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Histologia 3ª Fase – Fernando N. Zanette – Med. UFSC 13.2 Sistema reprodutor masculino O aparelho reprodutor masculino é composto por testículos, ductos genitais, glândulas acessórias e pênis. Os testículos desempenham a função de produzir hormônios e espermatozoides. A testosterona – assim como seu metabólito, a diidrotestosterona – qualifica-se como o principal hormônio andrógeno proveniente dos testículos, e ela atua de forma imprescindível na espermatogênese, diferenciação sexual durante a embriogênese e desenvolvimento fetal e para o controle da secreção das gonadotropinas. A diidrotestosterona age em diversos órgãos e tecidos do corpo durante a puberdade e a vida adulta. Juntamente a isso, ambos os andrógenos influenciam os caracteres sexuais secundários masculinos. Os ductos genitais e as glândulas acessórias produzem secreções que servem para nutrir e conceder mobilidade aos espermatozoides enquanto estes permanecem armazenados no homem. Os espermatozoides e as secreções dos ductos genitais e glândulas acessórias compõem o chamado sêmen. Testículos Cada testículo se encontra envolvido pela túnica albugínea, uma cápsula grossa de tecido conjuntivo denso. Ela se espessa na superfície dorsal do testículo para formar o mediastino do testículo, de onde partem septos fibrosos que dividem os testículos em lóbulos testiculares. Cada um desses lóbulos é ocupado por de um a quatro túbulos seminíferos que se alojam como novelos dentro de um tecido conjuntivo frouxo rico em vasos sanguíneos e linfáticos, nervos e células intersticiais (de Leydig). Os túbulos seminíferos produzem os espermatozoides, ao passo que as células intersticiais secretam o andrógeno testicular. Durante o desenvolvimento testicular no feto, os testículos migram da parte dorsal da cavidade abdominal e se alojam dentro do escroto, ficando suspensos na extremidade do cordão espermático. Devido a essa migração, cada testículo arrasta consigo a túnica vaginal, um saco de membrana serosa derivada do peritônio. Essa túnica consiste em uma camada parietal exterior e uma camada visceral interna, que recobrem a túnica albugínea nas porções laterais e anterior do testículo. O escroto desempenha o importante papel de regulador de temperatura testicular. Túbulos seminíferos Esses túbulos enovelados - em número de 250~1.000 por testículo - iniciam em fundo cego e terminam em curtos tubos conhecidos como túbulos retos. Estes conectam os túbulos seminíferos a uma anastomose de canais finos - revestidos por um epitélio simples pavimentoso ou cúbico -, o que acaba por formar a rede testicular no mediastino do testículo. Os túbulos seminíferos são formados por uma parede compos- ta por um epitélio germinativo ou epitélio seminífero, que é envolvida por uma lâmina basal e por uma bainha de tecido conjuntivo. Este é formado por algumas camadas de fibroblastos e sua camada mais interna – aderida à lâmina basal – consiste em células mióides achatadas e contráteis com características de células musculares lisas. As células intersticiais ocupam a maior parte do espaço entre os túbulos seminíferos. Corte histológico de testículo Corte histológico de testículo com túbulos seminíferos destacados O epitélio seminífero consiste em dois tipos celulares: as células de Sertoli e as células da linhagem espermatogênica. Dispostas em 4 a 8 camadas, estas células apresentam como função a produção de espermatozoides – processo conhecido como espermatogênese e, na diferenciação final, espermiogênese. Espermatogênese O processo se inicia com uma célula germinativa primitiva, a espermatogônia, pequena e localizada próxima à lâmina basal do epitélio. Durante a puberdade, as espermatogônias iniciam a divisão mitótica e produzem sucessivas gerações celulares. O hormônio folículo estimulante (FSH) estimula as células de Sertoli no processo da espermatogênese. As células-filhas podem seguir dois caminhos: Continuar a mitose, permanecendo como células-tronco de outras espermatogônias. As que seguem esse caminho recebem a denominação de espermatogônias de tipo A; Diferenciar-se durante sucessivos ciclos de divisão para se transformarem em espermatogônias de tipo B. Em histologia comum, não é possível distinguir os dois tipos de espermatogônia. As espermatogônias de tipo B se qualificam como células progenitoras que se diferenciarão em espermatócitos primários, os quais apresentam 26 cromossomos e material genético 2n. Logo após sua formação, esses espermatócitos primários entram na prófase da meiose I. Como essa prófase dura cerca de 22 dias, a maioria dos espermatócitos presentes nos cortes se encontrará nessa fase . Os espermatócitos primários apresentam o maior tamanho da linhagem espermatogênica e podemos distingui-los pela presença de cromossomos nos seus núcleos e pela sua localização próxima à lâmina basal. Dessa primeira divisão meiótica surgem duas células menores denominadas espermatócitos secundários, com somente um cromossomo sexual (22 + X ou 22 + Y), e metade da quantidade de DNA. Espermatócitos secundários mostram-se difíceis de observar em cortes de testículo já que permanecem um período efêmero em intérfase e logo entram na segunda divisão meiótica, que também é rápida. A divisão de cada espermatócito secundário resulta em duas espermátides. Espermiogênese Fase final da produção de espermatozoides, processo pelo qual as espermátides se transformam em espermatozoides. Nenhuma divisão celular se processa durante essa transformação. As espermátides podem ser distinguidas pelo seu pequeno tamanho, por núcleos com porções variadas de cromatina condensada e por sua posição próxima ao lúmen. O espermatozoide maduro é liberado no lúmen do túbulo seminífero ao final do processo. Pode-se dividir espermiogênese em três etapas: Etapa do complexo de Golgi Corte histológico aproximado de testículo, com os prin- cipais elementos visíveis. No tecido intersticial se local i- zam as células de Leydig, produtoras de testosterona, e externamente aos ductos seminíferos pode se ver a túnica albugínea e a túnica vaginal Corte de testículo evidenciando as células de Sertoli - de núcleo menos corado e com o citoplasma se prolon- gando até o lúmen tubular - e as células da linhagem espermatogênica O citoplasma das espermátides contém um complexo de Golgi bastante desenvolvido. Pequenos grânulos PAS-positivos chamados grânulos pró-acrossômicos acumulam-se no complexo de Golgi. Eles depois se fundem para formar um único grânulo acrossômico no interior de uma vesícula limitada por membrana, chamada vesícula acrossômica. Os centríolos migram