Fármacos Antibióticos

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Fármacos Antibióticos 
Ana Paula Francisco QFII 2016-2017 
 2 
Sumário 
- Introdução 
 
- Fármacos antibacterianos 
 
 • Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
 (penicilinas e cefalosporinas) 
 
 • Agentes que atuam na síntese proteica 
 
 • Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos 
 nucleicos 
 
- Resistência aos antibióticos e abordagens da Química Medicinal 
 3 
Bactérias – identificadas 1670s por van Leeuwenhoek 
Ligação à doença só no sec. XIX 
Introdução 
Introdução 
 4 
Paul Erlich – “pai” da quimioterapia (uso de químicos para tratar a 
infecção). 
 
“Magic bullet” (princípio da quimioterapia de Erlich) 
 
Um composto que poderia interferir com a proliferação dos 
microorganismos em concentrações toleradas pelo hospedeiro 
(seletividade de ação). 
Introdução 
Introdução 
 5 
1910 – Erlich desenvolveu o primeiro fármaco antimicrobiano 
completamente sintético, o Salvarsan, usado no tratamento da sifílis 
Usado até 1945 quando foi substituído pela penicilina 
Introdução 
Introdução 
 6 
Proflavina foi introduzida em 1934, usada durante a 2ª guerra mundial 
para tratar feridas. 
 
Demasiado tóxica para ser usada no tratamento de infeções sistémicas. 
 
Bacteriostático ativo contra bactérias Gram-positivas. 
 
Mutagénico (ação no DNA) 
Introdução 
proflavina 
Introdução 
 7 
Protonsil, corante. 
 
Em 1935, descobriu-se que era efetivo contra infeções por estreptococos, in vivo. 
Primeiro fármaco efetivo contra infeções bacterianas sistémicas 
Sulfanilamida 
Introdução 
Introdução 
 8 
A penicilina foi descoberta em 1928 mas só começou a ser utilizada nos 
anos 1940s. Descoberta muito importante mas não era ativa contra todas 
as bactérias. 
 
 
A estreptomicina (aminoglicosido) foi descoberta em 1944. Alargou a 
gama de bactérias que era possível combater. 
 
 
Atualmente existem muitos agentes antibacterianos disponíveis e a maior 
parte das doenças bacterianas estão controladas. 
 
 
 
Aparecimento de bactérias resistentes aos antibióticos 
Introdução 
Introdução 
 9 
 
O grande sucesso dos agentes antibacterianos deve-se ao facto de 
eles agirem seletivamente contra as células bacterianas 
Introdução 
 Mecanismos de ação antibacteriana 
 10 
 
1. Inibição da síntese da 
parede bacteriana 
 
2. Interação com a 
membrana plasmática 
 
3. Inibição da síntese 
proteica 
 
4. Inibição da transcrição e 
replicação dos ácidos 
nucleicos 
 
5. Inibição do metabolismo 
celular 
 
Introdução 
 Mecanismos de ação antibacteriana 
 11 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
Penicilinas 
N
S Me
Me
H
N
CO2H
O
C H H
O
R
1928 – Fleming descobriu actividade antibacteriana em fungos Penicillium 
1938 – Isolada utilizando métodos suaves (liofilização e cromatografia) 
1941 – 1º ensaio clínico com extratos (sucesso espectacular) 
1944 – Foi possível tratar doentes (desembarque do dia D) 
1945 – Identificada a estrutura cristalográfica 
Fármacos antimicrobianos 
 12 
Tem sido usados em clínica há mais de 50 anos e continuam a ser dos 
antibióticos mais utilizados 
Benzilpenicilina 
Penicilina G 
Fenoximetilpenilcilina 
Penicilina V 
tiazolidina 
-lactâma 
Cadeia lateral 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
 13 
Mecanismo de ação 
 
A parede celular das bactérias protege-as contra as condições 
ambientais como variações de pH, temperatura e pressão 
osmótica. 
 
A parede é porosa, permite a entrada de água mas evita que a 
célula possa sofrer lise, e é constituída por uma estrutura 
peptidoglicano (péptidos + açucares). 
 
O peptidoglicano tem dois tipos de açucares (ácido N-
acetilmurâmico e N-acetilglucosamina). As cadeias peptidicas 
estão ligadas ao ácido N-acetilmurâmico e ligam-se umas às 
outras originando uma estrutura em rede formando um esqueleto 
de séries paralelas. 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
L-Ala 
D-Glu 
L-Lys 
L-Ala 
D-Glu 
L-Lys 
L-Ala 
D-Glu 
L-Lys 
L-Ala 
D-Glu 
L-Lys 
L-Ala 
D-Glu 
L-Lys 
L-Ala 
D-Glu 
L-Lys 
L-Ala 
D-Glu 
L-Lys 
L-Ala 
D-Glu 
L-Lys 
L-Ala 
D-Glu 
L-Lys 
Mecanismo de ação – inibição da síntese da parede bacteriana 
NAM NAM NAM NAG NAG 
NAM NAM NAM NAG NAG 
NAM NAM NAM NAG NAG 
Inibição da 
formação da 
ligação pela 
penicilina 
 14 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
 15 
Mecanismo de ação 
 
• Estão envolvidas cerca de 30 enzimas na biossíntese da parede 
celular. 
 
