12 Sais biliares

Prévia do material em texto

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 
 
Serviço de fisiologia 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Transportadores de Sais Biliares 
 
 
 
Texto de Apoio 
 
 
 
Aluna Carla M. C. Sousa 
Dra. Cristina Gavina 
Professor Doutor J. M. Fortunato 
Sais biliares e sua síntese 
 
A bile é uma secreção vital, fundamental para a digestão e absorção intestinais de 
lípidos e para a excreção de xenobióticos e endobióticos. 75% da bile é secretada pelos 
hepatócitos para os canalículos biliares (bile canalicular), os restantes 25% são secretados pelos 
dúctulos e ductos biliares (bile ductular/ductal) [1]. 
Os sais biliares são um dos solutos principais da bile (ilustração 1). Sal biliar é 
diferente de ácido biliar. Os ácidos biliares são compostos esteróides anfipáticos derivados do 
catabolismo enzimático do colesterol pelo fígado por acção da 7-α-hidroxilase [2]. Os ácidos 
biliares primários (essencialmente os ácidos cólico e quenodesoxicólico) são sintetizados nos 
hepatócitos e conjugados no terminal carboxilo com taurina ou com glicina. Esta amidação 
aumenta o carácter anfipático e diminui as constantes de ionização dos ácidos biliares, tornando-
-os mais hidrofílicos e mais facilmente excretáveis para a bile. Os glicuronoconjugados, que 
predominam em humanos, e os tauroconjugados, predominantes em roedores, têm valores de Ka 
de aproximadamente 4 e 2, respectivamente e existem predominantemente na forma de sais 
aniónicos, a pH fisiológico [3]. Assim, são chamados de sais biliares. 
Ilustração 1: estrutura de um sal biliar 
 
Embora a bile seja isoosmótica com o plasma, os 
sais biliares estão 1000 vezes mais concentrados na bile, 
necessitando de ser transportados activamente pelos 
hepatócitos [4]. Já na bile, uma minoria de sais e ácidos 
biliares “protonados” não conjugados viajam como 
monómeros e estão sujeitos a “shunt” colehepático (são 
reabsorvidos pelas células ductais biliares, voltam aos hepatócitos via plexo capilar periductular 
e, são reexcretados pelos hepatócitos para a bile) [3]. Devido às suas propriedades detergentes, 
os sais biliares formam micelas mistas com o colesterol e os fosfolípidos, ajudando na sua 
solubilização (ilustração 2). Estas micelas são secretadas via ductos e vesícula biliares para o 
lúmen do intestino delgado, onde emulsionam gorduras alimentares e vitaminas lipossolúveis. 
Além disso, os sais biliares intraduodenais regulam a secreção pancreática e a libertação de 
péptidos gastrintestinais. 
 
 
Ilustração 2: estrutura de uma micela 
 
 
 1
A maioria dos sais biliares são reabsorvidos eficientemente no intestino delgado e 
recirculam, via sangue portal, de volta para o fígado. Esta circulação enterohepática (ilustração 
3) eficiente assegura que da quantidade total humana de sais biliares (3-4g), que circula 6-10 
vezes por dia através da via 
enterohepática, apenas 0.5g de sais 
sejam perdidos por dia por excreção 
fecal [1]. Esta perda é compensada por 
síntese de novo de sais biliares a partir 
de colesterol. [2]. Os sais biliares que 
não são reabsorvidos do sangue portal 
pelo fígado, são filtrados nos rins, no 
glomérulo, e excretados para a urina, 
onde são reabsorvidos por 
transportadores da membrana borda de 
escova do túbulo contornado proximal 
[1]. 
 
Ilustração 3: circulação enterohepática 
 
 Dada importância da circulação enterohepática, torna-se essencial conhecer os 
transportadores hepáticos e extrahepáticos que a tornam possível. Vários estudos foram e estão a 
ser realizados nesse sentido e no sentido da descoberta dos processos de formação biliar [5]. 
 
