Anabolismo de Lipideos MEDICINA

Prévia do material em texto

Anabolismo de Lipídeos 
Nelson R. de Carvalho 
Introdução 
Grande parte dos ácidos graxos utilizados pelo corpo é suprida pela dieta 
 
Quantidades excessivas de carboidratos e proteínas obtidas pela dieta 
podem ser convertidas em ácidos graxos, e armazenados como triacilgliceróis 
 
A síntese de ácidos graxos ocorre principalmente no fígado e glândulas 
mamárias, e em menor grau, no tecido adiposo e no rim 
 
O processo incorpora os carbonos da acetil CoA na cadeia de ácido graxo em 
formação, utilizando ATP e NADPH 
 Lipídios: principais constituintes das membranas celulares; 
 
 Lipídios especializados: 
 Pigmentos: retinal, caroteno; 
 Co-fatores: vitamina K; 
 Detergentes: sais biliares; 
 Hormônios: derivados da vitamina D e hormônio sexuais; 
 Mensageiros: eicosanóides, fosfatidilinositol; 
 
 Para tanto, precisamos sintetizar uma grande variedade de lipídios; 
 Biossíntese X Degradação 
 
 Não é uma simples reversão; 
 Ocorrem por vias totalmente diferentes; 
 São catalisadas por um conjunto enzimático distinto; 
 Ocorrem em compartimentos diferentes da célula; 
 
 
Biossíntese de ácidos graxos 
 
 
 
A porção acetil da acetil CoA é transportada 
ao citosol como citrato, produzido pela 
condensação do oxaloacetato e acetil CoA, 
primeira reação do ciclo do ácido cítrico 
 
 Isso ocorre quando a concentração de citrato 
mitocondrial está elevada, 
 
observada quando há alta concentração de 
ATP e a isocitrato desidrogenase é inibida 
 
O aumento de citrato e ATP favorece a síntese 
de ácidos graxos, desde que esta via necessita 
de ambos 
Acetil-CoA 
Oxaloacetato 
Citrato Citrato 
Oxaloacetato 
Malato Malato 
Piruvato Piruvato 
Acetil-CoA 
Síntese 
ácidos graxos Citosol 
Citrato 
liase 
Citrato 
sintase 
piruvato 
carboxilase 
Malato DH Malato DH 
Enzima 
málica NADPH 
NADP 
 Transporte do Acetil-CoA para o Citosol 
Matriz 
CK 
Carboxilação do AcetilMalonil 
 
 
O acetil CoA deve ser convertido a malonil CoA 
 
A carboxilação é catalisada pela acetil CoA 
carboxilase e requer ATP 
 
Esta reação é a etapa regulada na síntese de 
ácidos graxos: ela é inativada pelos produtos, 
palmitoil CoA, e ativada pelo citrato 
 
Outro mecanismo de regulação é a fosforilação 
reversível da enzima, que a torna inativa, devido a 
presença de adrenalina/glucagon 
 
Na presença de glucagon, a enzima é fosforilada 
e inativa 
 
Na presença de insulina, a enzima é 
desfosforilada e ativa 
Biossíntese dos ácidos graxos e dos eicosanóides 
Acetil-CoA carboxilase: polipeptídio multifuncional 
Grupo prostético 
Complexo 
multienzimáticoque 
possui 6 enzimas, 
incluindo uma 
proteína 
transportadora de 
grupos acil (ACP). 
A ACP possui uma 
fosfopanteteína com 
grupo sulfidril 
A enzima b-
cetoacil-ACP 
sintase (KS) possui 
uma cisteína 
O Complexo Ácido Graxo Sintase 
A ácido graxo sintase recebe os grupos acetil e malonil 
 Primeiramente, os 2 grupos tióis do complexo 
enzimático precisam ser carregados com os 
grupos acil corretos. 
 