• A penicilina inibe o passo final que consiste na ligação cruzada 
entre as cadeias peptídicas (reação catalizada pela transpeptidase) 
 
• Isto origina uma parede frágil que já não protege a bactéria da lise 
celular. 
 
• A enzima está ligada à superfície externa da membrana celular. 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
D-Alanine
TRANSPEPTIDASE
PENICILINA 
Cross linking 
Inibição da transpeptidase 
 16 
Fármacos antimicrobianos 
Esqueleto de açucres 
N A M 
L - A l a 
N A G 
D - G l u 
L - L y s 
D - A l a 
D - A l a 
G l y G l y G l y G l y G l y 
G l y G l y G l y G l y G l y L - L y s 
N A G 
D - A l a 
D - A l a 
D - G l u 
L - A l a 
N A M 
Esqueleto de açucares 
Esqueleto de açucares 
N A M 
L - A l a 
N A G 
D - G l u 
L - L y s 
D - A l a 
G l y G l y G l y G l y G l y 
G l y G l y G l y G l y G l y L - L y s 
N A G 
D - A l a 
D - G l u 
L - A l a 
N A M 
Esqueleto de açucares 
 17 
Inibição da transpeptidase 
 
Tem sido proposto que a penicilina tem uma conformação semelhante 
à adquirida pelo resíduo D-Ala-D-Ala, e por isso se liga à enzima. 
Esta seria também a explicação para a seletividade da penicilina. 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
Peptide
Chain
D-Ala D-Ala CO2H
OH
Peptide
Chain
Gly
H OH
Peptide
Chain
Peptide
Chain
D-Ala Gly
Peptide
Chain
O
D-Ala
A transpeptidase é semelhante às proteases de serina (quebra ligações 
peptídicas e no sítio activo tem um resíduo de serina). 
 18 
OH
Peptide
Chain
GlyBlocked
H2O
Blocked
HCR
O
CO2H
NH
O
Me
Me
N
S
S
HN
O
O
Me
Me
NH
CO2H
C
O
R H S
HN
O
O
Me
Me
NH
CO2H
C
O
R H
Blocked
Irreversibly blocked
H
Cross linking 
Inibição pela penicilina 
Fármacos antimicrobianos 
 19 
Resistência à penicilina 
 
 
Susceptibilidade variável entre diferentes tipos de bactérias 
 
1- Barreiras físicas 
 
- A transpeptidase localiza-se na superfície externa da membrana 
bacteriana (tem que passar a parede) 
 
- Parede bacteriana mais espessa em Gram-positivas 
 
- A parede bacteriana é uma estrutura muito porosa 
 
- A penicilina G tem boa actividade contra bactérias Gram-positivas 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana20 
• As bactérias Gram-negativas têm 
uma membrana externa à parede, 
impermeável à agua e a 
moléculas polares 
 
• Bactérias Gram-negativas 
geralmente são resistentes à 
penicilina, mas algumas são 
susceptíveis 
 
• A membrana exterior possui 
porinas (funcionam como poros) 
que permitem a passagem de 
H2O e moléculas pequenas como 
a peniclina 
Cell 
Cell membrane 
Thick porous cell wall 
L 
Cell 
Cell 
membrane 
Thin peptidoglycan layer 
Lactamase enzymes 
Outer 
membrane 
Hydrophobic barrier 
Periplasmic 
space 
Porin 
L 
L 
L 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
-Lactamase N
S Me
Me
H
N
CO2H
O
C
H
O
R
C
H
N
CO2H
Me
MeS
HN
H
HO2C
O
R
Mecanismo mais importante pelo qual as bactérias desenvolvem resistência 
à penicilina 
2- Presença de -lactamases 
Enzima de serina inativa 1000 moléculas de penicilina/segundo 
 21 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
 22 
3 - Concentrações altas de transpeptidase 
 
A penicilina é incapaz de inactivar todas as moléculas de enzima 
presentes 
 
4 – Diferentes afinidades da transpeptidase para a penicilina 
 
5 – Efluxo da penicilina através da membrana exterior das bactérias 
Gram-negativas 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
Relações estrutura-atividade 
N
S Me
Me
H
N
CO2H
O
C H H
O
R
Sistema biciclico 
-Lactama 
Amida 
Ácido carboxílico livre 
Estereoquimica cis 
Características essenciais para a atividade das penicilinas 
- Normalmente as penicilinas são administradas sob a forma de sais de sódio ou 
potássio. O ião carboxilato liga-se ao NH3
+ da lisina no sítio ativo. 
 