para perto da superfície da célula, em posição oposta ao acrossomo que está se formando, e depois migram para perto do núcleo, ao mesmo tempo em que começa a se formar o axonema do flagelo. Etapa do acrossomo A vesícula e o grânulo acrossômico se estendem sobre a metade anterior do núcleo como um capuz e passam a ser chamados de capuz acrossômico e, finalmente, de acrossomo. Este contém várias enzimas hidrolíticas – como hialuronidase, neurominidase e fosfatase ácida. As enzimas são capazes de dissociar as células da corona radiata e de digerir a zona pelúcida, estruturas que envolvem os ovócitos. Quando os espermatozoides encontram um ovócito, vários pontos da membrana externa do acrossomo se fundem com a membrana citoplasmática do espermatozoide, liberando as enzimas acrossômicas no espaço extracelular. Esse processo, denominado reação acrossômica, é um dos primeiros passos da fertilização. Durante essa etapa da espermiogênese o núcleo das espermá- tides fica voltado para a base do túbulo seminífero e o axonema se projeta em seu lúmen. Além disso, o núcleo se torna mais alongadoe condensado. O flagelo cresce a partir de um dos centríolos enquanto mitocôndrias se acumulam ao redor da porção proximal do flagelo para produzir energia para o movimente flagelar, o qual resulta da interação entre microtúbulos, ATP e dineína, uma proteína com atividade de ATPase. Etapa de maturação Uma parte do citoplasma das espermátides é desprendida, formando os chamados corpos residuais, que sofrem fagocitose pelas células de Sertoli, e os espermatozoides são liberados no lúmen do túbulo. Na clínica médica A síndrome dos cílios imóveis é caracterizada por espermatozoides imóveis e infertilidade. Ocorre devido à falta de dineína ou de outras proteínas requeridas para a motilidade ciliar e flagelar. Infecções respiratórias crônicas – causadas pela menor motilidade dos cílios das células do epitélio respiratório – costumam acompanham essa síndrome. A natureza clonal das células germinativas As células-filhas resultantes das divisões das espermatogônias de tipo A se separam até que uma dessas células se torne comprometida para se transformar em uma espermatogônia de tipo B. A partir desse momento, as células que resultam da divisão dessas células não se separam completamente, no entanto permanecem unidas por pontes citoplasmáticas. Estas permitem a comunicação entre os espermatócitos primários e secundários e espermátides derivados de uma única espermatogônia e podem contribuir para o sincronismo dos eventos da espermatogênese. Quando o processo de maturação das espermátides se completa, a perda de citoplasma e das pontes leva à separação das espermátides. Corte histológico com as etapas finais da espermatogê- nese e da espermiogênese, com formação de espermáti- des em maturação Após a liberação ao lúmen do túbulos, os espermatozoides são transportados em um meio apropriado – o fluido testicular, produzido pelas Sertoli e por células da rede testicular. Esteroides, proteínas, íons e proteína ligadora de andrógeno (ABP) compõem esse ambiente. A espermatogênese não se processa simultânea e sincronizadamente quando se comparam vários túbulos seminíferos, além de não ser sincronizada dentro de cada túbulo. Logo, áreas diferentes de secção de um túbulo exibem fases distintas de espermatogênese. Essa assincronia recebe a denominação de ciclo do epitélio seminífero. Células de Sertoli As células de Sertoli mostram-se elementos essenciais para a função dos testículos. Elas apresentam formato piramidal e envolvem parcialmente as células da linhagem espermatogênica. As bases das células de Sertoli aderem à lâmina basal dos túbulos, e suas extremidades apicais se projetam ao lúmen tubular. A microscopia eletrônica revela que essas células contêm abundante REL, pouco REG, um complexo de Golgi bem desenvolvido e numerosas mitocôndrias e lisossomos. O perfil do núcleo é frequentemente triangular e possui reentrâncias; exibe pouca heterocromatina e um nucléolo proeminente. Junções gap conectam as Sertoli e permitem uma comunicação iônica e química entre as células, mecanis- mo importante para a coordenação do ciclo seminífero descrito acima. Células de Sertoli adjacentes se unem por junções ocludentes nas suas paredes basolaterais, a barreira hematotesticular. As espermatogônias permanecem em um compartimento basal situado abaixo dessa barreira. Durante a espermatogênese, algumas das células que resultam da divisão de espermatogônias atravessam essas junções e ocupam o compartimento adluminal, situado sobre a barreira. Espermatócitos e espermátides permanecem em recessos das paredes laterais e do ápice das células de Sertoli, no compartimento adluminal, enquanto os flagelos das espermátides se estendem para o lúmen tubular. Acredita-se que movimentos apicais das Sertoli liberem os espermatozoides quando estes se mostram maduros. As células de Sertoli não se dividem durante a vida sexual madura de um indivíduo. Esquematização das fases da espermatogênese nos túbulos seminíferos. Atentar para a diferença nos níveis de condensação do núcleo dos espermatócitos primários em relação ao dos espermatócitos secundários, o que facilita a sua segregação na lâmina histológica. Logo acima das espermatogônias, pode se ver as células miói- des, de núcleo alongado. Juntamente a isso, as Sertoli apresentam extrema resistência a condições adversas como infecções, desnu- trição e radiações, e possuem uma taxa muito melhor de sobrevivência depois dessas agressões que as células da linhagem espermatogênica. Funções das células de Sertoli Suporte, proteção e suprimento nutricional dos espermatozoides em desenvolvimento: a rede de células espermatogênicas se apoia fisicamente por extensas ramificações do citoplasma das Sertoli. Pelo fato de espermatócitos, espermátides e espermatozoides se disporem isoladamente do contato direto com o plasma pela barreira hematotesticular, tais células dependem das Sertoli para a troca de nutrientes e metabólitos. Por fim, a barreira formada pelas Sertoli também protege os espermatozoides em desenvolvimento do ataque imunológico. Fagocitose: durante a espermiogênese, o exces- so de citoplasma das espermátides sofre descarte sob a forma de corpos residuais. As Sertoli fagocitam e digerem esses fragmentos. Secreção: as Sertoli secretam continuamente nos túbulos seminíferos um fluido que é transportado na direção dos ductos genitais e é usado para transporte de espermatozoides. As células de Sertoli, além disso, dispõem de um mecanismo de conversão da testosterona em estradiol, e secretam um peptídeo chamado inibina, que suprime