 1º: o grupo acetil do acetil-CoA é transferido 
para o grupo –SH da cisteína na β-acetoacil-
ACP sintase. Essa reação é catalisada pela 
acetil-CoA-ACP transacetilase (AT); 
 
 2º: transferência do grupo malonil do malonil-
CoA para o grupo –SH da ACP, é catalisada 
pela malonil-CoA-ACP transferase (MT); 
Os ácidos graxos são sintetizados por uma sequência repetitiva de reações 
HS 
HS 
KR 
MT 
KS 
HD 
ER 
AT 
ACP 
CH3 - CO - SCoA 
Acetil-CoA 
Transferência 
do grupo 
acetil para o 
grupo -SH da 
cisteína na b-
cetoacil-ACP 
sintase 
Reações de Síntese dos Ácidos Graxos 
1º rodada 
Acetil-CoA-ACP 
transacetilase (AT) 
HS 
 - S 
KR 
MT 
KS 
HD 
ER 
AT 
ACP 
-OOC-CH2-CO-SCoA
 
 O 
 
CH3 - C 
Malonil-CoA-ACP 
transferase (MT) 
Transferência
do grupo 
malonil para 
o grupo -SH 
da panteteína 
da ACP 
Reações de Síntese dos Ácidos Graxos 
- S 
 - S 
KR 
MT 
KS 
HD 
ER 
AT 
ACP 
 O 
 
CH3 - C 
 O 
 
-OOC-CH2-C
 
CO2 
 condensação 
Reações de Síntese dos Ácidos Graxos 
β-cetoacil-ACP 
Sintase (KS) 
 
Acetoacetil-ACP 
- S 
 HS 
KR 
MT 
KS 
HD 
ER 
AT 
ACP 
 O 
 
CH3 - C- 
 O 
 
 CH2-C
 NADPH + H+ 
β-cetoacil-ACP 
Redutase (KR) 
 redução 
Reações de Síntese dos Ácidos Graxos 
Β-hidroxibutiril-ACP 
Acetoacetil-ACP 
- S 
 HS 
KR 
MT 
KS 
HD 
ER 
AT 
ACP 
 O 
 
 CH2-C
 
 OH 
 
CH3 - CH- 
H2O 
b-hidroxiacil-ACP 
desidratase (HD) 
 desidratação 
Reações de Síntese dos Ácidos Graxos 
Trans-∆2-butenoil-ACP 
Β-hidroxibutiril-ACP 
- S 
 HS 
KR 
MT 
KS 
HD 
ER 
AT 
ACP 
 
 
CH3 - CH= 
 O 
 
 CH -C
 NADPH + H+ 
 redução Enoil-ACP redutase 
 (ER) 
Reações de Síntese dos Ácidos Graxos 
Butiril-ACP 
Trans-∆2-butenoil-ACP 
- S 
 HS 
KR 
MT 
KS 
HD 
ER 
AT 
ACP 
 
 
CH3 - CH2 - 
 O 
 
 CH2-C
 
Transferência 
do grupo butiril 
para resíduo 
Cys -SH da b-
cetoacil-ACP-
syntase (KS) 
Reações de Síntese dos Ácidos Graxos 
2º rodada Butiril-ACP 
 HS 
 - S 
KR 
MT 
KS 
HD 
ER 
AT 
ACP 
 
 
CH3 - CH2 - 
 O 
 
 CH2-C
 
-OOC-CH2-CO-SCoA
 
Transferência
do grupo 
malonil para 
o grupo -SH 
da pantoteína 
da ACP 
Reações de Síntese dos Ácidos Graxos 
Butiril-ACP 
 -S 
 - S 
KR 
MT KS 
HD 
ER 
AT 
ACP 
 
 
CH3 - CH2 - 
 O 
 
 CH2-C
 
-OOC-CH2-CO
 
 condensação 
CO2 
Reações de Síntese dos Ácidos Graxos 
 S 
 HS 
KR 
MT 
KS 
HD 
ER 
AT 
ACP 
 