- O sistema biciclíco é importante porque confere uma maior tensão ao anel de  - 
lactama tornando a molécula mais ativa 
 
Variações 
restringidas ao 
grupo R 
É habitual mas não é essencial 
 23 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
Síntese de derivados 
1) Por fermentação 
 
• Variando o ácido carboxílico no meio de fermentação 
• Limitado a ácidos não ramificados na posição alfa i.e. RCH2CO2H 
• Lento e laborioso 
 
2) Por síntese total 
 
• Apenas 1% de rendimento 
• Complexa 
 
3) Por hemissíntese 
 
•Usando a estrutura do ácido 6-aminopenicilâmico como material de partida 
Objectivo é melhorar a estabilidade e a atividade 
 24 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
 A síntese de derivados 
A síntese de análogos pretende resolver os problemas da Pen G 
 
 
1. Sensibilidade a ácidos 
 
 
2. Sensibilidade às -lactamases 
 
 
3. Espectro de ação 
 
 
 
 25 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
1. Sensibilidade da penicilina a ácidos 
1) Tensão do sistema biciclico. Um anel de 4 membros fundido com um anel 
de 5 (tensão torcional e angular) 
 
A abertura do anel catalizada por ácido alivia a tensão 
H2O
H
N
S Me
Me
H
N
H H
CO2H
O
C
O
R
Alivia a tensão do anel 
C
H
N
HO2C
CO2H
HH
Me
MeS
HN
O
R
Acido ou 
enzima 
N
S Me
Me
H
N
H H
CO2H
O
C
HO
O
R
 26 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
2) Reatividade do grupo carbonilo da -lactama 
 
A -lactama não se comporta como uma amida terciária 
Amida terciária 
C
O
R
NR2
Grupo carbonilo estabilizado pelos electrões 
R
C
R
N
O
R
Impossível devido à tensão 
N
S
Me
Me
CO2H
O
X 
-Lactama 
Sistema biciclico dobrado 
N
S
O
H
Me
Me
CO2H
 27 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
3) Influência da cadeia lateral amino-acilo 
 
Participação do grupo vizinho no mecanismo de hidrólise 
 28 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
 29 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
C
E.W.G.
O
H
N
O
S
N
H
•O anel -lactama é essencial para a actividade e não pode ser alterado 
 
• Não podemos combater os fatores 1 e 2 
 
• Apenas podemos contrariar o fator 3 
Estratégia 
 
Variar o grupo acilo (R) de modo a torná-lo mais electroatrator e deste modo 
diminuir a nucleofilia do grupo carbonilo 
Diminui a 
Densidade eletrónica 
 30 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
N
S
H
N
O
C
O
CH2PhO
H
Penicilina V 
 
Exemplos 
 
Oxigénio 
electronegativo 
Penicilinas semi-sintéticas 
e.g. ampicilina (X = NH2), oxacilina 
(X = heterociclo) 
 
• Resistente a ácido. Pode ser 
administrada por via oral 
 
• Mas é sensivel às -lactamases 
 
• Um pouco menos ativa que a 
penicilina G 
 
•Alergias em alguns doentes 
C
HC
O
H
N
O
S
N
X
R
H
X= NH2, Cl, PhOCONH, 
 heterociclos, CO2H 
 31 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
Enzima 
Grupo 
 volumoso 
 2. Sensibilidade às -Lactamases 
Estratégia 
• Impedimento estéreo que bloqueia o acesso ao sítio ativo 
 
• Uma cadeia volumosa demais pode impedir a ação da transpeptidase 
C
R
H
N
O
CO2H
Me
MeS
N
H H
O
 32 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
Exemplos - Meticilina (Beechams - 1960) 
• Os grupos metoxi bloqueiam o acesso às -lactamases mas não à 
transpeptidase 
 
• Sensível a ácido já que não tem átomo electro-atrator 
 
• Injetável 
 
• Já não é usada em clínica 
Grupos ortho 
importantes 
N
S Me
Me
H
N
CO2H
O
MeO
OMe
H HC
O
 33 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
Exemplos 
• Ativas por via oral 
 
• Resistentes a -lactamases 
 
• Natureza do grupo R & R’ influencia a absorção e a ligação às proteinas 
plasmáticas 
 
