicidas e outros 
produtos no meio extracelular?
 Se eles não conseguem fagocitar, acontece
uma forte ativação, com liberação de grandes
quantidades de enzimas lisossômicas no
espaço extracelular
 Se eles fagocitam alguma coisa que danifica a
membrana do fagossoma, como cristais de
urato, também vai haver liberação do conteúdo
dos grânulos lisossômicos
DEFEITO NA ADESÃO
Deficiência da adesão dos leucócitos-1 Defeito na adesão leucocitária em consequência de mutação na cadeia β dasintegrinas LFA-1, Mac-1 (CD11/CD18)
Deficiência da adesão dos leucócitos-2
Defeito na adesão leucocitária consequente a mutações na fucosil transferase
requerida para a síntese de oligossacarídeos sialilados (ligante para E- e P-
selectinas)
DEFEITO NO FAGOLISOSSOMA
Doença de Chediak-Higashi
Fusão defeituosa dos fagosomas e lisossomas (causando suscetibilidade a infecções)
e anormalidades nos melanócitos (levando ao albinismo), células do sistema nervoso
(associadas com defeitos nervosos) e plaquetas (causando desordens hemorrágicas)
DEFEITO NA ATIVIDADE MICROBICIDA
Doença Granulomatosa Crônica
Grupo de desordens congênitascaracterizada por defeitos na morte bacteriana e
torna os pacientes suscetíveis a infecção bacteriana recorrente. Resulta de defeitos
herdados nos genes que codificam componentes da fagócito oxidase, que gera o
superóxido. Ocorre inflamação crônica, com macrófagos abundantes, resultando na
formação de granulomas.
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
PROPRIEDADES E PRINCÍPIOS GERAIS DOS MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
MEDIADORES SÃO GERADOS A PARTIR DE CÉLULAS 
OU DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Células (Plaquetas, neutrófilos, monócitos/macrófagos, mastócitos, além de células
mesenquimais e a maior parte do epitélio) podem sequestrar os mediadores em grânulos
para depois secretar por exocitose ou sintetizá-los em resposta a um estímulo
Proteínas do plasma (proteínas do complemento, cininas) são produzidas no fígado e
estão presentes na circulação como precursores inativos que têm de ser ativados,
usualmente por uma série de clivagens proteolíticas
MEDIADORES ATIVOS SÃO PRODUZIDOS EM 
RESPOSTA A VÁRIOS ESTÍMULOS
Estes estímulos incluem:
 Produtos microbianos
 Substâncias liberadas de células necróticas
 Proteínas do complemento, cininas e sistemas da coagulação
São ativados por micróbios e tecidos danificados, garantindo que a inflamação
normalmente seja disparada somente quando e onde ela é necessária
UM MEDIADOR PODE ESTIMULAR A LIBERAÇÃO DE 
OUTROS MEDIADORES
Formam-se cascatas para amplificar ou, em alguns casos, neutralizar a ação inicial do
mediador. Por exemplo:
 TNF  age nas células endoteliais  estimula produção de IL-1 e muitas
quimiocinas
OS MEDIADORES VARIAM EM SEUS ALCANCES DE 
ALVOS CELULARES
 Agir em um ou poucos tipos celulares
 Agir em vários tipos celulares
 Ter efeitos diferentes em tipos celulares diferentes
UMA VEZ ATIVADOS E LIBERADOS DA CÉLULA, A 
MAIORIA DESSES MEDIADORES TEM CURTA MEIA-
VIDA
 Decaem rapidamente (ex: metabólitos do ácido araquidônico)
 São inativados por enzimas (ex: cininases inativam a bradicinina)
 São eliminados (antioxidantes eliminam metabólitos tóxicos do oxigênio)
 São inibidos (proteínas regulatórias do complemento quebram e degradam os
componentes ativados do complemento)
PRINCIPAIS MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
MEDIADOR PRINCIPAIS FONTES AÇÃO
HISTAMINA Mastócitos, basófilos, plaquetas Vasodilatação, permeabilidade vascular aumentada, ativaçãoendotelial
SEROTONINA Plaquetas Vasodilatação, permeabilidade vascular aumentada
PROSTAGLANDINAS Mastócitos, leucócitos Vasodilatação, dor, febre
LEUCOTRIENOS Mastócitos, leucócitos Permeabilidade vascular aumentada, quimiotaxia, adesão eativação de leucócito
FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS Leucócitos, mastócitos Vasodilatação, permeabilidade vascular aumentada, adesão deleucócito, quimiotaxia, degranulação, explosão oxidativa
ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO Leucócitos Morte dos micróbios, dano tecidual
ÓXIDO NÍTRICO Endotélio, macrófagos Relaxamento do músculo liso vascular, morte dos micróbios
CITOCINAS (TNF, IL-1) Macrófagos, células endoteliais,mastócitos
Ativação endotelial local (expressão de moléculas de adesão),
febre/dor/anorexia/hipotensão, resistência vascular diminuída
(choque)
QUIMIOCINAS Leucócitos, macrófagos ativados Quimiotaxia, ativação de leucócito
PRODUTOS DO COMPLEMENTO
(C5a, C3a, C4a) Plasma (produzido no fígado)
Quimiotaxia e ativação de leucócito, vasodilatação (estimulação
de mastócito)
CININAS Plasma (produzido no fígado) Permeabilidade vascular aumentada, contração de músculo liso,vasodilatação, dor
PROTEASES ATIVADAS DURANTE A 
COAGULAÇÃO Plasma (produzido no fígado)
Ativação endotelial, recrutamento de leucócito
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
HISTAMINA
 Produzida por MASTÓCITOS, basófilos e plaquetas. Os mastócitos (normalmente presentes no tecido conjuntivo
adjacente aos vasos sanguíneos) são as fontes mais ricas de histamina
 É armazenada como molécula pré-formada nas células  um dos primeiros mediadores a serem liberados
durante a inflamação
ESTÍMULOS PARA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA:
1. Injúria física (trauma, frio, calor)
2. Ligação de anticorpos aos mastócitos (base das reações alérgicas)