 
CH3 - CH2 - 
 O 
 
CH2-C -
 
 O 
 
CH2-C -
 b-cetoacil-ACP 
Reações de Síntese dos Ácidos Graxos 
Repetição das 
6 reações até 
a formação do 
palmitato 
Reações de Síntese 
dos Ácidos Graxos 
1º rodada 
As reações da ácido 
graxo sintase são 
repetidas para 
formar o palmitato 
2º rodada 
Sete ciclos de condensação 
e redução produzem o palmitoil 
saturado com 16C. 
Processo global da síntese do palmitato 
malonil 
acetil 
A cada adição de 2C, reações de redução 
convertem a cadeia em crescimento em 
um ác. graxo saturado de 4C...6C...8C...16C 
butiril 
A biossíntese de ácidos graxos é regulada rigorosamente 
 
Acetil-CoA carboxilase 
é um sítio importante na 
regulação. 
 
Ativador: citrato 
Inibidor: palmitoil-CoA 
 
Acetil-COA carboxilase é 
regulada por 
hormônios: insulina, 
glucagon 
 
A fosforilação da enzima 
pelos hormônios epinefrina e 
glucagon, provocam sua 
inativação, desacelerando a 
síntese AG. 
Os ácidos graxos de cadeia longa saturada são 
sintetizados a partir do palmitato 
Palmitato: precursor (produto da ác. graxo sintase) 
 
Sistemas de alongamento (adições sucessivas de 
grupos acetil) dos ácidos graxos 
Retículo endoplasmático 
Mitocôndrias 
O sistema mais 
ativo é para a 
formação do 
estearato 
(18:0) 
Vias de síntese de 
outros ácidos graxos 
Mamíferos não 
convertem 
o oleato em linoleato ou 
α-linolenato → dietas 
 
 
 
Vegetais: jasmonato – defesas, desenvolvimento de frutosPrecursor dos eicosanóides 
Os eicosanóides são formados a partir de ácidos graxos 
poliinsaturados com 20 átomos de carbono 
• Eicosanóides: mensageiros 
que respondem a estímulos 
hormonais e a fosfolipase 
A2; 
• Eles atacam os fosfolipídios 
de membrana e liberam 
araquidonato; 
 
• COX 1: protetora 
• Tromboxanos: agregação 
plaquetária 
• COX 2: Celecoxib, 
meloxicam, rofecoxib 
 
 
 
Incorporação 
em fosfolípidios 
de membrana 
Incorporação 
em triacilgliceróis 
Ácidos graxos sintetizados ou ingeridos 
Dependente do momento metabólico 
Biossíntese dos Triacilgliceróis 
Os triacilgliceróis e os 
glicerofosfolipídios são 
sintetizados a partir dos 
mesmos precursores: 
acil graxo-CoA 
glicerol-3-fosfato 
Fígado e rim 
Acilação grupos OH do 
L-glicerol 3-fosfato, por 2 
mol. de acil graxo-CoA para 
liberar o ácido fosfatídico 
 
citosol 
hidrolisado 
O ácido fosfatídico é o precursor 
dos triacilgliceróis e dos 
glicerofosfolipídios. 
O ácido fosfatídico é 
hidrolisado em 1,2-
diacilglicerol, que gera 
triacilglicerol por 
transesterificação com 
outro grupo acil graxo-
CoA 
Nos animais a biossíntese dos triacilgliceróis é 
regulada por hormônios 
INSULINA 
 
*Estimula a conversão 
em gordura dos 
carboidratos 
e das proteínas 
alimentação; 
 
* Diabetes melito : a falta 
de insulina ↓ síntese AG 
Aqui, o acetil-CoA produz 
corpos cetônicos 
Equilíbrio entre síntese e degradação de 
triacilglicerídios: 
 
• 75% AG liberados lipólise são reesterificados para formar 
triacilgliceróis em vez de serem usados como combustíveis; 
 
• Parte desta reesterificação ocorre tecido adiposo, antes da 
passagem dos AG para sangue; 
 
• QUAL É A FONTE DE GLICEROL 3-FOSFATO? 
O tecido adiposo gera glicerol 3-fosfato por 
gliceroneogênese 
 
1960: duas enzimas 
(piruvato carboxilase e 
fosfoenolpiruvato 
carboxiquinase) presentes 
no tec. adiposo que não 
realiza glicólise. 
 