• A cloxacilina melhor absorvida que a oxacilina; a Flucloxacilina menor 
ligação às proteínas plasmáticas 
Oxacilina R = R' = H 
Cloxacilina R = Cl, R' = H 
Flucloxacilina R = Cl, R' = F 
N
O
C
O
H
N
O
CO2H
Me
MeS
N
R'
R
Me
H H
Volumoso e atrator de eletrões 
 34 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
 35 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
3. Penicilinas de largo espetro 
Existem três classes de penicilinas de largo espectro: 
 
1. As aminopenicilinas (ampicilina e amoxacilina) 
 
2. As carboxipenicilinas (carbenicilina) 
 
3. As Ureidopenicilinas (azlocilina) 
Alterações da cadeia lateral que podem aumentar a atividade das penicilinas 
 
• Grupos hidrofóbicos (penicilina G) favorecem a atividade contra bactérias Gram 
positivas mas originam fraca atividade contra bactérias Gram negativas 
 
• Grupos hidrofílicos tem pouco efeito ou diminuem a actividade sobre as Gram 
positivas mas levam a um aumento da atividade contra Gram negativas 
 
Este aumento será mais pronunciadose o grupo hidrofílico estiver ligado ao 
carbono  da cadeia lateral 
 36 
• resistente a ácido devido ao grupo amina (atrator de electrões em 
 
 
• Sensivel às -lactamases (ausência de grupo volumoso para 
impedimento estéreo) 
 
• Pouco absorvida no trato gastro-intestinal (grupos amina e ácido 
carboxílico ionizados) 
ampicilina 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
Aminopenicilinas 
O
N
H
NC
C
NH2
S Me
Me
CO2R
H H
H
O
Pro-fármacos da Ampicilina (Leo Pharmaceuticals - 1969) 
• Os ésteres aumentam a permeabilidade 
 
• Mascaram o ácido carboxílico e melhoram a absorção do fármaco 
 
• Ésteres simples não são hidrolisados pelas esterases. O esqueleto 
volumoso da penicilina impede o acesso da enzima. 37 
Pivampicilina R = C H 2 O 
C 
O 
C M e 3 
 Talampicilina R = O 
O 
 Bacampicilina 
R = C H 
M e 
O 
C 
O 
O C H 2 M e 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
Mecanismo de ativação dos pró-fármacos 
PEN 
C O C H 2 
O 
O 
H 
H
H
PEN 
C O C H 2 
O 
O 
C 
O 
C M e 3 
Formaldeído 
PEN 
C OH 
O 
 38 
Fármacos antimicrobianos 
ENZIMA 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
Penicilinas de largo espetro 
CO2H na posição  (carboxipenicilinas) 
• Carfecilina e indanil-carbenicilina são pro-fármacos da carbenicilina 
 
• Mais ativas contra um maior número de bactérias Gram – que a ampicilina 
 
• Ativa em Pseudomonas aeruginosa 
• Resistentes às -lactamases 
• menos ativas contra bactérias Gram + ( grupo hidrofílico ) 
• Sensível a ácidos (tem que ser injetada) 
• Estereoquímica da posição- importante 
• a pH fisiológico o CO2H da posição- está ionizado 
 39 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
• Não podem ser administradas por via oral (apenas 
injectadas) 
 
• Generalmente mais ativas que as carboxipenicilinas vs. 
Streptococci e Haemophilus 
S
N
Me
Me
O
HH
CO2H
H
N
O
NH
O
R2N
HN
N
O
N
N
O
MeO2S
N N
OO
Et
Azlocilina 
Mezlocilina 
Piperacilina 
Ureia na posição alfa (ureidopenicilinas) 
 40 
Penicilinas de largo espetro 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
 41 
Cefalosporinas 
Cadeia lateral 
Ácido 7-amino adípico 
Anel -Lactâmico Anel di-hidrotiazina 
N
O
HHH
N
O
S
CO2H
O
C
Me
O
H2N
CO2H
7
H
6
1
2
3
4
58Cefalosporina C 
• Isolada em 1948 de um fungo (Cephalosporium acremonium) 
 
• A estrutura só foi estabelecida em 1961 (cristalografia de Raios X) 
 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
N
O
HHH
N
O
S
CO2H
O
C
Me
O
H2N
CO2H
7
H
6
1
2
3
4
58
Cefalosporinas 
 
• Ativa contra bactérias Gram positivas e Gram negativas 
 
• Mais resistente à hidrólise àcida e às -lactamases 
 
• Menos potente que a penicilina 
 
• Molécula com menos tensão. O anel -lactama está fundido com um 
anel de 6 membros 
Cefalosporina C 
 42 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
N
O
HHH
NR
O
S
CO2H
O
C
Me
O
7
-CH3CO2
- 
Mecanismo de ação 
• Mecanismo de inibição da transpeptidase é o mesmo que para as 
penicilinas 
 