a síntese e a liberação de FSH na hipófise. Fatores que influenciam a espermatogênese A espermatogênese depende ativamente da ação de hormô- nios, essencialmente o hormônio folículo estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH) da hipófise. O LH age nas células intersticiais, estimulando a produção de testosterona necessária para o desenvolvimento normal de células da linhagem espermatogênica. O FSH atua sobre as Sertoli, promovendo a síntese e secreção de proteína ligadora de andrógeno (ABP). Esta se combina com a testosterona, servindo para concentrar o andrógeno nos túbulos seminíferos, local onde se mostra necessária para a espermatogênese. A espermatogênese é estimulada por testosterona e inibida por estrógenos e progestógenos. A temperatura se mostra muito importante para o controle da espermatogênese, que só acontece em valores abaixo da do corpo. A temperatura testicular beira os 35ºC, e tal número se mantém pouco variável por meio de inúmeros mecanismos. Um rico plexo venoso – o plexo pampiniforme – envolve as artérias dos testículos e forma um sistema contracorrente de troca de calor. A evaporação de suor da pele do escroto e a contração de músculos cremastérico do cordão espermático - que puxam os testículos nos canais inguinais – demonstram-se como outros mecanismos essenciais para a homeostasia da temperatura testicular. Na clínica médica Falhas na descida dos testículos durante a vida fetal – o criptorquidismo - mantêm esses órgãos à temperatura de 37ºC, o que inibe a espermatogêne- se. Esta pode retornar ao normal se os testículos forem realocados cirurgicamente para o escroto, e Além da produção de testosterona pelas células de Leydig, os testículos também sintetizam estradiol (E2) e outros estrógenos. As células de Serto- li convertem a testosterona a estradiol por meio de um mecanismo idênti- co às células granulosas do antro folicular das mulheres. A testosterona e o estradiol no sangue atuam sobre o hipotálamo, exercendo um feedback negativo na produção de GnRH e, consequentemente, reduzindo a libera- ção e LH e FSH. A inibina produzida pelas células de Sertoli, juntamente a isso, suprime a secreção de FSH pela adenohipófise .O criptorquidismo se classifica em verdadeiro (localização normal no ca- minho da descida testicular) e ectópico (localização anormal). caso não tenham permanecido muito tempo em altas temperaturas após o início da espermatogênese. Por essa razão, salienta-se importante examinar recém-nascidos do sexo masculino para conferir se ambos os testículos estão presentes no escroto. Embora a proliferação das células germinativas seja inibida pela temperatura abdominal, isso não se processa com a síntese de testosterona. Isso explica por que os homens com criptorquidis- mo podem ser estéreis, porém desenvolvem características masculinas secundárias e alcançam ereção. Desnutrição, alcoolismo e ação de certas substâncias levam a alterações nas espermatogônias, causando uma diminuição na produção de espermatozoides. Irradiações e sais de cádmio se mostram bastante tóxicos para as células da linhagem espermatogênica, causando a morte dessas células e esterilidade nos indivíduos afetados. A droga bussulfan age nas células germinais; quando é administrada a ratas grávidas, promove morte das células germinais de seus fetos, os quais são estéreis, e seus túbulos seminíferos contêm apenas células de Sertoli. Tecido intersticial O tecido intersticial do testículo é um importante local de produção de andrógenos. Os espaços entre os túbulos seminíferos do testículo são preenchidos com tecido conjuntivo, nervos, vasos sanguíneos e linfáticos. Os capilares sanguíneos do testículo são fenestrados e permitem a passagem livre de macromoléculas, como as proteínas do sangue. O tecido conjuntivo possui vários tipos de células, incluindo fibroblastos, células conjuntivas indiferenciadas, mastócitos e macrófagos. Durante a puberdade, fica mais evidente um tipo adicional de célula, arredondada ou poligonal e que tem um núcleo central e um citoplasma eosinófilo rico em pequenas gotículas de lipídeos. São as células intersticiais ou de Leydig, que têm características de células produtoras de esteroides. Essas células produzem a testosterona, hormônio masculino responsável pelo desenvolvimento das características sexuais masculinas secundárias. A testosterona é sintetizada por enzimas presentes em mitocôndrias e no REL, e o hormônio LH age ativamente na indução da produção de testosterona . A atividade e o número das células intersticiais dependem de estímulo hormonal. Durante a gravidez, o hormônio gonadotrópico da placenta passa do sangue materno para o feto, estimulando as abundantes células intersticiais dos testículos fetais a produzirem andrógenos. A presença desses hormônios é requerida para a diferenciação embrionária da genitália masculina. As células intersticiais embrionárias permanecem diferenciadas por até quatro meses de gestação e então regridem, acompanhando-se de uma diminuição das taxas de testosterona circulante. As células permanecem inativas ao longo do resto da gravidez e até o período pré-púbere, quando retomam a síntese de testosterona, estimuladas pelo hormônio luteinizante (LH) da hipófise. Tumores de células intersticiais, produtores de andrógeno, podem causar puberdade precoce em indivíduos do sexo masculino. Ductos intratesticulares Os ductos genitais intratesticulares, que se seguem aos túbulos seminíferos e conduzem espermatozoides e fluidos, são os túbulos retos, a rede testicular e os ductos eferentes. A maioria dos túbulos seminíferos tem forma de alça, cujas extremidades terminam nos túbulos retos. Nestes faltam as células da linhagem espermatogênica e há um segmento inicial formado somente por células de Sertoli seguido por um segmento principal revestido por um epitélio de células cuboides apoiado em uma envoltura de tecido conjuntivo denso. Os túbulos retos se continuam na rede testicular, situada no mediastino do testículo e composta por uma rede altamente anastomosada de canais revestidos por um epitélio de células cuboides. Da rede testicular saem 10 a 20 ductos eferentes formados por grupos de células epiteliais cuboides não ciliadas que se alternam com grupos de células cujos Corte histológico do mediastino testicular com presença da rede testi- cular e dos túbulos retos cílios batem em direção ao epidídimo, dando a este epitélio um característico aspecto com saliências e reentrâncias. As células não ciliadas absorvem muito do fluido secretado pelos túbulos seminíferos, o que, juntamente com a atividade de células ciliadas, cria um fluxo