3. Anafilotoxinas (C3a e C5a)
4. Proteínas liberadoras de histamina derivadas de leucócitos
5. Neuropeptídeos (substância P)
6. Citocinas (IL-1, IL-8)
A HISTAMINA causa dilatação das 
arteríolas e aumenta a 
permeabilidade das vênulas. Seus 
efeitos vasoativos são mediados 
principalmente pela ligação a 
receptores H1 nas células endoteliais 
microvasculares
DILATAÇÃO DE ARTERÍOLAS: Permitindo maior aporte sanguíneo na região
e uma menor velocidade de fluxo (fase exsudativa)
AUMENTO DA PERMEABILIDADE DAS VÊNULAS PÓS-CAPILARES: O endotélio
possui receptores H1 que, quando ativados pela histamina, promove
contração da célula endotelial e isso resulta no aumento da
permeabilidade vascular
A histamina e a serotonina 
são aminas vasoativas, 
assim chamadas porque 
elas têm importantes 
ações nos vasos 
sanguíneos
EICOSANOIDES
Eicosanoides são mediadores derivados do Ácido Aracdônico sintetizados por duas classes principais de enzimas:
 Ciclo-oxigenases (prostaglandinas)
 Lipoxigenases (leucotrienos e lipoxinas)
PROSTAGLANDINAS
Produzidas pela ação da COX-1 e COX-2
As mais importantes na inflamação são a PGE2, PGD2, PGF2α,
PGI2 (prostaciclina) e o TXA2 (tromboxano), cada qual
derivado pela ação de uma enzima específica em um
intermediário da via
-TXA2  formado nas plaquetas, que contêm a enzima tromboxano sintetase. É
um potente agente agregante plaquetário e vasoconstritor. É instável e
rapidamente convertido à sua forma inativa TxB2
-PGI2  formada no endotélio vascular, que possui a prostaciclina sintetase. É
vasodilatadora e potente inibidora da agregação plaquetária. O seu produto
final estável é a PGF2α
-PGD2 (mastócitos) e PGE2 (difusa)  causam vasodilatação e aumentam a
permeabilidade das vênulas pós-capilares, potencializando então a formação
de edema
-Prostaglandinas também estão envolvidas na patogenia da dor e febre na
inflamação
LEUCOTRIENOS
Produzidos pela ação de lipoxigenases. Predominante em
neutrófilos, a 5-lipoxigenase converte o Ácido Aracdônico em
5-HPETE que é o precursor dos leucotrienos
-LTB4  potente agente quimiotático e ativador de neutrófilos. Causa
agregação e adesão das células ao endotélio vascular, geração de ERO e
liberação de enzimas lisossômicas
-LTC4, LTD4 e LTE4  causam intensa vasoconstrição, broncoespasmo
(importante na asma) e aumentam a permeabilidade vascular
São muito mais potentes do que a histamina em aumentar a 
permeabilidade vascular
LIPOXINAS
Ao contrário das prostaglandinas e leucotrienos,
as lipoxinas são inibidores da inflamação
Duas populações celulares são necessárias para
produzí-las: Neutrófilos produzem
intermediários na síntese da lipoxina, e estes
são convertidos a lipoxinas pelas plaquetas
Lipoxinas têm ação de inibir o recrutamento dos 
leucócitos e os componentes celulares da inflamação
PRINCIPAIS AÇÕES INFLAMATÓRIAS 
DOS EICOSANOIDES
Vasodilatação PGI2 (prostaciclina), PGE1, PGE2, PGD2
Aumento da 
permeabilida
de vascular
Leucotrienos C4, D4, E4
Quimiotaxia e 
adesão 
leucocitária
Leucotrienos B4, HETE
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS (PAF)
 É um mediador derivado de fosfolipídio, recebeu esse nome porque causa agregação plaquetária, mas agora
ele é conhecido por ter múltiplos efeitos inflamatórios
 É produzido em plaquetas, basófilos, mastócitos, neutrófilos, macrófagos e células endoteliais, tanto na forma
secretada, quanto ligada à célula
O PAF pode provocar a maioria das reações vasculares e celulares da inflamação:
Em concentrações extremamente 
baixas, o PAF induz vasodilatação e 
aumento na permeabilidade venular
com uma potência 100 a 10.000 vezes 
maior do que a da histamina
O PAF também causa aumento na 
adesão dos leucócitos ao endotélio(pelo aumento na ligação do leucócito 
mediado pela integrina), quimiotaxia, 
degranulação e a explosão oxidativa
O PAF também auxilia na síntese de 
outros mediadores, particularmente 
os eicosanoides, pelos leucócitos e 
outras células
ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO (ERO)
 A produção depende da fagócito oxidase (NADPH oxidase)
Amplificam a resposta inflamatória: A liberação extracelular de baixos níveis desses potentes mediadores pode
aumentar a expressão de quimiocinas (IL-8), citocinas e moléculas de adesão de leucócito endoteliais
A função das ERO é destruir micróbios fagocitados. Quando liberadas no meio extracelular, podem causar dano ao
hospedeiro. Eles estão implicados nas seguintes respostas na inflamação:
 Dano celular endotelial, com resultante aumento na permeabilidade vascular
 Injúria a outros tipos celulares (células parenquimatosas, hemácias)
 Inativação de antiproteases (como α1-antitripsina)  aí a protease deixa de ser bloqueada e promove
aumento na destruição da matriz extracelular
Existem mecanismos antioxidantes que 
protegem contra estes radicais 
derivados do oxigênio potencialmente 
perigosos
(Soro, fluidos teciduais e células do hospedeiro)
1. Enzima superóxido dismutase (dismutação do superóxido em O2 e H2O2)
2. Enzima catalase (destoxifica H2O2)
3. Enzima glutationa peroxidase (destoxifica H2O2)
4. Ceruloplasmina (proteína sérica contendo cobre)
5. Transferrina (fração livre de ferro do soro)
ÓXIDO NÍTRICO (NO)
É um gás solúvel produzido pelas células endoteliais e também por macrófagos e alguns neurônios no cérebro
É sintetizado a partir da L-arginina pela enzima óxido nítrico sintase (NOS).