• A menor tensão do sistema biciclico é compensada em termos de 
reatividade pela presença do grupo acetilo que funciona como bom 
grupo abandonante no mecanismo de inibição 
 43 
Fármacos antimicrobianos 
O H 
S e r Enzima 
N 
O 
H H H 
N R 
O 
S 
C O 2 H 
O 
S e r 
Enzima 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
 
Semelhantes às penicilinas 
 
• O anel -lactâmico é essencial para o mecanismo 
• O ácido carboxílico da posição 4 é importante 
• O sistema biciclico é importante 
• A estereoquímica é importante 
 
 É possìvel fazer modificações: 
• Na cadeia lateral 7-acilamino 
• na cadeia lateral 3-acetoximetilo 
• Substituição extra no carbono 7 
8
N
O
HHH
NR
O
S
CO2H
O
C
Me
O
7 6
1
2
3
4
5
Relações estrutura-atividade 
 44 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
• Não é possível obter análogos por fermentação 
 
• Também não é possível por síntese total 
 
• Obtenção restrita a processos semi-sintéticos 
• 7-ACA não está disponível por fermentação 
 
• 7-ACA também não é possível obtê-lo por hidrólise enzimática 
 
• É obtido apenas por hidrólise química 
N
O
HH
H2N
S
CO2H
O
C
Me
O
7-ACA 
N
O
HHH
NR
O
S
CO2H
O
C
Me
O
RCOCl 
Síntese de derivados 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
Estratégia 
 
Substituir o grupo acetoxilo por outro metabolicamente mais estável 
 
 
• Menos ativo 
 
• OH é pior grupo abandonante 
N
O
HHH
N S
CO2H
OH
OS
N
O
HHH
N S
CO2H
OAc
OS
7
3
Metabolismo 
Derivados 
cefalotina 
Uma das cefalosporinas 
de 1ª geração mais 
utilizada 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
• O grupo piridínio é metabolicamente mais estável e melhor grupo 
abandonante 
 
• a Cefaloridina existe sob a forma de zwiterião, é solúvel em água, mas 
pouco absorvida por via oral 
 
• Injetável 
 
 
Cefaloridina 
 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
NO HHHN SCO2 NOS 7 3
 48 
N
O
HHH
N S
CO2H
Me
O
H2N H
7
3
N
O
HOMeH
N S
CO2H
O
O
C
NH2
O
HO2C
H2N H
N
O
HOMeH
N S
CO2H
O
O
C
NH2
O
S
7
3
Cefoxitina (2ª geração) 
N
O
HHH
N S
CO2H
O
C
O
C
NH2
O
O
N
O
Me
Aminotiazol 
 
N
O
HHH
N S
CO2
N
C
O
S
N
N
O
H2N
Me CO2H
Me
Cefamicina C (2ª geração) 
Cefalexina (1ª geração) 
Cefuroxima (1ª geração) 
Ceftazidima (3ª geração) 
Fármacos antimicrobianos 
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 
 49 
sulfonamidas 
• Usadas no tratamento de infeções urinárias, do trato gastrointestinal 
e das mucosas 
 
• Sulfanilamida foi o 1º agente antibacteriano sintético a atuar num 
grande número de infeções 
 
R1HN S
O
NHR2
O
Fármacos antimicrobianos 
2. Agentes que inibem o metabolismo celular 
HN
N
N
H
NH2N
O
H
N
H
N
O
CO2H
CO2HH
HN
N
N
H
H
NH2N
O
H
N
H
N
O
CO2H
CO2HH
Di-hidrofolate 
Ácido L-Glutâmico 
H2N CO2H
CO2HH
Di-hidrofolato 
redutase 
NADPH 
Tetra-hidrofolate 
(coenzyme F) 
Di-hidropteroato 
HN
N
N
H
NH2N
O
H
N
CO2H
H2N CO2H
Ácido p-aminobenzóico 
Di-hidropteroato sintetase 
Trimetoprim 
_ 
Sulfonamidas 
Inibição 
reversível 
_ HN
N
N
H
NH2N
O
O
P P
Mecanismo de ação 
Fármacos antimicrobianos 
2. Agentes que inibem o metabolismo celular 
50 
• Grupo amina primária essencial (R1=H) 
 
• Grupos amida (R1= acilo) permitidos são inativos in vitro, mas ativos in 
vivo (pro – fármacos) 
 