 
TRANSPORTADORES DE SAIS BILIARES 
 
A)Transporte hepatocelular de sais biliares 
 
O hepatócito é uma célula epitelial polarizada com membranas basolateral/sinusoidal e 
apical/canalicular que diferem na composição bioquímica e características funcionais. Os sais 
biliares são concentrados na bile por sistemas de transporte activo que estão dispostos de forma 
polarizada. A captação dos constituintes biliares é iniciada na membrana basolateral que está 
directamente em contacto com o sangue portal através de fenestras das células endoteliais 
sinusoidais do espaço de Disse (ilustração 4). Depois de incorporados pelos hepatócitos, os sais 
biliares e outros coléfilos atingem o pólo canalicular por difusão, quer através do citoplasma 
aquoso, quer através de membranas lipídicas intracelulares, dependendo da sua hidrofobicidade 
[1]. 
 2
A membrana canalicular representa o pólo excretor do hepatócito e forma o bordo do 
canalículo biliar. A excreção canalicular dos constituintes biliares representa o passo limitante 
da secreção biliar, dado que os constituintes biliares são excretados contra altos gradientes de 
concentração. 
 
 
Captação basolateral 
Os sistemas de transporte basolateral de sais biliares são essenciais para a formação 
biliar, já que 95% dos sais biliares excretados pelo fígado para a bile são reabsorvidos no 
intestino e passam por circulação enterohepática [3]. 
Os sais biliares não conjugados são ácidos fracos sem carga a pH fisiológico e podem 
atravessar as membranas por difusão passiva, contudo a captação de ácidos biliares conjugados 
com taurina ou com glicina requer um mecanismo de transporte activo [1]. A captação ocorre 
contra um gradiente de concentração e é mediada por mecanismos dependentes e independentes 
do sódio. Antes de serem incorporados, os sais biliares têm que se desligar da albumina, o que 
ocorre em contacto com a membrana sinusoidal do hepatócito. 
Em condições fisiológicas, os sais biliares são removidos do sangue sinusoidal 
predominantemente por hepatócitos da zona periportal (zona 1). Os hepatócitos da zona 
perivenosa (zona 3) são recrutados somente em concentrações elevadíssimas de sais biliares 
(posprandialmente ou em condições de colestase). Assim, o fígado tem uma capacidade 
funcional de reserva para a captação de sais biliares. 
Existem vários sistemas de transporte envolvidos na captação hepática de sais biliares e 
incluem um transportador Na+-dependente de alta afinidade (Ntcp/NTCP) e uma família de 
transportadores multiespecíficos de aniões orgânicos que medeia a captação Na+-independente 
de sais biliares (Oatps/ OATPs). 
 
 
• Via Na+-dependente: Ntcp/NTCP (“Na+-taurocholate cotransporting protein”) 
A via dependente do sódio é responsável por mais de 80% da captação de sais 
conjugados mas menos de 50% da captação de sais não conjugados. Já que a maioria dos sais 
biliares são conjugados, o sistema Na+-dependente Ntcp/NTCP é o sistema de captação 
dependente do sódio mais relevante [1]. Ntcp/NTCP é um transportador unidireccional que 
medeia captação de sais biliares com uma estequiometria de 2:1 (cotransporte de dois sódios por 
cada molécula de taurocolato) e electrogénico, isto é, originado pelo gradiente transmembranar 
de Na+ (mantido por uma ATPase Na+-K+) e pelo potencial eléctrico intracelular originado pelas 
difusões externas de K+. 
 3
 Este transportador encontra-se exclusivamente na membrana basolateral do hepatócito 
diferenciado de mamíferos, e transporta todos os sais biliares, embora a sua actividade 
transportadora seja máxima para sais conjugados, como já referido [6]. 
O Ntcp do rato (gene Slc10a1, localizado no cromossoma 6q240) consiste em 362 a.a., 
com 5 exões separados por 5 intrões e transporta outros compostos como conjugados 
estrogéneos e hormonas tireoideias [1]. É considerado o maior sistema de captação dependente 
de sódio do fígado de rato [3]. 
O NTCP do homem (gene SLC10A1) consiste em 349 a.a. e partilha 77%de identidade 
com o Ntcp do rato, embora tenha maior afinidade para o taurocolato. O gene do NTCP foi 
mapeado no cromossoma 14q24.1-24.2 [3]. 
 