Existem três tipos diferentes de NOS:
 Endotelial (eNOS)
 Neuronal (nNOS)
 Induzida (iNOS)
O NO tem ações duplas na inflamação:
Relaxa o músculo liso vascular e promove
a vasodilatação, contribuindo para a
reação vascular
 Reduz a agregação e adesão plaquetárias
 Inibe várias características da
inflamação induzida pelos mastócitos
 Inibe o recrutamento de leucócitos
O NO e seus derivados são microbicidas e, 
assim, o NO é um mediador da defesa do 
hospedeiro contra a infecção
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
CITOCINAS
São proteínas produzidas por muitos tipos celulares (principalmente linfócitos ativados e macrófagos, mas
também células endoteliais, epiteliais e tecido conjuntivo) que modulam as funções de outros tipos celulares
TNF e IL-1
São as duas das principais citocinas que medeiam a inflamação, produzidos principalmente por macrófagos
ativados
QUIMIOCINAS
São pequenas proteínas que agem primariamente como quimioatraentes para tipos específicos de leucócitos
CITOCINAS NA INFLAMAÇÃO AGUDA
FONTES AÇÕES
TNF Macrófagos, mastócitos, linfócitos T Estimula a expressão das moléculas de adesão endotelial esecreção de outras citocinas; efeitos sistêmicos
IL-1 Macrófagos, células endoteliais, algumas célulasepiteliais
Similar ao TNF; maior papel na febre
IL-6 Macrófagos, outras células Efeitos sistêmicos (resposta de fase aguda)
Quimiocinas Macrófagos, células endoteliais, linfócitos T,mastócitos, outros tipos de células
Recrutamento dos leucócitos para os locais de inflamação,
migração das células para os tecidos normais
TNF (FATOR DE NECROSE TUMORAL)
Media o recrutamento de neutrófilos e macrófagos para
os locais de infecção por estimular:
 Produção de moléculas de adesão pelas células
endoteliais
 Produção de quimiocinas
Outras ações:
 Aumenta as respostas dos neutrófilos a outros
estímulos tais como endotoxina bacteriana
 Regula o balanço de energia por promover a
mobilização de lipídios e proteína e por suprimir o
apetite. Por esse motivo, a produção sustentada de
TNF contribui para a caquexia
IL-1 (INTERLEUCINA 1)
Possui ações similares ao TNF
A produção de IL-1 é controlada por um complexo celular
multiproteína, denominado de “inflamassoma”, que responde
ao estímulo de micróbios e células mortas. O inflamossoma
ativa caspases para quebrar precursores inativos recém-
sintetizados da IL-1 nas citocinas biologicamente ativas
SÍNDROMES AUTOINFLAMATÓRIAS HERDADAS:
Causadas por mutações nos genes que codificam membros do complexo do
inflamossoma, nesse caso, as proteínas mutantes ou ativam constitutivamente as
caspases ou interferem com a regulação negativa desse processo  produção
desregulada de IL-1. OS indivíduos têm febre e outras manifestações sistêmicas da
inflamação, sem que haja uma evidente provocação
GOTA
O complexo inflamossoma é ativado pelos cristais de urato. A inflamação nessa
doença também parece ser, pelo menos em parte, mediada pela IL-1
ATIVAÇÃO ENDOTELIAL: 
O TNF e a IL-1 induzem a expressão de moléculas de
adesão endotelial; síntese de mediadores
químicos, incluindo outras citocinas, quimiocinas,
fatores de crescimento, eicosanoides e NO;
produção de enzimas associadas com o
remodelamento da matriz, e aumento na
trombogenicidade da superfície do endotélio
Quimiocinas C-X-C (IL-8) Secretada por macrófagos ativados, células endoteliais e outros tipos celulares. Causaativação e quimiotaxia dos neutrófilos com atividade limitada nos monócitos e eosinófilos
Quimiocinas C-C (MCP-1, eotaxina) Geralmente atraem os monócitos, eosinófilos, basófilos e linfócitos, mas não os neutrófilos
Quimiocinas C (linfotaxina) São relativamente específicas para os linfócitos
Quimiocinas CX3C (fractalquina) Forma ligada à superfície: promove forte adesão dos monócitos e células T | Forma solúvel:quimiotaxia para as mesmas células
DUAS FUNÇÕES:
1- Estimular o
recrutamento dos
leucócitos na
inflamação
2- Controlar a
migração normal das
células através dos
vários tecidos
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
CONSTITUINTES LISOSSÔMICOS DOS LEUCÓCITOS
Neutrófilos e monócitos contêm grânulos lisossômicos, que, quando liberados, podem contribuir para a
resposta inflamatória
NEUTRÓFILOS
MONÓCITOS
Neutrófilos têm dois principais tipos de grânulos:
GRÂNULOS MENORES ESPECÍFICOS
(OU SECUNDÁRIOS):
Contêm lisozima, colagenase,
gelatinase, lactoferrina, ativador de
plasminogênio, histaminase e
fosfatase alcalina
GRÂNULOS MAIORES AZUROFÍLICOS
(OU PRIMÁRIOS):
Contêm mieloperoxidase, fatores bactericidas
(lisozima, defensinas), hidrolases ácidas e uma
variedade de proteases neutras (elastase, catepsina
G, colagenases não específicas, proteinase 3)
Ambos os tipos de 
grânulos podem se 
fundir com os vacúolos 
fagocíticos contendo 
material englobado, ou 
o conteúdo do grânulo 
pode ser liberado no 
espaço extracelular
Monócitos e macrófagos também
contêm hidrolases ácidas, colagenase,
elastase, fosfolipase e ativador do
plasminogênio. Eles podem ser
particularmente ativos nas reações
inflamatórias crônicas
 Proteases ácidas  degradam bactérias e restos dentro do
fagolisossoma, onde o pH ácido é facilmente alcançado
 Proteases neutras  são capazes de degradar vários
componentes extracelulares, tais como colágeno, membrana
basal, fibrina, elastina e cartilagem, resultando em destruição
tecidual que acompanha os processos infl amatórios. Também
podem clivar diretamente as proteínas do complemento C3 e C5,
liberando anafilatoxinas e liberando um peptídeo tipo cinina a
partir do cininogênio Elastase em neutrófilos, mostrou degradar fatores de virulência de bactéria e, então, combate as infecções bacterianas
partir do cininogênio
ESSAS PROTEASES AÍ SÃO DANOSAS AO TECIDO TAMBÉM, POR ISSO ELAS PRECISAM SER MANTIDAS EM CONTROLE, QUEM FAZ ISSO 
SÃO AS ANTIPROTEASES PRESENTES NO SORO E NOS FLUIDOS CORPORAIS:
 α1-antitripsina principal inibidor da elastase de neutrófilo
 α2-macroglobulina  inativa uma grande quantidade de proteases incluindo serinas, cisteínas e metalo-proteases
NEUROPEPTÍDEOS
Neuropeptídeos são secretados por nervos sensoriais e vários leucócitos e participam no início e
propagação da resposta inflamatóriaNeurônios sensoriais também podem produzir outras moléculas pró-inflamatórias, tais como o CGRP (produto gene
relacionado à calcitonina), que parece ligar a sensação de estímulo doloroso ao desenvolvimento de respostas
protetoras do hospedeiro
SUBSTÂNCIA P
São pequenos peptídeos, da família das taquicininas, produzidos nos sistemas
nervosos central e periférico
 Fibras nervosas contendo substância P são proeminentes nos pulmões e trato
gastrointestinal
Funções:
 Transmissão de sinais de dor
 Regulação da pressão sanguínea
 Estimulação da secreção em células endócrinas
 Aumento na permeabilidade vascular
NEUROCININA A
Também pertence à família de neuropeptídios taquicininas
Possui estrutura e ações similares à substância P, com a capacidade de excitar
neurônios, causar vasodilatação, e contrair músculos lisos, como nos brônquios
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento consiste em mais de 20 proteínas, algumas das quais são numeradas de C1 até C9. Este
sistema funciona tanto na imunidade inata quanto na adaptativa para a defesa contra patógenos. No processo
de ativação do complemento, vários produtos da quebra das proteínas do complemento são elaborados e
causam permeabilidade vascular aumentada, quimiotaxia e opsonização
O complemento é ativado pela
quebra de C3, que pode acontecer
por três vias:
VIA ALTERNATIVA:
Não precisa de anticorpo para ser iniciada. É
disparada por moléculas da superfície microbiana (ex:
LPS), polissacarídeos complexos, veneno de cobra e
outras substâncias
VIA CLÁSSICA:
Disparada pela fixação de C1 ao anticorpo (IgM ou IgG)
que está combinado com o antígeno
VIA DA LECTINA:
A lectina do plasma ligante de manose se liga a
carboidratos nos micróbios e ativa diretamente o C1
Todas levam à formação da uma
enzima chamada C3 convertase,
que quebra o C3 em dois
fragmentos distintos:
 C3a: é liberado
 C3b: permanece ligado
Mais C3b se liga então aos
fragmentos previamente gerados
para formar a C5 convertase, que
quebra o C5:
 C5a: é liberado
 C5b: permanece ligado
O C5b se liga aos últimos
componentes (C6-C9),
culminando na formação dO
complexo de ataque à
membrana (MAC), composto
por múltiplas moléculas de C9
FUNÇÕES BIOLÓGICAS DO SISTEMA COMPLEMENTO
1- INFLAMAÇÃO
C3a, C5a e C4a:
 Estimulam a liberação de histamina dos mastócitos  Vasodilatação e aumento da permeabilidade
vascular
C5a:
 Potente agente quimiotático para neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos
 Ativa a via da lipoxigenase do metabolismo do AA em neutrófilos e monócitos  Maior liberação de
mediadores inflamatórios
2- FAGOCITOSE
C3b:
 Quando fixado à parede celular bacteriana, age como opsonina e promove a fagocitose pelos
neutrófilos e macrófagos, que têm receptores de superfície para os fragmentos do complemento
3- LISE CELULAR A deposição do MAC nas células torna as células permeáveis à água e íons e resulta em morte(lise)
C3 e C5 podem ser quebrados por várias enzimas proteolíticas 
presentes dentro do exsudato inflamatório (plasmina e 
enzimas lisossômicas liberadas dos neutrófilos)  ações 
quimiotáticas e efeitos do complemento podem iniciar um 
ciclo autoperpetuado de recrutamento de neutrófilos
A ativação do complemento é firmemente controlada por 
proteínas associada às células e proteínas regulatórias 
circulantes. Esses reguladores são expressos nas células 
normais do hospedeiro com o objetivo de prevenir injúria aos 
tecidos saudáveis nos locais de ativação do complemento
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
SISTEMAS DA COAGULAÇÃO E DAS CININAS
A inflamação e a coagulação sanguínea frequentemente são interlaçadas, com uma promovendo a outra
CININAS são peptídeos vasoativos derivados do cininogênio, pela ação das calicreínas. Os sistema das cininas
também é intimamente conectado ao sistema de coagulação
FATOR XIIA  PRÉ-CALICREÍNA  CALICREÍNA  CININOGÊNIO  BRADICININA
O Fator de Hageman ativado (fator XIIa) inicia quatro sistemas envolvidos na resposta inflamatória:
1. Sistema de cininas produz cininas vasoativas (bradicinina)
2. Sistema da coagulação induz a formação de trombina, que tem propriedades inflamatórias
3. Sistema fibrinolítico  produz plasmina e degrada fibrina para produzir fibrinopeptídeos, que
induzem a inflamação
4. Sistema complemento produz anafilatoxinas e outros mediadores
A inflamação aumenta a produção de vários fatores 
da coagulação, torna a superfície endotelial 
prótrombogênica, e inibe os mecanismos de 
anticoagulação, promovendo então a coagulação
A trombina, um produto da coagulação, promove 
inflamação pelo engajamento de receptores ativados 
por proteases (PARs), disparando várias respostas 
que induzem a inflamação
Tem atividade 
quimioatraente e converte
diretamente o C5 em C5a
Quebra C3 em C3a
Tem efeitos similares aos da histamina. Aumenta a permeabilidade vascular e causa contração
do músculo liso, dilatação dos vasos sanguíneos e dor, quando injetada na pele
Tem ação curta, pois é rapidamente inativada pela cininase
BRADICININA
Podem ser gerados por:
1- Reações imunológicas, envolvendo
anticorpos e complemento (a via clássica)
2- Ativação das vias alternativas e do
complemento da lectina por micróbios, na
ausência de anticorpos
3- Agentes não diretamente relacionados
às respostas imunes, tais como plasmina,
calicreína e algumas serinas proteases
encontradas nos tecidos normais
C3a e C5a
cininogênio de
alto peso molecular
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
PUTA QUE O PARIU, OLHA O TANTO DE MEDIADOR NESSA MERDA!!!
RESULTADOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA
PAPEL DOS MEDIADORES NAS DIFERENTES REAÇÕES DA INFLAMAÇÃO
VASODILATAÇÃO
 Prostaglandinas
 Óxido nítrico
 Histamina
AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR
 Histamina e serotonina
 C3a e C5a (pela liberação de aminas vasoativas dos mastócitos e 
outras células)
 Bradicinina
 Leucotrienos C4, D4, E4
 PAF
 Substância P
QUIMIOTAXIA, RECRUTAMENTO E ATIVAÇÃO DE 
LEUCÓCITOS
 TNF, IL-1
 Quimiocinas
 C3a, C5a
 Leucotrieno B4
FEBRE  IL-1, TNF
 Prostaglandinas
DOR  Prostaglandinas
 Bradicinina
DANO TECIDUAL
 Enzimas lisossômicas dos leucócitos
 Espécies reativas de oxigênio
 Óxido nítrico
AS REAÇÕES INFLAMATÓRIAS AGUDAS PODEM SEGUIR TRÊS CAMINHOS:
1. Resolução completa  é o resultado usual quando a injúria é eliminada ou de curta duração ou
quando houve pouca destruição tecidual e as células parenquimatosas danificadas podem se
regenerar
2. Fibrose  Cura pela substituição do tecido conjuntivo. Ocorre após substancial destruição do
tecido, quando a injúria inflamatória envolve tecidos que são incapazes de regeneração ou quando
existe exsudação abundante de fibrina no tecido e cavidades serosas (pleura, peritônio) que não
podem ser adequadamente limpas
3. Progressão para uma inflamação crônica  A transição aguda para crônica ocorre quando a
resposta inflamatória aguda não pode ser resolvida, como resultado de persistência do agente
injuriante ou de alguma interferência com o processo normal de cura. Por exemplo:
 A infecção bacteriana dos pulmões pode se iniciar como um foco de inflamação aguda
(pneumonia), mas sua falha em se resolver pode levar à extensa destruição tecidual e à formação
de uma cavidade onde a inflamação continua latente, levando eventualmente a abscesso pulmonar
crônico
 Úlceras pépticas do duodeno e estômago, que podem persistir por meses ou anos e são
manifestadas por ambas as reações inflamatórias, aguda e crônica
AS MARCAS MORFOLÓGICAS DE TODAS AS REAÇÕES INFLAMATÓRIAS AGUDAS SÃO:
 Dilatação de pequenos vasos sanguíneos
 Lentificação do fluxo sanguíneo
 Acúmulo de leucócitos e fluido no tecido extravascular
APESAR DESSAS PROPRIEDADES GERAIS, EXISTEM PADRÕES MORFOLÓGICOS ESPECÍFICOS:
PADRÕES MORFOLÓGICOS
Vasos sanguíneos delgados nas paredes 
alveolarese nenhuma célula no alvéolo
Vasos sanguíneos congestos (preenchidos 
com os eritrócitos) por conta da estase
Grande número de leucócitos (neutrófilos) 
no alvéolo
PULMÃO NORMAL CONGESTÃO VASCULAR E ESTASE INFILTRADO LEUCOCITÁRIO
INFLAMAÇÃO SEROSA INFLAMAÇÃO FIBRINOSA
INFLAMAÇÃO SUPURATIVA/PURULENTA ÚLCERAS
Secção transversal de bolha da pele
mostrando a epiderme separada da derme
por uma coleção focal de efusão serosa
Marcada pelo derramamento de um fluido fino que pode ser
derivado do plasma ou de secreções das células mesoteliais
revestindo as cavidades peritoneal, pleural e pericárdica
 O acúmulo de fluido nessas cavidades é chamado de efusão
 Pode resultar de queimadura ou infecção viral
Pericardite fibrinosa:
Exsudato em malha de fibrina róseo
(F) recobrindo a superfície do
pericárdio (P)
Com o aumento da permeabilidade vascular, grandes moléculas
como o fibrinogênio conseguem ir para o espaço extravascular
 Histologicamente, a fibrina se parece como uma malha
eosinofílica de fios ou, algumas vezes, como um coágulo amorfo
 Exsudatos fibrinosos podem ser removidos pela fibrinólise e limpos
de outros restos pelos macrófagos
Abscesso bacteriano nos pulmões:
Contém neutrófilos e restos celulares e é
rodeado por vasos sanguíneos congestos
Caracterizada pela produção de grandes quantidades de pus ou
exsudato purulento consistindo em neutrófilos necrose liquefativa e
fluido de edema
 Bactérias piogênicas produzem essa supuração
Abscessos: coleções localizadas de tecido inflamatório purulento causados
por supuração mantida em um tecido, um órgão ou espaço confinado:
-Região central: massa de leucócitos
necróticos e células teciduais
-Em torno: zona de neutrófilos
-Por fora: dilatação vascular e proliferação
parenquimatosa e fibroblástica
Úlcera duodenal:
Pequeno aumento de uma secção de
uma cratera de úlcera duodenal com um
exsudato inflamatório agudo na base
Uma úlcera é um defeito local, ou escavação, da superfície de um
órgão ou tecido, que é produzida por perda (desprendimento) de
tecido necrótico inflamado
 Comum na necrose inflamatória da necrose da boca, dos intestinos e
em pele
RESPOSTA DE FASE AGUDA
As mudanças sistêmicas associadas com a inflamação aguda são coletivamente chamadas de
resposta de fase aguda, ou a síndrome da resposta inflamatória sistêmica. Essas mudanças são
reações às citocinas cuja produção é estimulada por produtos tais como LPS e por outros estímulos
inflamatórios
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E PATOLÓGICAS DA RESPOSTA DE FASE AGUDA
FEBRE
Uma das manifestações mais proeminentes da resposta de fase aguda,
especialmente quando a inflamação está associada com infecção. A febre é
produzida em resposta às substâncias chamadas de pirogênios que agem pela
estimulação da síntese de prostaglandinas nas células vasculares e
perivasculares do hipotálamo.