• Anel aromático é essencial 
 
• Substituição em para é essencial 
 
• Sulfonamida primária ou secundáriaé essencial 
 
• R2 pode variar 
R1HN S
O
NHR2
O
Grupo Amina 
em para 
Sulfonamida 
Aromático Relações estrutura-atividade 
Fármacos antimicrobianos 
2. Agentes que inibem o metabolismo celular 
51 
• Os grupos amida diminuem a polaridade da sulfonamida 
 
• A amida não ioniza 
 
• Grupos alquilo aumentam o caráter hidrofóbico 
 
• Atravessa a parede intestinal mais facilmente 
 
• Metabolizada por peptidases in vivo 
 
• Acetilação leva ao aparecimento de efeitos secundários 
HN S
O
NHR2
O
Me
O
H2N S
O
NHR2
O
- CH3CO2H
Enzima 
Pro- fármacos de sulfonamidas 
Fármacos antimicrobianos 
2. Agentes que inibem o metabolismo celular 
52 
HN S
O
HN
O
S
N
CMe
O
H2N S
O
HN
O
S
N
Sulfatiazol Metabolito Insoluvel 
N-Acetilação 
Fármacos antimicrobianos 
Pro- fármacos de sulfonamidas 
Sulfatiazol 
HO2C
CO2H
H2N S
O
HN
O
S
N
 Ácido succinico 
Enzima 
Succinilsulfatiazol 
Succinilsulfatiazol 
HN
OO2C
S
O
HN
O
S
N
2. Agentes que inibem o metabolismo celular 
53 
Sulfametoxazol Trimetoprim 
N
N
H2N
NH2
MeO OMe
OMe
H2N S
HN
O
O
N
O
Me
 Sulfadoxina 
H2N S
O
HN
O
N
N
MeO OMe
N
N
Cl
NH2
NH2
H3C
Pirimetamina 
Fármacos antimicrobianos 
Exemplos de sulfonamidas 
2. Agentes que inibem o metabolismo celular 
54 
 55 
Aminoglicosidos 
• Agentes antibacterianos de origem natural 
 
 
• São constituídos por carbo-hidratos com grupos amina básicos 
 
• Uma ou duas unidades de amino-açucares estão ligados a uma 
unidade de açúcar central 
Fármacos antimicrobianos 
3. Agentes que atuam na síntese proteica 
 56 
• Descoberta em 1944 a partir de microorganismos do solo Streptomyces 
griseus 
• Inicialmente muito usada no tratamento da tuberculose 
• Desenvolvimento rápido de resistência 
N-metilglucosamina 
estreptose 
Estreptidina 
Estreptomicina 
Fármacos antimicrobianos 
3. Agentes que atuam na síntese proteica 
 57 
Gentamicina 
• Descoberta posteriormente 
• Administrada por via intravenosa para tratar, principalmente 
infeções urinárias e pneumonias 
Purpurosamina 
2-desoxi-estreptamina 
Garosamina 
Fármacos antimicrobianos 
3. Agentes que atuam na síntese proteica 
 58 
Mecanismo de ação 
 
• Importante para a maneira como são absorvidos através da membrana 
exterior das bactérias Gram-negativas 
 
• Interagem com vários grupos negativos da membrana (polissacáridos, 
fosfolípidos e proteínas) 
 
• Originam poros através dos quais o fármaco pode passar 
Fármacos antimicrobianos 
3. Agentes que atuam na síntese proteica 
 59 
3. Agentes que atuam na síntese proteica 
 60 
Desenvolvimento de resistência 
 
• algumas bactérias desenvolveram resistência aos 
aminoglicosidos, principalmente devido a enzimas que catalisam 
O-fosforilações ou N-acilações 
 
• Alterações no ribossoma. Ligação menos forte do fármaco 
 
• Mecanismos de uptake menos eficientes 
Fármacos antimicrobianos 
3. Agentes que atuam na síntese proteica 
 61 
Quinolonas e Fluoroquinolonas 
 
• Antibióticos sintéticos de largo espetro 
 
• Bem absorvidos por via oral 
 
• Boa distribuição 
 
• Tempos de semi-vida longos 
 
• Pouco tóxicos 
 
Fármacos antimicrobianos 
4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos 
 nucleicos 
 62 
Mecanismo de ação 
 
• Inibem a replicação e a transcrição do DNA 
 
• Inibem a DNA girase (topoisomerase II) (Gram negativas) 
 
• Inibem a topoisomerase IV (Gram positivas) 
 
• A inibição resulta da formação de um complexo ternário entre o 
fármaco, a enzima e o DNA 
 
• 1000x mais ativas em bactérias do que em mamíferos 
Fármacos antimicrobianos 
4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos 
 nucleicos 
 63 
Fármacos antimicrobianos 
4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos 
 nucleicos 
 64 
Ácido nalidixico 
Sintetizado em 1962 
Ativo contra Gram negativas 
Enoxacina 
Sintetizada em 1980 
Ativa contra Gram negativas 
e Gram positivas 
 