 
• Via Na+-independente: Oatps/OATPS (“organic anion-transporting 
polypeptides”) 
A captação independente de sódio é determinada por vários membros da família 
Oatp/OATP. Esta inclui transportadores multiespecíficos com grande preferência por substratos 
anfipáticos, incluindo sais biliares conjugados e não conjugados, bilirrubina, esteróides neutros, 
drogas e hormonas tireoideias [3]. A captação Na+-independente é quantitativamente menos 
significante que a dependente de Na+ e parece ser largamente mediada por trocas facilitadas 
com aniões intracelulares [6]. 
No fígado de rato, a captação basolateral Na+-independente é mediado por 3 membros 
da família Oatp [3]. Oatp1 (Slc21a1) é uma glicoproteína com 670 a.a. localizada 
essencialmente na membrana basolateral dos hepatócitos e na membrana apical das células 
tubulares proximais do rim e é um sistema transportador multiespecífico com grande variedade 
de substratos, incluindo sais biliares conjugados e não conjugados, embora com afinidade mais 
baixa que Ntcp. Oatp2 (Slc21a5) está altamente presente no rim e no fígado. Trata-se de uma 
glicoproteína de 661 a.a. que se localiza essencialmente na membrana basolateral do hepatócito 
[3]. Enquanto que Oatp1 está homogeneamente distribuído pelos lóbulos hepáticos, Oatp2 está 
predominantemente presente nos hepatócitos pericentrais, excepto nas duas camadas mais 
internas [1]. Já que a maior parte da captação hepatocelular de sais biliares ocorre na região 
periportal, Oatp1 é o principal responsável pela captação Na+-independente em condições 
fisiológicas [3]. Oatp4 (Slc21a10) representa qualitativamente e funcionalmente a proteína mais 
relevante do fígado do rato. Trata-se de um transportador multiespecífico com alta afinidade 
com alta afinidade para sais biliares. 
Oatp3 (Slc21a79) não está expresso no fígado, mas pode ser importante na captação de 
sais biliares a nível intestinal. 
 4
Assim, enquanto Oatp4 trabalha em conjunto com Oatp1 e Oatp2 na membrana 
basolateral do hepatócito do rato, Oatp3 é um transportador multiespecífico do intestino delgado 
[1]. 
No humano, três OATPs específicas do fígado (OATP-A, OATP-C e OATP8) 
transportam sais biliares, sendo a OATP-C a isoforma mais relevante [1]. O primeiro OATP a 
ser identificado no fígado humano foi OATP-A (SLC21A3) que consiste de 670 a.a. [1]. A sua 
expressão hepática é baixa e a sua contribuição para a captação hepática de sais biliares é 
provavelmente minor [3]. 
 OATP-C (SLC21A6), também conhecido como LST-1 (“liver specific transporter 1”), 
OATP2 ou OATP6, consiste de 691 a.a. e está selectivamente presente na membrana basolateral 
dos hepatócitos. Transporta taurocolato (com afinidade ligeiramente inferior ao NTCP), 
esteróides conjugados, eicosanóides, bilirrubina conjugada, entre outros. 
 OATP8 (SLC21A8) também se encontra na membrana basolateral dos hepatócitos 
humanos, mas a sua verdadeira função permanece desconhecida [1]. 
 Importa notar que, embora o transporte Na+-independente de sais biliares seja uma das 
características intrínsecas de vários Oatps/OATPs, cada um destes transportadores exibe 
especificidades para substratos 
adicionais. 
 
Ilustração 4: transportadores hepáticos 
de sais biliares. 
 
 
 
Efluxo basolateral 
Em condições normais o efluxo basolateral de sais biliares para o sangue portal é 
mínimo. Contudo, em condições de colestase, o efluxo basolateral pode compensar, pelo menos 
em parte, a secreção canalicular de sais biliares [3]. Os sistemas de transporte basolaterais 
pertencentes à subfamília dos “multidrug resistance protein” (mrp/MRP) estão muito pouco 
expressos em condições normais mas podem ser induzidos por situações colestáticas (up-
regulation) [3]. Nos humanos esta família engloba actualmente 6 membros (MRP1-6), dos quais 
4 (MRP1,2,3,6) já foram identificados no fígado. Mrp3/MRP3 foi identificado na membrana 
basolateral dos hepatócitos, colangiócitos e epitélio intestinal, onde pode estar envolvido nas 
circulações colehepática e enterohepática. A expressão de Mrp3/MRP3 é muito maior nos 
hepatócitos que nos colangiócitos e, no humano, MRP3 surge na região periportal [1]. 
Os membros da família Oatp/OATP também permanecem candidatos para o efluxo de 
sais biliares pela membrana basolateral, já que estudos em oócitos xenopus laevis mostraram 
 5
que Oatp1 e 2 são capazes de operar como transportadores bidireccionais. Contudo, a verdadeira 
contribuição destes transportadores para o efluxo basolateral permanece por determinar [3]. 
 