 Produtos bacterianos como as LPS (chamados de pirogênios exógenos),
estimulam os leucócitos a liberar citocinas tais como IL-1 e TNF (chamados de
pirogênios endógenos) aumentam as ciclo-oxigenases que convertem o AA em
prostaglandinas
 No hipotálamo, as prostaglandinas (a PGE2) estimulam a produção de
neurotransmissores como AMPc, que funciona para elevar a temperatura
PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
São as proteínas do plasma, na maior parte sintetizadas no fígado, cujas
concentrações plasmáticas podem aumentar várias centenas de vezes como
parte da resposta aos estímulos inflamatórios
 Proteína C-reativa (CRP) – Síntese estimulada por IL-6
 Fibrinogênio – Síntese estimulada por IL-6
 Proteína sérica amiloide A (SAA) – Síntese estimulada por IL-1 ou TNF
AÇÕES:
-Opsonização e fixação do complemento  CRP e SAA
-Se ligam à cromatina  ajudando na limpeza do núcleo da célula necrótica
LEUCOCITOSE
Característica comum das reações inflamatórias, especialmente aquelas
induzidas por infecções bacterianas.
 A leucocitose ocorre inicialmente por causa da liberação acelerada das
células a partir dos estoques de reserva pós-mitótica da medula óssea
(causados por citocinas, incluindo o TNF e a IL-1) e, por este motivo, é
associada com uma elevação no número de mais neutrófilos imaturos no
sangue (desvio para a esquerda)
 A infecção prolongada também induz a proliferação de precursores na
medula óssea, causada pela produção aumentada dos fatores de estimulação
de colônia
-Infecções bacterianas  Neutrofilia
-Infecções virais (mononucleose, caxumba, sarampo) Linfocitose
-Asma brônquica, alergia e infestações parasitárias  Eosinofilia
-Certas infecções (febre tifoide, riquétsias e protozoários), infecções que
dominam os pacientes debilitados pelo câncer disseminado, tuberculose ou
alcoolismo grave Leucopenia
OUTRAS
 Pulso e pressão sanguínea aumentados
 Suor diminuído (principalmente por causa do redirecionamento do fluxo de
sangue do leito cutâneo para os leitos vasculares profundos para minimizar a
perda de calor através da pele)
 Rigor (tremores)
 Calafrios (busca por calor)
 Anorexia
 Sonolência
 Mal-estar
AS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E PATOLÓGICAS DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA SÃO CAUSADAS POR VÁRIAS REAÇÕES:
 A vermelhidão (rubor), calor (ardor) e inchaço (tumor) da inflamação aguda são causados pelo
aumento no fluxo sanguíneo e edema
 Como resultado da liberação de prostaglandinas, neuropeptídeos e citocinas, um dos sintomas locais
é a dor (dolor)
NA PRÁTICA CLÍNICA, A CAUSA SUBJACENTE IRÁ DETERMINAR SE O OBJETIVO TERAPÊUTICO É PROMOVER OU
REDUZIR A INFLAMAÇÃO:
 Em infecções, o tratamento é objetivado para aumentar a resposta do hospedeiro e eliminar a
infecção
 Em injúrias traumáticas e doenças inflamatórias crônicas, a inflamação não serve a nenhum
propósito útil e o objetivo é reduzi-la com a aplicação de frio (no trauma) e fármacos
antiinflamatórios
QUANDO A RESPOSTA INFLAMATÓRIA NÃO SE RESOLVE, OU POR PERSISTÊNCIA DO AGENTE INJURIANTE OU POR
ALGUMA INTERFERÊNCIA NO PROCESSO DE CURA, INFLAMAÇÃO AGUDA PODE EVOLUIR PARA UMA INFLAMAÇÃO
CRÔNICA:
INFLAMAÇÃO AGUDA
Thomás R. Campos
MEDICINA - UFOB
Princípios em
Patologia
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
A inflamação crônica é a inflamação de duração prolongada em que a inflamação, injúria
tecidual e tentativas de reparo coexistem em variadas combinações
CRITÉRIOS:
 Cronológico: >6 meses de duração
 Biológico: Fibroblastos, linfócitos, macrófagos. Com pouco ou nenhum fenômeno exsudativo e de reparo
A inflamação crônica pode se seguir à inflamação aguda, ou a resposta pode ser crônica desde o início:
 Resposta de baixo grau e latente, sem nenhuma manifestação de uma reação aguda
 É a causa de dano tecidual em algumas das mais comuns e incapacitantes doenças humanas, como a artrite
reumatoide, aterosclerose, tuberculose e fibrose pulmonar
CAUSAS DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA
INFECÇÕES PERSISTENTES
Alguns micro-organismos são difíceis de erradicar: Micobactéria e certos vírus,
fungos e parasitos
 Esses organismos frequentemente evocam uma reação imune de hipersensibilidade
tipo retardada
 A resposta inflamatória algumas vezes tem um padrão específico chamado de
reação granulomatosa
DOENÇAS INFLAMATÓRIAS 
IMUNOMEDIADAS
A inflamação crônica tem um papel importante no grupo de doenças que são causadas
pela ativação excessiva ou inapropriada do sistema imune
 Doenças autoimunes: autoantígenos evocam uma reação imune autoperpetuada que
resulta em dano tecidual crônico e inflamação (ex: artrite reumatoide, esclerose
múltipla)
 Doenças alérgicas: respostas imunes contra substâncias ambientais comuns (ex:
asma brônquica)
 Respostas imunes não reguladas contra micróbios: podem resultar em inflamação
crônica (ex: doença intestinal inflamatória)
EXPOSIÇÃO PROLONGADA A AGENTES 
POTENCIALMENTE TÓXICOS