A gliceroneogênse controla 
a reesterificação de ác graxos 
em TG em caso de jejum 
(glucagon) 
Horm. Corticóides: 
+ : gliceroneogênese e 
gliconeogênse no fígado; 
- : gliceroneogênese no tec. 
adiposo: aumenta os ác. graxos 
livres no sangue (interferindo no 
uso da glicose) 
TIAZOLIDINEDIONAS 
DM2 
Aumentam a gliceroneogênese no 
tec. adiposo e reduzem os ácidos 
graxos livres no sangue. 
Aumenta sensibilidade à insulina 
Biossíntese dos Fosfolipídios de Membranas 
• Glicerofosfolipídios; 
• Esfingolipídios; 
 
Montagem: 
1º: síntese de um esqueleto de glicerol ou esfingosina; 
2º: ligação do ácido graxo neste esqueleto; 
3º: adição de grupo hidrofílico por ligação fosfodiéster; 
4º: liberação do fosfolipídio final; 
 
Síntese: REL ou membrana mitocondrial interna. 
27 átomos de C 
Biossíntese do Colesterol, dos Esteróides e dos 
Isoprenóides 
Precursor único 
Todas as células podem sintetizar colesterol 
Importância do colesterol 
• Papel fundamental na estrutura das membranas 
celulares; 
 
• Precursor dos hormônios esteróides e dos ácidos 
biliares; 
 
• Indispensável, mas não é necessário estar na dieta, 
pois todas as células são capazes de sintetizá-lo. 
 
• Porém, os altos níveis no sangue são 
correlacionados com a incidência de doenças 
cardiovasculares; 
 
 
Destino colesterol 
• Colesterol biliar; 
 
• Ácidos biliares: são derivados do colesterol 
relativamente hidrofílico e sintetizados no fígado 
ajudam a digestão dos lipídios; 
 
• Alguns órgãos usam o colesterol como precursor 
para produção de hormônios esteróides; 
 
• O colesterol é também precursor da vitamina D; 
O colesterol é 
sintetizado a partir 
do acetil-CoA 
em quatro etapas 
condensação 
conversão 
polimerização 
ciclização 
1: síntese do mevalonato a 
partir do acetato; 
2: conversão do mevalonato 
em 2 unidades de isopreno 
ativado; 
3: condensação de 6 unidades 
de isopreno ativado para 
formar esqualeno; 
4: conversão do esqualeno no 
núcleo esteróide com 4 anéis 
A biossíntese do colesterol é regulada em 
vários níveis 
Regulada pela 
concentração 
de colesterol 
intracelular e 
pelos hormônios 
glucagon e 
insulina. 
Etapa 
reguladora 
Fosforila 
• Ésteres do colesterol: são formados no fígado pela 
enzima acil-CoA-colesterol aciltransferase (ACAT). 
 
São armazenados no fígado ou 
transportados para outros tecidos. 
A ACAT catalisa a 
transferência de um ác. graxo 
da CoA para o grupo hidroxila 
do colesterol. 
Converte colesterol em um 
composto ainda mais 
hidrofóbico. 
O colesterol e outros lipídios são transportados nas 
lipoproteínas do plasma 
• O colesterol e os ésteres do colesterol são insolúveis em água, 
por isso, precisam de transportadores para chegarem no seu 
destino; 
 
• Apoliproteínas: são proteínas existentes no sangue e que se 
ligam aos lipídios de forma variada, sendo responsáveis pelo 
transporte entre os vários órgãos dos triacilgliceróis, 
fosfolipídios, colesterol e ésteres do colesterol; 
 