 
Transporte intracelular 
Os mecanismos envolvidos no movimento transcelular de sais biliares pelos hepatócitos 
(da membrana basolateral à canalicular) são pouco conhecidos. 
Pensa-se que estão envolvidos 2 processos. Em condições fisiológicas, a maioria dos 
sais biliares intracelulares liga-se a proteínas citosólicas e difunde-se até á membrana 
canalicular, a favor do gradiente de concentração. Estas proteínas incluem a 3-α-
hidroxiesteróide desidrogenase (3αHSD), glutatião S-transferase e a proteína de ligação de 
ácidos biliares (l-BABP) no fígado de rato, e uma proteína ligante de sais biliares de 36 KDa no 
fígado humano [5]. Esta liga-se com maior afinidade aos sais biliares que a do rato, mas a sua 
função exacta é desconhecida [3]. Em concentrações elevadas de sais biliares, os sais 
hidrofóbicos são transportados em vesículas membranosas [3] mas este processo não é 
significante em condições fisiológicas. 
 
Excreção canalicular 
Este é passo limitante da formação biliar [1]. A membrana canalicular contém sistemas 
de transporte ATP-dependentes e ATP-independentes. Os sistemas de transporte dependentes do 
ATP são membros da super família “ATP-binding cassette” (ABC) e transportam constituintes 
biliares contra gradiente de concentração ao longo da membrana canalicular, graças à energia da 
hidrólise do ATP [1]. 
Um transportador ABC típico consiste em 12 ou mais domínios membranares que 
determinam a especificidade para o substrato e 2 ansas nucleotídicas intracelulares que contém 
o sítio de ligação do ATP. A maior parte das proteínas ABC pertencem à família MDR 
(“multidrug resistance P-glycoprotein”), também conhecida como família ABC-B [1]. 
 
• Via Bsep/BSEP (“bile salt export pump”) para sais monovalentes 
A bomba canalicular de excreção de sais biliares Bsep/BSEP (Abcb11/ABCB11) foi 
originalmente conhecida como “irmã” da glicoproteína P (spgp), sendo clonada no rato [7]. O 
Bsep do rato é uma proteína com 1321 a.a. e foi localizada nas microvilosidades canaliculares e 
em subpopulações de vesículas membranosas canaliculares. Ele medeia transporte ATP-
dependente de vários sais biliares. 
Bsep é altamente conservado durante a evolução dos vertebrados e a identificação do 
gene BSEP humano é recente, tendo revelado grande semelhança com o do rato [8]. Este gene 
está mutado na colestase intra-hepática familiar progressiva tipo 2 (PFIC2). Os atingidos por 
 6
esta doença não tem BSEP na membrana canalicular e têm concentrações muito baixas de sais 
biliares na bile (o que sugere que BSEP é o sistema major de transporte canalicular de sais 
biliares) [6]. 
 
• Via Mrp2/MRP2 
 A bomba de extrusão conjugada Mrp2/MRP2 (Abcc2/ABCC2), também conhecida 
como transportador canalicular multiespecífico de aniões orgânicos (cMOAT) foi originalmente 
clonado num fígado de rato [1]. 
 Mrp2/MRP2 medeia a excreção canalicular de grande variedade de aniões orgânicos, 
incluindo sais divalentes com carga negativa, o mesmo não acontecendo com os monovalentes.No entanto, basta a ocorrência de mutação num único a.a. (substituição de arginina por leucina 
nas posições 586 ou 1096) para que cMOAT adquira capacidade para transportar sais 
monovalentes [7]. 
 
• Outros sistemas de transporte canalicular envolvidos na excreção biliar 
Depois de terem sido excretados para a bile os sais biliares estimulam a libertação de 
fosfatidilcolina e colesterol do folheto externo da membrana canalicular, com os quais formam 
micelas mistas na bile [3]. Actuando deste modo, a toxicidade dos sais biliares para o epitélio do 
ducto biliar é atenuada [1]. A flipase fosfolipídica Mdr2/MDR3 (Abcb4/ABCB4) assegura o 
suprimento contínuo de fosfatidilcolina para o folheto externo da membrana canalicular [3]. O 
colesterol é excretado via transportadores dependentes de ATP, ABCG5 e ABCG8, altamente 
expressos no fígado [1]. 
Fic1/FIC1 (“familial intrahepatic cholestasis-1”) é uma ATPase tipo P que foi 
localizada na membrana canalicular e no epitélio do ducto biliar, mas que também se encontra 
presente em tecidos extrahepáticos. Mutações deste transportador resultam em variantes da 
colestase intrahepática familiar, sugerindo que ele deve ter um papel importante na excreção 
canalicular de sais biliares [1]. 
 