(EXÓGENOS OU ENDÓGENOS)
 Silicose: a sílica particulada é um material inanimado não degradável que, quandoinalado por períodos prolongados, resulta em uma doença inflamatória pulmonar
 Aterosclerose: parece ser um processo inflamatório crônico da parede arterial
induzido, pelo menos em parte, por componentes lipídicos endógenos e tóxicos do
plasma
1- Infiltração com células mononucleares:
macrófagos, linfócitos e células plasmáticas
2- Destruição tecidual:
induzida pelo agente agressor persistente ou pelas 
células inflamatórias
3- Substituição do tecido danificado por tecido 
conjuntivo:
tentativa de cura, realizadas por proliferação de 
pequenos vasos sanguíneos (angiogênese) e fibrose
COLEÇÃO DE CÉLULAS 
INFLAMATÓRIAS CRÔNICAS1
DESTRUIÇÃO DO PARÊNQUIMA
(Alvéolo substituído por epitélio cuboide)2
SUBSTITUIÇÃO DO TECIDO 
CONJUNTIVO (Fibrose)3
PADRÕES MORFOLÓGICOS:
PARTICIPAÇÃO DOS LEUCÓCITOS
MACRÓFAGOS
FAGÓCITOS MONONUCLEARES NASCEM DE UM PRECURSOR COMUM NA MEDULA ÓSSEA:
A partir do sangue, os monócitos migram para vários tecidos e, quando alcançam o tecido extravascular,
se diferenciam em macrófagos. Esses macrófagos podem ser ativados por:
 Produtos microbianos que ocupam os TLRs e outros receptores
 Citocinas (ex., IFN-γ)
 Outros mediadores químicos
Meia-vida: 1 dia Meia-vida: meses ou anos
DIFERENTES POPULAÇÕES DE MACRÓFAGOS PODEM
SERVIR A FUNÇÕES DISTINTAS:
 M1: morte microbiana e inflamação
 M2: reparo
É POR CAUSA DAS ATIVIDADES DOS MACRÓFAGOS QUE A DESTRUIÇÃO 
TECIDUAL É UMA DAS MARCAS DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA
Macrófagos são poderosos aliados na defesa do corpo contra
invasores indesejados, mas quando são inapropriadamente
ativados podem induzir considerável destruição tecidual
MACRÓFAGOS PRODUZEM:
 Espécies reativas de oxigênio e nitrogênio  danos aos
micróbios e células do hospedeiro
 Proteases danos à matriz extracelular
 Citocinas/agentes quimiotáticos  influxo de outros tipos
celulares
 Fatores de crescimento  proliferação de fibroblastos,
deposição de colágeno e angiogênese
Na inflamação de curta duração, se o irritante é eliminado, 
os macrófagos eventualmente desaparecem (morrendo ou 
tomando o caminho dos linfáticos e linfonodos)
Na INFLAMAÇÃO CRÔNICA, o acúmulo de macrófagos persiste 
como resultado do recrutamento contínuo a partir da 
circulação e proliferação local até o sítio da inflamação
M1 M2
IL-13
LTh2
Lipoxinas e resolvinas
Macrófagos são as células predominantes na inflamação crônica, eles fazem parte do
sistema mononuclear fagocítico, que consiste em células intimamente relacionadas
com origem na medula óssea, incluindo monócitos sanguíneos e macrófagos teciduais
PARTICIPAÇÃO DOS LEUCÓCITOS
LINFÓCITOS
LINFÓCITOS E MACRÓFAGOS INTERAGEM EM UMA VIA BIDIRECIONAL
ESSAS REAÇÕES TÊM UM PAPEL IMPORTANTE NA INFLAMAÇÃO CRÔNICA
MACRÓFAGOS:
 Apresentam antígenos às células T
 Produzem moléculas coestimuladoras
 Produzem citocinas (IL-12) que estimulam respostas da célula T
LINFÓCITOS:
 Produzem citocinas (TNF, IL-17, quimiocinas) que recrutam os
monócitos da circulação
 Produz o IFN-γ, um potente ativador dos macrófagos
Por causa dessas interações entre as células T e os macrófagos, uma vez 
Linfócitos T estejam envolvidos em uma reação inflamatória, essa reação 
tende a ser crônica e grave (inflamação imune)
Participam de reações imunológicas humorais e celulares
 Usam vários pares de moléculas de adesão (selectinas, integrinas e seus ligantes) e
quimiocinas para migrar para os locais inflamatórios
PLASMÓCITOS
Se desenvolvem a partir dos linfócitos B ativados que produzem anticorpos direcionados
contra antígenos no local da inflamação ou contra componentes teciduais alterados
ÓRGÃOS LINFOIDES TERCIÁRIOS
Em algumas fortes reações inflamatórias crônicas, o acúmulo de linfócitos, células apresentadoras de antígenos e plasmócitos pode
assumir as características morfológicas de órgãos linfoides, particularmente os linfonodos, até mesmo contendo centros germinativos
bem formados
 É frequentemente visto na sinóvia de pacientes com artrite reumatoide de longa duração
EOSINÓFILOS MASTÓCITOS
São abundantes nas reações imunes mediadas
por IgE e em infecções parasitárias
 A eotaxina é uma quimiocina C-C importante para o
recrutamento de eosinófilos
 Possuem pouca atividade fagocitária, mas grande
capacidade de realizar exocitose e fazer a explosão
respiratória (liberando superóxido, H2O2 e OH-)
 Têm grânulos de proteína básica principal, que é
tóxica para parasitos, mas também causa lise das
células epiteliais dos mamíferos  por isso podem
contribuir para o dano tecidual
São amplamente distribuídos nos tecidos
conjuntivos e participam em ambas as reações
inflamatórias, aguda e crônica
 Expressam em sua superfície o receptor FcεRI que liga
a porção Fc do anticorpo IgE, quando ativado causa
degranulação do mastócito, liberando mediadores, tais
como histamina e prostaglandinas