• As diferentes combinações produzem partículas de 
densidades diferentes, que podem ser separadas por 
ultracentrifugação. 
O colesterol sintetizado no fígado pode seguir diferentes caminhos: 
 
• incorporação às lipoproteínas de membrana celular (VLDL e LDL) 
•secreção p/ bile como tal ou como ác. biliares 
• depósito como ésteres do colesterol 
ABSORÇÃO DO COLESTEROL: 
No intestino na presença de sais biliares é incorporado 
aos quilomicrons entram nos linfáticos circulação 
sistêmica 
colesterol não esterificado solubilizado micelas mistas 
Pode demorar até 10 h após refeição gordurosa 
Regulação: 
“pool” colesterol : 
• absorção de colesterol da dieta 
•Biossíntese no fígado e intestino 
Col dieta reduzido  aumenta sintese 
 
Quanto maior a quantidade de ácidos biliares – 
inibição da HMG-CoA redutase e reduz síntese 
do colesterol 
Lipoproteínas 
 
Os lipídeos são transportados pelo plasma 
através da lipoproteínas 
 
 
São compostos de lipídeos e proteínas com 
solubilidade em meio aquoso 
 
São constituídas de: 
-monocamada externa de proteínas 
(apoproteínas) 
-lipídeos polares 
-lipídeos apolares 
(triglicerídeos e ésteres de colesterol). 
Ultracentrifugação 
 
 
Quilomicrom 
VLDL – very low density lipoprotein 
LDL - low density lipoprotein 
HDL – High density lipoprotein 
Quilomicrons 
 
 
 
 Grandes partículas que transportam as 
gorduras alimentares e o colesterol para o 
Músculo 
 
 Vida média curta 
 
 85% de Tg 
 
 Sofre ação de lipases na circulação 
VLDL Very-Low Density Lipoproteins 
 
 
São sintetizadas pelo fígado e 
transportam triglicerídeos para os 
músculos e para o tecido adiposo 
IDL Indeterminate Density Lipoproteins 
 
 
Resulta da hidrólise da VLDL 
 
vida curta 
 
Apresentam as Apo B e E. 
LDL 
 
 
São pequenas e densas o suficiente para 
atravessar os vasos sanguíneos 
 
e ligarem-se às membranas das células dos 
tecidos. 
LDL  carregam cerca de 70% de todo o colesterol que circula 
no sangue. 
 
Maior parte da proteína é Apo B 100 
 
Vida média:3 a 5 dias 
 
 
transporta o Colesterol aos tecidos via endocitose mediada por 
receptor de LDL 
HDL 
 
 
O nível elevado de HDL está associado com 
baixo índices de doenças cardiovasculares 
 
High-Density Lipoproteins responsável pelo 
transporte reverso do colesterol 
 
 
Contêm Apo A-I - A-II - Apo C e Apo E 
Apoproteínas 
 
 
São proteínas específicas de cada tipo de 
lipoproteína, desempenham diversas funções 
no metabolismo lipoproteico dão solubilidade 
ao macro-complexoLigação a receptores específicos 
Ativação ou inibição de determinadas 
enzimas envolvidas no metabolismo lipídico 
Apolipoproteína A (apoA) 
 
• Maior componente proteico da HDL 
• Essenciais na síntese de HDL: ativador da 
LCAT (cofator Apo AI) 
 
Apolipoproteína B (apoB) 
No plasma em 2 formas: apoB100 LDL, VLDL, Qm 
 apo B48Quilomicrons(qm) 
 
Apo B100  reconhecimento e a ligação da LDL a receptores 
específicos de alta afinidade nas membranas das células. 
Apo C 
apo CI, apo CII, apo CIII sintetizada no fígado e incorporada pelas HDL 
 
Apo E 
sintetizada no fígado e incorporada pelas HDL e transferida na circulação 
para os quilomicrons e VLDL 
 
reconhece qm remanescentes do Qm hepáticos