 
B)Transporte colangiocelular de sais biliares 
 
As células epiteliais do ducto e vesícula biliares (colangiócitos) têm um papel 
importante na secreção biliar normal (ilustração 5). Os ductos intra-hepáticos de médio e largo 
calibre (> 30 µm de diâmetro) contêm vários sistemas de transporte com funções secretoras e 
absortivas. Os constituintes biliares podem ser transportados da bile para os colangiócitos, 
contudo, como apenas uma minoria de sais estão na bile como monómeros livres, a sua 
absorção pelos colangiócitos está reduzida [3]. 
 7
Ilustração 5: vesícula e ductos biliares 
 
Sistemas de transporte apical no epitélio biliar 
Os sais biliares são absorvidos pelo Isbt/ISBT ou Asbt/ASBT (”ileal/apical sodium 
dependent bile salt transporter”), gene SLC10A2. Uma parte menor de sais biliares pode ser 
absorvida na sua forma “protonada” por difusão não iónica. 
A vesícula biliar, mais especificamente o seu epitélio, tem capacidade considerável de 
modificar a composição da bile hepática primária por processos absortivos e secretores. MRP2 e 
MRP3 foram recentemente identificados no epitélio da vesícula biliar humana, nas membranas 
apical e basolateral, respectivamente, onde se pensa que captem sais biliares [2]. Além disso, 
ISBT e OATP-A foram detectados em células epiteliais vesiculares, onde se supõe que medeiem 
captação de taurocolato, dependente e independente de sódio [1]. 
 
Efluxo basolateral dos colangiócitos 
Depois de serem captados os sais biliares sofrem extrusão pela membrana basolateral 
dos colangiócitos para o plexo peribiliar. Este mecanismo é independente de sódio e pode ser 
efectuado por Mrp3/MRP3, que foi identificado na membrana basolateral de colangiócitos 
vesiculares de ratos e humanos [2]. 
 
C)Transporte intestinal de sais biliares 
 
Os sais biliares, colesterol e fosfolípidos fazem a circulação enterohepática, pelo que 
depois de excretados eles retornam ao fígado para reexcreção para a bile. Enquanto que os sais 
biliares conjugados ficam presos ao lúmen do intestino devido aos seus valores baixos de Ka, os 
sais biliares não conjugados com Ka maior que 5 podem ser absorvidos ao longo deste orgão 
por difusão passiva [3]. 
 O mecanismo de conservação de sais biliares mais eficiente é a captação Na+-
dependente de sais biliares conjugados no íleo terminal. No jejuno, a absorção de sais biliares é 
 8
um processo independente de sódio e não saturável, demonstrando a presença de captação 
mediada por proteínas de alta afinidade [3]. 
 
Captação apical para os enterócitos 
A captação dependente de sódio (no íleo terminal) ocorre via Isbt/ISBT 
(Slc10a2/SLC10A2), também conhecido como Asbt/ASBT, e é electrogénica (cotransporte de 
dois sódios por cada sal biliar). Além da localização nos enterócitos, ele foi também identificado 
na membrana apical dos colangiócitos e nas células tubulares renais proximais. 
Os substratos para este transportador são sais biliares primários e secundários, 
conjugados e não conjugados. Em contraste com Ntcp/NTCP, que além de sais biliares 
transporta outros substratos, a especificidade de Isbt/ISBT é estruturalmente limitada a sais 
biliares. ISBT é o maior sistema de captação intestinal de sais biliares no humano, como é 
enfatizado pelo facto de as mutações do gene resultarem em malabsorções de sais biliares [1]. 
O transportador de sais biliares independente de sódio Oatp3 (Slc21a7), semelhante aos 
transportadores Oatp1 e Oatp2, transporta uma grande variedade de aniões anfipáticos incluindo 
sais biliares [10]. A captação de sais biliares pelas vesículas da membrana em borda de escova 
do jejuno é estimulada por um gradiente de dentro para fora de HCO3- [3]. No humano, o 
transportador correspondente é OATP-A, que já foi localizado no intestino [3]. 
 