Fluor em C6 aumenta o 
uptake e a atividade 
Exemplos de quinolonas e fluoroquinolonas 
Fármacos antimicrobianos 
4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos 
 nucleicos 
 65 
• O ciclopropilo na posição 1 aumenta o espetro de ação 
 
• A substituição do azoto na posição 8 por carbono aumenta a 
biodisponibilidade 
 
• Considerado o agente antibacteriano, de largo espetro mais ativo 
no mercado 
 
• A resistência às fluoroquinolonas desenvolve-se lentamente e é 
devida principalmente a mecanismos de efluxo 
Ciprofloxacin 
Fármacos antimicrobianos 
Exemplos de quinolonas e fluoroquinolonas 
4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos 
 nucleicos 
 66 
Relações estrutura-atividade 
Fluor - aumenta a lipofilia (facilita a entrada nas células e  atividade 
 
Piperazina - alarga espetro de ação 
 
X - substituição N por CH aumenta a biodisponibilidade 
 
A introdução do ciclopropilo em N1 alarga mais o espetro de ação 
Farmacóforo minímo 
(anel 4-piridona com o 
grupo ác. carboxílico) 
Fármacos antimicrobianos 
4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos 
 nucleicos 
 67 
 
60% de S. pneumoniae resistentes às 
-lactamas 
 
60% de S. aureus resistentes à 
meticilina 
 
Algumas estirpes de Enterococcus 
faecalis (inf. urinárias, feridas) são 
resistentes a todos os antibióticos 
conhecidos e são intratáveis 
 
 
Se a resistência aos antibióticos 
continuar, a Medicina pode voltar à 
situação dos anos 30 do séc. 20. 
Resistência aos antibióticos 
Resistência das bactérias aos antibióticos 
 
 68 
Quanto mais útil um antibiótico for, mais utilizados será e maior será a 
probabilidade das bactérias desenvolverem resistência 
 
As penicilinas iniciais foram largamente utilizadas em medicina humana 
mas também em medicina veterinária (usadas na alimentação para 
aumentar o peso dos animais) e isto fez com que as bactérias 
desenvolvessem resistência a estes antibióticos. 
 
Nalguns países africanos, em que estes antibióticos não foram utilizados, 
as bactérias ainda são sensíveis à Penicilina V e G. 
 
Desafio para o Químico Medicinal. Importante continuar a desenhar 
novos agentes antibacterianos. 
Resistência aos antibióticos 
Resistência das bactérias aos antibióticos 
 
 69 
Abordagens possíveis 
 
• Identificação de potenciais novos alvos. A melhor compreensão, a nível 
molecular, dos processos bioquímicos dos agentes infecciosos pode levar à 
identificação de novos alvos terapêuticos. 
 
• O desenvolvimento de resistência é mais difícil para fármacos que 
possam ter mais do que um modo de ação. O sucesso é mais provável 
desenhando fármacos que atuem simultaneamente em diferentes alvos. 
 
• Modificação estrutural dos antibióticos de maneira a ultrapassar a 
resistência 
Resistência aos antibióticos 
Resistência das bactérias aos antibióticos 
 
 70 
Exemplos 
 
 
Síntese de análogos ativos 
canamicina 
fosforilação 
inativo 
Resistência aos antibióticos 
Resistência das bactérias aos antibióticos 
 
 71 
Diol 
(adição de 
H2O aocarbonilo) 
Fosforilação Desfosforilação 
Análogo 
ativo da canamicina 
H2O 
Resistência aos antibióticos 
Resistência das bactérias aos antibióticos 
 
 72 
Síntese de moléculas com mecanismo de auto-destruição 
Uma parte dos antibióticos usados em medicina veterinária são 
excretados intactos, o que faz com que as bactérias do meio 
ambiente contactem com concentrações elevadas destes compostos 
e desenvolvam resistência 
O-Nitrobenzilcarbamato, protetor 
da hidrazina, susceptivel à luz 
Resistência aos antibióticos 
Resistência das bactérias aos antibióticos 
 
 73 
luz 
inativo 
Quando o antibiótico é excretado e exposto à luz, o grupo 
protetor é eliminado e a hidrazina reage com o anel -
lactâmico tornando a molécula inativa 
Resistência aos antibióticos 
Resistência das bactérias aos antibióticos 
 
 74 
Bibliografia 
 
 
1- Patrick G. L. – An introduction to Medicinal Chemistry, 5th ed. Oxford, 
Oxford University Press, 2013 
 