que conduz os espermatozoides para o epidídimo. Uma delgada camada de células musculares lisas orientadas circularmente pode ser vista em volta da lâmina basal do epitélio. Os ductos eferentes gradualmente se fundem para formar o ducto do epidídimo. Ductos genitais extratesticulares Desempenhando o papel de transportar os espermatozoides do testículo para o meato do pênis , enqua- dram-se aqui o ducto do epidídimo, o ducto deferente e a uretra. O ducto do epidídimo – enrolado e medindo de 4m a 6m de comprimento -, forma o corpo e a cauda do epidídimo juntamente com o tecido conjuntivo circundante e os vasos sanguíneos. É formado por um epitélio colunar pseudoestratificado, composto por células basais arredondadas e por células colunares. A superfície destas se reveste por longos e ramificados microvilos de formas irregulares, os estereocílios. O epitélio do ducto do epidídimo participa da absorção e digestão dos corpos residuais das espermátides, que são eliminados durante a espermatogênese. As células epiteliais se apoiam em uma lâmina basal cercada por células musculares lisas e tecido conjuntivo frouxo. As contrações peristálticas do músculo liso ajudam a mover o fluido ao longo do tubo. Do epidídimo sai o ducto deferente, que termina na uretra prostática, onde esvazia seu conteúdo. O ducto deferente é caracterizado por um lúmen estreito e uma espessa camada de músculo liso. Sua mucosa forma dobras longitudinais e ao longo da maior parte de seu trajeto é recoberta por um epitélio colunar pseudoestratificado com estereocílios. A lâmina própria da mucosa é uma camada de tecido conjuntivo rico em fibras elásticas, e a camada muscular consiste em camadas internas e externas longitudinais separadas por uma cama circular. O peristaltismo do músculo liso participa da expulsão de espermatozoides do pênis durante a ejaculação. O ducto deferente constitui parte do cordão espermático – inclui a artéria testicular, o plexo pampiniforme e nervos. Logo antes de penetrar a próstata, esses ductos sofrem uma dilatação e formam uma região chamada de ampola do ducto deferente, onde o epitélio é mais espesso e muito pregueado. Na porção final da ampola desembocam as vesículas seminais. Ao adentrar a próstata, o ducto se abre na uretra prostática. O segmento que entra na próstata se chama ducto ejaculatório, cuja mucosa é semelhante ao do deferente, todavia não é envolvida por músculo liso. Glândulas acessórias As glândulas genitais acessórias são as vesículas seminais, a próstata e as glândulas bulbouretrais, produtoras de secreções essenciais para a função reprodutiva do homem. As vesículas seminais consistem em dois tubos tortuosos, com cerca de 15cm de comprimento. A sua mucosa é pregueada e formada com epitélio cuboide ou pseudoestratificado colunar rico em grânulos de secreção. Apresenta lâmina própria rica em fibras elásticas e envolvida por uma delgada camada de músculo liso. Destaca-se como função dessas glândulas a produção Microscopia de secção do ducto deferente. Corte histológico da próstata, evidencian- do as glândulas túbulo-alveolares e o estroma fibromuscular de uma secreção amarelada que contém substâncias importantes aos espermatozoides – frutose, inositol, proteínas. O monossacarídeo frutose se qualifica como o carboidrato mais abundante encontrado no líquidoseminal. Cerca de 70% do volume ejaculado se origina nas glândulas seminais. A altura das células epiteliais das vesículas seminais e o grau de atividade secretora dependem dos níveis de testosterona circulantes. A próstata é um conjunto de 30 a 50 glândulas túbulo-alveolares ramificadas. Seus ductos desembocam na uretra prostática. Esse órgão se divide em três zonas distintas: zona central (25%), zona intermediária (15%) e zona periférica (70%). A zona periférica é o principal local de câncer prostático. A zona de transição se qualifica como de grande importância médica pois é o sítio onde se origina a maioria das hiperplasias prostáticas benignas. As glândulas da próstata constituem-se por um epitélio cuboide ou pseudoestratificado colunar. Um estroma fibromuscular reveste essas glândulas. A próstata se mostra envolta por uma cápsula fibroelástica rica em musculatura lisa, e septos dessa cápsula penetram na glândula e a dividem em lóbulos. Com as funções e estrutura reguladas pela testosterona, as glândulas prostáticas produzem secreção e a armazenam para expulsá-la durante a ejaculação. Aplicação médica A hipertrofia prostática benigna ocorre em 50% dos homens de mais de 50 anos e em 95% dos homens com mais de 70 anos. Ela causa a obstrução da uretra, levando a sintomas clínicos em 5% a 10% dos casos. Os tumores prostáticos malignos enquadram a segunda forma mais comum de câncer nos homens e a terceira principal causa de mortes pela doença. Um dos produtos da próstata – o antígeno específico da próstata (prostate specific antigen, PSA) – é secretado no sangue e sua concentração no soro aumenta frequentemente na presenta de tumores malignos, dados que se usam para diagnóstico e, principalmente, controle de tratamento do tumor. As glândulas bulbouretrais – de 3 a 5mm de diâmetro – situam-se na porção membranosa da uretra onde lançam sua secreção. Um epitélio cúbico simples secretor de muco reveste essas glândulas túbulo-alveolares, ao passo que células musculares esqueléticas e lisas se encontram presentes nos septos que dividem as glândulas em lóbulos. O muco secretado apresenta coloração clara e funciona como lubrificante. Pênis Órgão copulador masculino, possui como constituição a uretra e três corpos cilíndricos de tecido erétil – dois corpos cavernosos dorsais e um corpo esponjoso ventral, o qual envolve a uretra – revestidos por pele. Na extremidade distal do pênis o corpo esponjoso se dilata e forma a glande do pênis. A maior parte da uretra peniana é revestida por epitélio pseudoestratificado colunar, que na glande sofre transição para estratificado pavimentoso. Glândulas secretoras de muco – glândulas de Littré – dispõem-se ao longo da uretra peniana. Corte histológico de maior aumento da próstata. Atentar ao epitélio cu- boide das glândulas, bem característico Corte histológico do pênis, com destaque especial aos corpos caverno- sos e ao corpo esponjoso O prepúcio se caracteriza como uma dobra retrátil de pele que contém tecido conjuntivo com músculo liso em seu interior. Glândulas sebáceas se mostram presentes na dobra interna e na pele que recobre a glande. A túnica albugínea – tecido conjuntivo denso – envolve os corpos cavernosos. O tecido erétil do pênis possui espaços venosos separados por trabéculas de fibras de tecido conjuntivo