Transporte intracelular nos enterócitos 
A informação acerca deste transporte é limitada. Alguns estudos identificaram uma 
proteína de ligação a ácidos biliares (I-babp), citoplasmaticamente ligada ao Isbt, que representa 
a proteína mais importante para o movimento transcelular de sais biliares pelos enterócitos [3]. 
O complexo de captação de sais biliares contém 4 ASBT e 4 I-BABPs [3]. 
 
Efluxo basolateral dos enterócitos 
Em condições fisiológicas, um mecanismo de troca aniónica foi demonstrado na 
membrana basolateral das células intestinais. Dois potenciais candidatos para estas trocas são t-
Asbt e Mrp3/MRP3 [1]. Este último encontra-se altamente expresso na membrana basolateral 
do íleo terminal e pode servir como mecanismo de retorno de sais biliares à circulação portal, 
além de permitir a absorção de drogas [3]. 
 
 
D)Transporte renal de sais biliares 
 
Os sais biliares que não captados ao passar pelo fígado são filtrados nos glomérulos, 
onde são reabsorvidos no rim, no túbulo contornado proximal. Assim, em condições 
 9
fisiológicas, as perdas urinárias de sais biliares são mínimas. Contudo, em condições de 
colestase, a excreção renal de sais biliares pode tornar-se a maior via alternativa de eliminação 
de sais biliares (atribuída à aumentada filtração glomerular passiva de sais biliares) [1]. 
 
 
Sistemas de transporte apical nos túbulos renais proximais
A membrana apical das células tubulares renais proximais contém sistemas de 
transporte para reabsorção e para excreção de sais biliares. Estes são reabsorvidos pelo 
transportador apical dependente de sódio, Isbt, nos túbulos contornados proximais [11]. Além 
deste, Mrp2 e Oatp1 também foram localizados na membrana em borda de escova apical. MRP3 
pode estar envolvido na excreção de aniões orgânicos em condições normais e excreção urinária 
aumentada de sais biliares sulfatados ou glicuronados em condições colestáticas. Em contraste 
com a sua localização basolateral nos hepatócitos, Oatp2 está localizado na membrana apical 
dos túbulos renais proximais, mas o seu papel nesta localização permanece desconhecida [1]. 
Por analogia com o rato, ISBT, OATP-A, MRP2 também foram identificados nas 
células tubulares renais proximais. 
 
 Sistemas de efluxo basolateral nos túbulos contornados proximais
Sabe-se pouco acerca desta temática. Evidências recentes sugerem um papel potencial 
para Mrp1 [2]. Contudo, os últimos estudos localizaram Mrp3 na membrana basolateral do 
túbulo contornado proximal no rato. Seria, portanto, do maior interesse verificar se Mrp3 tem 
papelno efluxo basolateral de sais biliares (ilustração 6). 
 Ilustração 6: 
Transportadores de sais 
biliares na circulação 
enterohepática. 
 
 
 
 
 
 
 
E)Transporte placentário de sais biliares 
 
A imaturidade do fígado do feto não dispõe de transportadores biliares até pouco antes 
do nascimento. Assim, os sais biliares são minimamente excretados pelo fígado fetal sendo, em 
 10
vez disso, eliminados pelo fígado materno depois da translocação vectorial desde o feto até à 
circulação materna, via placenta [1]. A barreira sangue-placenta começa do lado fetal com 
células endoteliais dos capilares fetais, citotrofoblasto e sinciciotrofoblasto que se dirige para o 
sangue maternal com a face apical. Foram identificados sistemas de transporte basolaterais e 
apicais no citotrofoblasto, embora a identidade molecular destes sistemas ainda não seja 
conhecida. 
 
 
Membrana trofoblástica basolateral (“fetal facing”) 
A captação de sais biliares ocorre através de um mecanismo bidireccional independente 
do sódio. OATP-A (SLC21A3) foi encontrado na placenta de termo. Recentemente, OATP-B 
(SLC21A9) foi localizado na membrana basal do cito e sinciciotrofoblasto onde pode estar 
envolvido na captação placentária de esteróides sulfatados derivados do feto [1]. Estudos mais 
recentes demonstraram a presença de MRP2 no endotélio da placenta de termo, sugerindo um 
papel na extrusão de sais biliares fetais pelas barreiras do endotélio e sinciciotrofoblasto [12]. 
 