 Também estão presentes nas reações inflamatórias
crônicas e, porque secretam muitas citocinas, eles
têm a habilidade de promover e limitar as reações infl
amatórias em diferentes situações
NEUTRÓFILOS
Mesmo sendo característicos da inflamação aguda, muitas formas de inflamação crônica continuam a mostrar
grandes números de neutrófilos, induzidos ou por micróbios persistentes ou por mediadores produzidos pelos
macrófagos ativados e linfócitos T (ex: osteomielite, dano crônico induzido nos pulmões pelo tabagismo)
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA
A inflamação granulomatosa é um padrão distinto de inflamação crônica que é encontrado em um
número limitado de condições infecciosas e algumas não infecciosas
GRANULOMA
É um foco de inflamação crônica consistindo em uma agregação microscópica de macrófagos que são
transformados em células epitelioides, rodeadas por um colar de leucócitos mononucleares
(principalmente linfócitos e ocasionalmente plasmócitos)
 É um esforço celular para conter um agente agressor difícil de erradicar. Nessa tentativa, frequentemente existe
uma forte ativação dos linfócitos T levando à ativação dos macrófagos, que pode causar injúria aos tecidos normais
TÍPICO GRANULOMA TUBERCULOSO MOSTRANDO UMA ÁREA DE NECROSE CENTRAL 
RODEADA POR MÚLTIPLAS CÉLULAS GIGANTES TIPO DE LANGHANS, CÉLULAS 
EPITELIOIDES E LINFÓCITOS:
 Células epitelioides: têm um citoplasma granular rosa-claro com limites
celulares indistintos, frequentemente parecendo se fundir um com o outro. O
núcleo é menos denso que o dos linfócitos, é oval ou alongado, e pode mostrar
dobras na membrana nuclear
FREQUENTEMENTE, CÉLULAS EPITELIOIDES SE FUNDEM E FORMAM CÉLULAS GIGANTES:
 Célula gigante do tipo de Langhans: núcleos arranjados perifericamente
 Célula gigante do tipo corpo estranho: núcleos arranjados de forma irregular
DOENÇAS COM INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA
DOENÇA CAUSA REAÇÃO TECIDUAL
TUBERCULOSE Mycobacterium tuberculosis
Granuloma caseoso (tubérculo): foco de macrófagos ativados (células
epitelioides), rodeados por fibroblastos, linfócitos, histiócitos, células gigantes
de Langhans ocasionais; necrose central com restos granulares amorfos, bacilos
álcool-ácido resistentes
LEPRA Mycobacterium leprae Bacilos álcool-ácido resistentes nos macrófagos, granulomas não caseosos
SÍFILIS Treponema pallidum
Goma: lesões microscópicas a grosseiramente visíveis, incluindo a parede de
histiócitos; infiltrado de plasmócitos; células centrais necróticas sem perda do
contorno celular
SARCOIDOSE Etiologia desconhecida Granulomas não caseosos com abundantes macrófagos ativados
DOENÇA DE CROHN
Reação imune contra
bactéria intestinal,
autoantígenos
Granulomas não caseosos ocasionais na parede do intestino, com denso
infiltrado inflamatório crônico
EXISTEM DOIS TIPOS DE GRANULOMA:
 Granulomas de corpo estranho: incitados por corpos estranhos relativamente inertes. Se formam em torno de materiais
tais como talco (associado com abuso de droga intravenosa),suturas ou outras fibras que sejam grandes o suficiente
para impedir a fagocitose por um único macrófago. As células epitelioides e as células gigantes são depositadas na
superfície do corpo estranho, que usualmente pode ser identificado no centro do granuloma
 Granulomas imunes: causados por uma variedade de agentes capazes de induzir a resposta imune mediada por célula.
Ocorre quando o agente agressor é fracamente degradável ou particulado. Em tais respostas, os macrófagos englobam os
antígenos das proteínas estranhas, as processam e apresentam os peptídeos aos linfócitos T antígeno-específicos,
causando sua ativação. Essas células T responsivas produzem citocinas, tais como IL-2, que ativam outras células T,
perpetuando a resposta e o IFN-γ, que é importante na ativação de macrófagos e na transformação deles em células
epitelioides ou células gigantes multinucleadas. O protótipo do granuloma imune é o da tuberculose (tubérculo)
INFLAMAÇÃO DEFEITUOSA OU EXCESSIVA
 Aumento na susceptibilidade a infecções, porque a resposta inflamatória é um componente central
dos mecanismos iniciais de defesa (imunidade inata)
 Cura atrasada de ferimentos, porque a inflamação é essencial para a limpeza dos tecidos danificados
e restos celulares e fornece o estímulo necessário para iniciar o processo de reparo
INFLAMAÇÃO DEFEITUOSA
 Alergias e doenças autoimunes: desordens nas quais a causa fundamental da injúria tecidual é a
inflamação
 Doenças humanas que primariamente não são desordens do sistema imune: estudos recentes estão
apontando para uma importante participação da inflamação em uma larga variedade de doenças
como a aterosclerose, doença cardíaca isquêmica e algumas doenças neurodegenerativas tais como a
doença de Alzheimer
A inflamação prolongada e a fibrose que a acompanha também são responsáveis por muito da 
patologia em muitas doenças infecciosas, metabólicas e outras doenças
INFLAMAÇÃO EXCESSIVA