e células musculares lisas que, durante a excitação sexual, enchem-se de sangue e se tornam rígidas. No estado flácido, o fluxo é pequeno, mantido pelo tônus intrínseco da musculatura lisa e por impulsos contínuos de inervação simpática. A ereção ocorre quando impulsos vasodilatadores do parassimpático provocam relaxamento da musculatura dos vasos penianos e dos músculos liso dos corpos cavernosos. A vasodilatação também se associa a uma concomitante inibição de impulsos vasoconstritores do simpático. A abertura das artérias penianas e dos espaços cavernosos aumenta o fluxo de sangue que preenche os espaços cavernosos, produzindo rigidez do pênis. A contração e o relaxamento dos corpos cavernosos dependem da taxa de cálcio intracelular que, por sua vez, é modulada por guanosina monofostato (GMP). Após a ejaculação e o orgasmo a atividade parassimpática é reduzida, e o pênis volta a seu estado flácido. Sistema reprodutor feminino O sistema reprodutor feminino consiste em dois ovários, duas tubas uterinas, útero, vagina e genitália externa. Suas principais funções se listam logo abaixo: Produzir gametas; Acomodar o feto durante todos os estágios do desenvolvimento; Sintetizar hormônios sexuais essenciais para o corpo feminino. A partir da menarca – primeira menstruação -, o sistema reprodutor sofre modificações cíclicas em sua estrutura e atividade funcional controladas por mecanismos neurohumorais. A menopausa se classifica como um período variável durante o qual tais modificações se tornam irregulares e acabam por cessar. No período pós- menopausa, há uma lenta involução do sistema. Ovários Órgãos extremamente diminutos e de forma de amêndoa, a superfície ovariana se dispõe coberta por um epitélio pavimentoso ou cúbico simples, o epitélio germinativo. Debaixo desse epitélio há uma camada de tecido conjuntivo denso, a túnica albugínea, responsável pela coloração esbranquiçada do ovário. Abaixo da túnica há a região cortical, onde predominam os folículos ovarianos que contêm os ovócitos. Os folículos se localizam no tecido conjuntivo – estroma – da região cortical, o qual contém fibroblastos dispostos em um arranjo muito característico, formando “redemoinhos”. Esses fibroblastos respondem a estímulos hormonais de um modo diferentes dos fibroblastos de outras regiões. A parte mais interna do ovário se qualifica como a região medular, a qual contém tecido conjuntivo frouxo com um rico leito vascular. Desenvolvimento inicial do ovário Em torno do primeiro mês de vida embrionária, células germinativas primordiais migram do saco vitelínico até os primórdios gonadais, onde as gônadas iniciam o desenvolvimen- to. Nessa região, dividem-se e se transformam em ovogônias. A partir do terceiro mês de gestação, elas iniciam a prófase da primeira divisão meiótica, no entanto interrompem na fase de diplóteno e não progridem para as outras fases da meiose. Tais células são os ovócitos primários, os quais se encontram envolvidos pelas células foliculares. Até o sétimo mês gestacional a maioria das ovogônias se transformaram em ovócitos primários, contudo muitos deles acabam perdidos por Representação esquemática do ciclo de um folículo ovariano um processo degenerativo denominado atresia A atresia persiste pelo restante da vida reprodutiva da mulher. Cerca de apenas 450 ovócitos são liberados pela mulher ao longo da sua vida reprodutiva, ao passo que o restante – por volta de 7.550 – desintegra-se por atresia. Folículos ovarianos O folículo ovariano é formado por um ovócito envolvido por uma ou mais camadas de células foliculares – também denominadas células da granulosa. Os folículos primordiais – provenientes do desenvolvimento fetal – caracterizam-se como ovócitos primários revestidos por uma camada de células foliculares achatadas. A maioria desses folículos se localiza na região cortical, próximos à túnica albugínea. O ovócito do folículo primordial possui núcleo esférico com um nucléolo bastante evidente. Os cromossomos se mostram desenrolados e não se coram facilmente. Essas células se encontram na etapa de prófase da meiose I. As organelas do ovócito tendem a se concentrar próximas ao núcleo, sendo que há muitas mitocôndrias, complexos de Golgi e cisternas de retículo. Uma lâmina basal envolveas células foliculares e marca o limite entre o folículo e o estroma conjuntivo adjacente. Crescimento folicular A partir da puberdade, diariamente um pequeno grupo de folículos primordiais inicia o crescimento folicular, o qual compreende modificações do ovócito, das células foliculares e dos fibroblastos do estroma que envolve cada um desses folículos. Tal processo sofre direta influência do FSH, secretado pela adenohipófise. O crescimento do ovócito se mostra um processo de extrema rapidez durante a primeira parte do crescimento folicular: o núcleo se expande, as mitocôndrias multiplicam-se e se distribuem uniformemente pelo citoplasma, ao passo que o RE cresce e os golgiossomos migram para próximo à superfície celular. As células foliculares sofrem divisão mitótica e formam uma camada de células cuboides. A partir desse instante, o folículo passa a ser chamado de folículo primário unilaminar. Essas células continuam sua proliferação e originam um epitélio estratificado – denominado camada granulosa -, cujas células se comunicam por junções gap. Nessa fase, o folículo é conhecido como folículo primário multilaminar ou pré-antral. Uma espessa camada amorfa – a zona pelúcida, composta por glicoproteínas – é secretada e envolve o ovócito. Delgados prolongamentos de células foliculares e microvilos do ovócito penetram na zona pelúcida e estabelecem contato entre si por junções comunicantes. À medida que os folículos crescem – devido, essencialmente, ao aumento em tamanho e número das células da granulosa – eles ocupam as áreas mais profundas da região cortical. Certa quantidade de líquido – denominado líquido folicular – começa a se acumular entre as células foliculares. Os pequenos espaços que contêm esse fluido se juntam e as células da granulosa se reorganizam e formam uma grande cavidade, o antro folicular. Os folículos, a partir desse momento, recebem a denominação de folículos secundários ou antrais. No líquido folicular há componentes do plasma e produtos secretados pelas células foliculares, altas concentrações de esteroides – como progesterona, andrógenos e estrógenos – e diversas proteínas (inclusive proteínas ligantes de esteroides). Durante a reorganização das células da granulosa para a Esquematização do crescimento folicular formação do antro, algumas células dessa camada se concentram em determinado local da