2 – Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 6 th, ed. Vol 5: 
Therapeutic Agents. New York: John Wiley & Sons, Inc., 2003 
Organização da Unidade Curricular 
 
Componente de Química Farmacêutica Orgânica 
 
Componente de Química Farmacêutica Inorgânica 
Ensino teórico 
Ensino prático 
Ensino laboratorial 
75 
 Apresentação da UC 
I - Introdução à estabilidade de fármacos 
II –Fármacos que actuam nos receptores esteróides. Modeladores seletivos dos 
 receptores esteróides. Inibidores de enzimas da via biossintética dos esteróides. 
III- Fármacos bioconjugados 
IV - Péptidos e peptidomiméticos como fármacos. 
V - Anti-infecciosos 
 Fármacos antivirais. Fármacos antibióticos. Agentes antimaláricos. 
VI - Fármacos que atuam em receptores de membrana 
 Análgésicos de acção central. Fármacos que atuam em receptores adrenérgicos 
 e histaminérgicos. 
VII – Os Elementos Químicos e os Sistemas Biológicos 
 Elementos do Bloco s da Tabela Periódica .Elementos do Bloco d da Tabela 
Periódica 
VIII – Compostos Inorgânicos utilizados em Imagiologia 
 99mTc em Medicina Nuclear . Lantanídeos na Ressonância Magnética à Imagem 
(RMI): 
 Soluções iodadas em Tomografia Axial Computorizada 
 
 
76 
 Apresentação da UC - Programa teórico 
77 
Bibliografia 
 
Patrick G. L. – An Introduction to Medicinal Chemistry. 5ª ed. Oxford: 
Oxford University Press, 2013. ISBN: 978-0-19-923447-9. 
 
Williams D. A., Foye W. O, L. L. Thomas. – Foye's principles of 
medicinal chemistry. 6th ed, Lippincott Williams & Wilkins, 2008. ISBN 0-
683-30737-1. 
Avendaño, M. – Introducción a la Química Farmacéutica, 2ª ed. Madrid: 
McGraw-Hill, 2001. ISBN 84-486-0361-3. 
 
Abraham J. D. and Rotella D. P. - Burger’s Medicinal Chemistry, Drug 
Discovery and Development- 7th ed - Wiley, 2010. ISBN: 978-0-470-
27815-4 
 
Alessio E. - Bioinorganic Medicinal Chemistry, 1st ed., Germany, Wiley-
VCH Verlag GmbH & Co., 2011. ISBN: 978-3-527-32631-0. 
 
Dabrowiak J. C. - Metals in Medicine, 1st ed., New York, John Willey & 
Sons, 2009. ISBN: 978-0-470-68196-1. 
 
 
 Apresentação da UC - Programa teórico 
78 
 Apresentação da UC- Calendário 
Aula Data Tópico Aula Data Tópico 
1ª 14 - 9 Apresentação 23ª 3 - 11 Antimaláricos 
2ª 15 - 9 Mecanismos 24ª 8 - 11 Morfina 
3ª 20 - 9 Mecanismos 25ª 9 - 11 Morfina 
4ª 21 - 9 Mecanismos 26ª 10 - 11 Adrenérgicos 
5ª 22 - 9 Mecanismos 27ª 15 - 11 Adrenérgicos 
6ª 27 - 9 Estabilidade 28ª 16 - 11 Histamina 
7ª 28 - 9 Estabilidade 29ª 17 - 11 Histamina 
8ª 29 - 9 Estabilidade 30ª 22 - 11 Inorganica 
9ª 4 - 10 Esteróides 31ª 23 - 11 Inorganica 
10ª 5 - 10 Feriado 32ª 24 - 11 Inorgânica 
11ª 6 - 10 Esteróides 33ª 29 - 11 Inorgânica 
12ª 11 - 10 Bioconjugados 34ª 30 - 11 Inorgânica 
13ª 12 - 10 Bioconjugados 35ª 1 - 12 Feriado 
14ª 13 - 10 Peptidomiméticos 36ª 6 - 12 Inorgânica 
15ª 18 - 10 Peptidomiméticos 37ª 7 - 12 Inorgânica 
16ª 19 - 10 Antivirais 38ª 8 - 12 Feriado 
17ª 20 - 10 Antivirais 39ª 13 - 12 Inorgânica 
18ª 25 - 10 Antivirais 40ª 14 - 12 Inorgânica 
19ª 26 - 10 Antibióticos 41ª 15 - 12 Inorgânica 
20ª 27 - 10 Antibióticos 42ª 20 - 12 Inorgânica 
21ª 1 - 11 Feriado 43ª 21 - 12 Avaliação laboratorial 
22ª 2 - 11 Antimaláricos 
Calendário das aulas teóricas de Química Farmacêutica II 2016 - 2017