 
Membrana trofoblástica apical (maternal facing)
Foram identificados sistemas de ATP dependentes e ATP independentes, sendo estes os 
mais abundantes. Apesar disso, BSEP permanece um candidato, já que foram encontrados 
transcritos deste transportador na placenta de termo. 
 
 
CONCLUSÃO 
O progresso efectuado a nível da identificação e caracterização dos sistemas 
transportadores de sais biliares permitiu um entendimento muito mais aprofundado da fisiologia 
enterohepática. Contudo, é possível admitir a hipótese da existência de transportadores 
adicionais ainda não identificados. Isto é verdade especialmente a nível intestinal, onde a 
identidade dos sistemas de efluxo basolateral de sais biliares ainda não está clara. 
Outros desafios futuros incluem a caracterização molecular detalhada das interacções 
dos transportadores de sais biliares com as proteínas intracelulares adesivas de sais biliares e 
com os mecanismos de transporte transcelular de lípidos e colesterol. Torna-se ainda necessário 
elucidar a rede de regulação destes transportadores e as alterações que ela sofre em condições 
não fisiológicas, por exemplo numa situação de colestase (paragem do fluxo biliar devido a uma 
obstrução nas vias biliares). 
 
 
 11
BIBLIOGRAFIA 
 
[1] Trauner M, Boyer J. L. Bile salt transporters: molecular characterization, function and 
regulation. Physiological Reviews 83, 633-671, 2003. 
[2] Fuchs M. Bile acid regulation of hepatic physiology- Regulation of bile acid synthesis: past, 
progress and future challenges. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 284: G551, 2003. 
[3] Meier PJ, and Stieger B. Bile salt transporters. Annu Rev Physiol 64: 635-661, 2002 
[4] Meier PJ. Molecular mechanisms of hepatic bile salt transport from sinusoidal blood into 
bile. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 269: G801-G812, 1995. 
[5] Muller M, and Jansen PLM. Molecular aspects of hepatobiliary transport. Am J Physiol 
Gastrointest Liver Physiol 272: G1285-G1303, 1997. 
[6] Wolkofff A. W, Cohen D. E. Bile acid regulation of hepatic physiology: I-Hepatocyte 
transport of bile acids. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 284: G175-G179, 2003. 
[7] Alves C, Vondippe P, Amoui M, and Levy D. Bile acid transport into hepatocyte smooth 
endoplasmic reticulum vesicles is mediated by microsomal epoxide hydrolase, a membrane 
protein exhibiting two distinct topological orientations. J Biol Chem 268: 20148-20155, 1993. 
[8] Gerloff T, Stieger B, Hagenbuch B, Madon J, Landmann L, Roth J, Hofmann AF, and Meier 
PJ. The sister P-glycoprotein represents the canalicular bile salt export pump of mammalian 
liver. J Biol Chem 273: 10046-10050, 1998. 
[9] Boyer JL. Bile duct epithelium: frontiers in transport physiology. Am J Physiol Gastrointest 
Liver Physiol 270: G1-G5, 1996. 
[10] Amelsberg A, Jochims C, Richter CP, Nitsche R, and Folsch UR. Evidence for an anion 
exchange mechanism for uptake of conjugated bile acid from the rat jejunum. Am J Physiol 
Gastrointest Liver Physiol 276: G737-G742, 1999. 
[11] Christie DM, Dawson Pa Thevananther S, and Shneider BL. Comparative analysis of the 
ontogeny of a sodium-dependent bile acid transporter in rat kidney and ileum. Am J Physiol 
Gastrointest Liver Physiol 271: G377-G385, 1996. 
[12] St-Pierre MV, Serrano MA, Macias RI, Dubs U, Hoechli M, Lauper U, Meier PJ, and 
Marin JJ. Expression of members of the multidrug resistance protein family in human term 
placenta. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 279: R1495-R1503, 2000. 
 12
	Transportadores de Sais Biliares
	Texto de Apoio
	TRANSPORTADORES DE SAIS BILIARES
	[6] Wolkofff A. W, Cohen D. E. Bile acid regulation of hepat