parede do folículo, formando um pequeno espessamento, o cúmulos oophorus, o qual serve de apoio para o ovócito. Juntamente a isso, um pequeno grupo de células foliculares envolve o ovócito e constitui a corona radiata. Elas acompanham o ovócito quando este abando o ovário durante a ovulação. Enquanto essas modificações se processam, o estroma localizado imediatamente em torno do folículo se modifica para formar as tecas foliculares, com duas camadas: a teca externa e a teca interna. As células da teca interna, quando totalmente diferenciadas, produzirão esteroides, como a androstenediona, que é transportada para as células da camada granulosa. Estas – sob influência do FSH – sintetizam uma enzima aromatase, que transforma androstenediona em estrógeno. Este hormônio se difunde até o estroma, penetra nos vasos sanguíneos e sofre distribuição pelo corpo. As células da teca externa se mostram semelhantes às células do estroma ovariano, todavia se arranjam de modo organizado, concentricamente em volta do folículo. O limite entre as tecas é pouco preciso; entre a teca interna e a camada granulosa, por outro lado, demonstra- se bem evidente, já que suas células possuem características morfológicas distintas e entre ambas existe uma lâmina basal. Pequenos vasos sanguíneos – provenientes do estroma circundante - adentram a teca interna e formam um plexo capilar em torno das células secretoras dessa camada. Não há vasos sanguíneos na camada de células granulosas durante o crescimento folicular. Durante cada ciclo menstrual, um folículo antral cresce mais do que os outros e se torna o folículo dominante. Ao atingir seu máximo de desenvolvimento, esse folículo fica conhecido como folículo maduro, pré-ovulatório ou de Graaf. Dessa maneira, os outros folículos, pertencentes ao grupo que estava crescendo com certa sincronia, sofrem atresia. O folículo maduro apresenta um tamanho tão exacerbado – 2,5cm de diâmetro – que faz saliência na superfície ovariana e pode ser detectado por ultrassom. Como resultado do acúmulo de líquido, a cavidade folicular aumenta de tamanho e a camada de células da granulosa da parede do folículo se torna mais delgada, pois essas células não se multiplicam na mesma proporção que o crescimento folicular. Esses folículos possuem as camadas das tecas muito espessas, e o processo Corte histológico de ovário. Notar a diferença de dimensões dos folículos primários e dos folículos em crescimento Corte histológico de ovário, destacando o folículo primário unilami- nar com zona pelúcida bem evidente e células foliculares cuboides Esquema histológico de um folículo secundário, também denomina- do folículo antral. Notar a existência do cúmulos oophorus servindo de apoio ao ovócito total de crescimento folicular – desde primordial até maduro - dura, aproximadamente, 90 dias. Atresia folicular A atresia se caracteriza como um processo pelo qual as células foliculares e os ovócitos morrem, sendo posteriormente eliminados por fagocitose. Folículos em qualquer fase de desenvolvimento podem sofrer atresia. Tal processo se compõe pela parada de mitoses nas células da granulosa , separação dessas células da lâmina basal e morte do ovócito. Após a morte das células, macrófagos invadem o tecido e fagocitam os seus restos. Em um estágio posterior, fibroblastos ocupam a área do folículo e produzem uma cicatriz de colágeno que pode persistir por muito tempo. Embora a atresia aconteça desde o desenvolvimento fetal até alguns anos depois da menopausa, ela se mostra mais intensa após o nascimento, e durante a puberdade e gravidez, quando se processam as marcadas modificações hormonais. Ovulação A ovulação consiste na ruptura de parte da parede do folículo maduro e a liberação do ovócito, que será capturado pelo infundíbulo da tuba uterina. Acontece normalmente na época próxima à metade do ciclo menstrual, ou seja, ao redor do 14º dia de um ciclo normal de 28 dias. Normalmente, apenas um ovócito é liberado pelo ovário durante cada clico, todavia, às vezes, nenhum ovócito sofre ovulação. Em outras ocasiões, dois ou mais ovócitos podem ser liberados concomitantemente e, caso sejam fecundados, podem dar origem a gêmeos bivitelínicos/fraternos. O pico de secreção de LH – liberado pela hipófise em resposta aos altos níveis de estrógeno circulantes produzidos pelos folículos em crescimento - mostra-se estímulo importante para a ovulação. Poucos minutos após o aumento LH circulante, processa-se um incremento do fluxo sanguíneo no ovário, e proteínas do plasma escoam por capilares e vênulas pós-capilares, o que resulta em um edema. Há uma liberação local de prostaglandinas, histamina, vasopressina e colagenase . As células da granulosa produzem mais ácido hialurônico e se soltam de sua camada. Uma pequena área da parede do folículo se enfraquece por causa da degradação de colágeno da túnica albugínea, por causa de isquemia e pela morte de algumas células. Essa fraqueza localizada – combinada com uma pressão aumentada do fluido folicular e com a contração das células musculares lisas que circundam o folículo – conduz à ruptura de parte da parede exterior do folículo e à ovulação. Uma indicação da ovulação iminente é o aparecimento do estigma, uma marca na superfície folicular, no qual o fluxo sanguíneo cessa, acarretando uma mudança localde cor e transparência da parede testicular. Em conta da ruptura da parede folicular, o ovócito – e o primeiro corpo polar -, envoltos pela zona pelúcida, pela corona radiata e juntamente a um pouco de fluido folicular, deixam o ovário e entram na extremidade aberta da tuba uterina, onde o ovócito pode ser fertilizado. Caso isso não se processe dentro das primeiras 24 horas subsequentes à ovulação, ele degenera e sofre fagocitose. A primeira divisão meiótica se completa pouco antes da ovulação – até aqui o ovócito se encontrava em prófase I. Os cromossomos se dividem igualmente entre as células filhas, no entanto uma dos ovócitos secundários retém quase todo o citoplasma. O outro se torna o primeiro corpúsculo polar. Imediatamente após a expulsão do primeiro corpúsculo polar do ovócito, inicia-se a segunda divisão meiótica, que estaciona em metáfase II até que ocorra a fertilização. Corte histológico mostrando ovócito em grande aumento. Preste aten- ção nas células foliculares que circundam o ovócito e compõem a corona radiata Corpo lúteo Após a ovulação, as células foliculares e da teca interna do folículo que ovulou se reorganizam e formam um glândula endócrina temporária – o corpo lúteo – situada na camada cortical do ovário. A liberação do fluido folicular resulta em um colapso da parede do folículo. Devido à ovulação, certa quantidade de sangue pode fluir para a cavidade do antro folicular, onde coagula e, depois, é invadido por tecido conjunto. Este, acompanhado por restos de coágulos de sangue que são gradualmente removidos, constitui a parte mais central do corpo lúteo. Embora as células da granulosa não se dividam depois da ovulação, elas aumentam muito suas dimensões. Essas células compõem por volta de 80% do parênquima do corpo lúteo e recebem a denominação de células granulosa- luteínicas, com características de secretoras de esteroides. As células da teca interna também contribuem para a formação do corpo lúteo, originando as células teca-luteínicas, que tendem a se acumular nas pregas da parede do corpo lúteo. Os vasos sanguíneos e linfáticos – que se restringiam à teca interna – agora crescem, dirigem-se para o interior do corpo lúteo e originam uma abundante rede vascular. A reorganização do folículo ovulado e o desenvolvimento do corpo lúteo resultam de estímulo pelo LH liberado antes da ovulação. Ainda sobre efeito desse hormônio, as células modificam seus componentes enzimáticos e iniciam a secreção de progesterona e estrógenos. O destino do corpo lúteo depende de estímulos após sua formação. Pelo estímulo inicial de LH – que provocou a ovulação -, ele é programado para secretar durante 10~12 dias. Caso não se processe nenhum outro estímulo adicional, suas células sofrem apoptose e degeneram. Isso ocorre na ausência de uma gravidez. A secreção decrescente de progesterona – em decorrência da falta de estímulo pelo LH – desemboca na menstruação, caracterizada pela descamação de parte da mucosa uterina . Altas taxas de estrógeno circulante inibem a liberação de FSH pela hipófise. Todavia, após a degeneração do corpo lúteo, a concentração de esteroides no sangue cai, e o FSH é secretado em quantidades maiores, o que estimula o crescimento de outro grupo de folículos. Corte histológico de ovário, com presença marcante do corpo lúteo preenchido por uma mancha de coágulo Imagem histológica de cicatriz de tecido conjuntivo denso marcante onde estava o corpo lúteo. Ele passa a ser chamado agora de corpo albicans O corpo lúteo que dura somente parte de um ciclo menstrual recebe a denominação de corpo lúteo de menstruação. Seus restos sofrem fagocitose, e fibroblastos adjacentes invadem a área e produzem uma cicatriz de tecido conjunto denso – conhecida como corpo albicans. Caso se processe a fertilização, o corpo lúteo recebe sinal das células trofoblásticas do embrião implanta- do, as quais sintetizam a gonadotropina coriônica humana (HCG), estimulando o corpo lúteo de modo semelhante ao LH e impedindo sua degeneração. Isso resulta em um crescimento adicional dessa glândula endócrina e estimula a secreção de progesterona que, além de manter a mucosa uterina, também incita a secreção das glândulas uterinas. Esse é o corpo lúteo da gravidez, o qual persiste por volta de quatro a cinco meses e, em seguida, degenera e se transforma em um corpo albicans. Células intersticiais Não obstante as células da granulosa e os ovócitos degenerem durante a atresia folicular, as células da teca interna frequentemente persistem isoladas ou em pequenos grupos no estroma cortical, recebendo a denominação de células intersticiais. Elas se qualificam como secretoras de esteroides, além de receberem estímulos por meio de LH. Tubas uterinas As tubas classificam-se como dois tubos musculares de grande mobilidade, com cerca de 12cm a 15cm cada. Uma de suas extremidades – o infundíbulo – abre-se na cavidade peritoneal próximo aos ovários e apresenta prolongamentos em forma de franja, as fímbrias; a outra extremidade – denominada intramural – penetra a parede do útero para se abrir no interior desse órgão. A parede da tuba se dispõe em três camadas: Uma camada mucosa; Uma camada espessa de músculo liso disposto em uma camada circular interna e outra longitudinal externa; Uma camada serosa formada por uma lâmina visceral de peritônio. A mucosa apresenta dobras longitudinais que se mostram muito numerosas na ampola das tubas, e, à medida que se aproximam do útero, ficam menores. Na porção intramural as dobras se tornam pequenas protuberâncias e a superfície interna da mucosa é quase lisa. A mucosa é formada por epitélio colunar simples e por uma lâmina própria de tecido conjuntivo frouxo. O epitélio apresenta dois tipos celulares, com um sendo ciliado e o outro secretor. Os cílios batem em direção ao útero, movimentando uma película de muco – produtos das células secretoras - que cobre sua superfície. A secreção liberada apresenta como função nutrição, proteção e capacitação de espermatozoides. No instante da ovulação, a tuba se movimenta e a extremidade afunilada da ampola se coloca próxima ao ovário para capturar o ovócito. Corte histológico de tuba uterina Corte de grande aumento da tuba uterina. Notar o epitélio simples colunar da mucosa A fertilização normalmente se processa na ampola, e ela age como um estímulo para o ovócito completar sua segunda divisão meiótica, transformando o ovócito primário em secundário. A corona radiata ainda se mantém por algum tempo durante o trânsito do ovócito pela tuba. Em caso de não fertilização, o ovócito permanece viável por volta e 24h quando, então, sofre autólise na tuba. Após fertilizado, o ovócito – agora denominado zigoto – inicia uma série de divisões celulares e é transportado para o útero por meio de um processo que dura, em média, cinco dias. Os movimentos dos cílios e a contração da musculatura lisa transportam o ovócito ou o zigoto ao longo do infundíbulo e do restante da tuba, além de servirem como empecilho para a passagem de microrganismos do útero para a cavidade peritoneal. Em mulheres com síndrome dos cílios imóveis, tal transporte ocorre normalmente, demons- trando que os batimentos ciliares não são essenciais para esse transporte. Na clínica médica A nidação do embrião na tuba uterina constitui um tipo de gravidez ectópica. A tuba uterina, devido ao seu diminuto diâmetro, não apresenta capacidade de conter o embrião quando ele inicia seu desenvolvimento, e acaba se rompendo, o que desencadeia uma extensa hemorragia que, se não tratada a tempo, pode ser fatal. Útero Órgão em forma de pera que pode ser dividido em três porções: Corpo do útero: porção maisdilatada do órgão; Fundo do útero: porção superior do corpo do útero, em formato de cúpula; Cérvice ou colo uterino: porção estreita do fundo do útero, que se abre na vagina. A parede do útero se mostra espessa e formada por três camadas: externamente encontramos uma delgada serosa – composta por mesotélio e tecido conjuntivo – ou, dependendo da porção do órgão, uma adventícia – constituída apenas de tecido conjuntivo. As duas outras camadas são o miométrio – musculatura lisa – e o endométrio – mucosa uterina. Miométrio Classifica-se como uma espessa camada de músculo liso. Pacotes de fibras musculares lisas separadas por tecido conjuntivo que se distribuem em quatro camadas bem definidas compõem o miométrio. A primeira e a quarta camadas apresentam fibras longitudinalmente, ao passo que as duas do meio contêm grandes vasos que irrigam o órgão. Durante o período da gravidez o miométrio expande muito devido à hiperplasia – aumento de número celular - e hipertrofia – aumento de tamanho celular. Juntamente a isso, nesse período as células musculares adquirem características secretoras de proteínas e sintetizam colágeno. Endométrio Também denominado mucosa uterina, o endométrio consiste em um epitélio e uma lâmina própria que contém glândulas tubulares simples. Células ciliadas secretoras compõem o epitélio colunar simples que reveste Corte histológico do útero, segregando claramente o endométrio e o miométrio a cavidade uterina. O epitélio das glândulas uterinas se assemelha ao superficial, no entanto as células ciliadas se mostram mais raras. O tecido conjuntivo da lâmina própria apresenta rica quantidade de fibroblastos e matriz extracelular, além de fibras de colágeno tipo III. O endométrio pode ser dividido em duas camadas: Camada basal: mais profunda e adjacente ao miométrio. Formada por tecido conjuntivo e pelas porções iniciais das glândulas uterinas; Camada funcional: composta pelo restante do tecido conjuntivo da lâmina própria, pela porção final das glândulas e pelo epitélio superficial. Essa camada que sofre mudanças intensas durante o ciclo menstrual. Os vasos sanguíneos que irrigam o endométrio se demonstram imprescindíveis no processo de perda de parte do endométrio durante a menstruação. Das artérias arqueadas partem dois grupos de artérias que suprem o endométrio: as artérias retas – irrigam a camada basal – e as artérias espirais – irrigam a camada funcional. O ciclo menstrual Após a puberdade, os hormônios ovarianos – por estímulo da adenohipófise – fazem com que o endomé- trio sofra modificações estruturais cíclicas durante o ciclo menstrual. Os ciclos costumam surgir por entre os 12 e 15 anos da jovem, no evento conhecido como menarca – primeira menstruação -, e perduram até os 45 a 50 anos, quando se processa a menopausa. Como os ciclos se mostram consequência de eventos ovarianos relacionados à produção de ovócitos, a mulher só é fértil durante o período em que os ciclos estiverem ocorrendo. A duração do ciclo tem uma duração de, em média, 28 dias. O ciclo inicia com o sangramento menstrual, que consiste, basicamente, em minúsculos fragmentos de endométrio e sangue dos vasos sanguíneos rompidos durante a menstruação. Essa fase, conhecida como fase menstrual, dura por volta de três a quatro dias. A fase seguinte, conhecida como fase proliferativa, apresenta duração variável em torno de dez dias. A seguir vem a fase secretória ou lútea, a qual ocorre após a ovulação e dura aproximadamente 14 dias. Fase proliferativa ou folicular A mucosa uterina é bastante delgada após a descamação da fase menstrual. O início dessa fase coincide com um crescimento acelerado de um grupo de folículos ovarianos que, quando o ciclo começou, encontravam-se provavelmente na transição entre folículos pré-antrais e antrais. Quando sua teca interna se desenvolve, esses folículos passam a secretar estrógenos, os quais agem sobre o endométrio e induzem sua proliferação celular, o que reconstitui as camadas perdidas durante a menstruação. O endométrio, nessa fase, esta recoberto por um epitélio colunar simples. As glândulas – compostas pelo mesmo epitélio – apresentam tubos retilíneos e lúmen estreito. As células epiteliais acumulam cisternas de RER e o golgiossomo aumenta de tamanho em preparação para o incremente de sua fase secretora. Ao término da fase proliferativa, o endométrio passa a ter cerca de 2mm a 3mm. Esquematização do ciclo ovariano e a influência dos respectivos hormônios Fase secretória ou lútea A fase secretória começa após a ovulação e resulta da ação da progesterona secretada pelo corpo lúteo. Atuando sobre as glândulas que se desenvolveram pela ação do estrógeno, a progesterona continua a estimular as células glandulares. As células epiteliais passam a acumular glicogênio na porção infranuclear. Seguidamente, a quantidade de glicogênio diminui e os produtos de secreção dilatam o lúmen das glândulas e elas se tornam tortuosas. Nessa fase, o endométrio alcança sua espessura máxima - por volta de 5mm – como resultado do crescimento da mucosa, do acúmulo de secreção e do edema no estroma . Divisões mitóticas são raras durante essa fase secretória. Caso tenha ocorria a fertilização, o embrião terá sido transportado ao útero e aderido ao epitélio uterino durante a fase secretória, cerca de sete ou oito dias depois da ovulação. Fase menstrual Se não ocorrer fertilização do ovócito e a nidação do embrião, o corpo lúteo deixa de funcionar entre 10 a 12 dias após a ovulação. Em consequência disso, os níveis de progesterona e estrógeno circulantes decaem rapidamente. Isso acarreta vários ciclos de contração das artérias espirais, o que bloqueia o fluxo sanguíneo, provocando isquemia e, posteriormente, morte por necrose das paredes das artérias, bem como da porção da camada funcional do endométrio irrigada por esses vasos. As artérias se rompem após os locais de constrição e o sangramento começa. Uma porção da camada funcional do endométrio é separada, ao passo que o resto encolhe pela perda de fluido intersticial. No término da fase menstrual, o endométrio se encontra reduzido a uma camada bastante delgada – a camada basal. A partir daqui, o endométrio está pronto para reiniciar o ciclo. Endométrio grávido Caso a implantação embrionária se processe, as células trofoblásticas sintetizam a HCG, o que estimula o corpo lúteo a permanecer secretando progesterona , impedindo a descamação do endométrio durante o período da gravidez. Essa progesterona promove, além disso, uma dilatação das glândulas uterinas, as quais aumentam a sua secreção em relação à fase secretória. Nidação e surgimento da decídua A nidação compreende a adesão do embrião às células do epitélio endometrial seguida pela penetração do embrião na mucosa uterina. Tal processo se inicia por volta do 7º dia, e em ao redor do 9º ou 10º dia após a ovulação o embrião já se encontra completamente imerso no endométrio. Imediatamente após a nidação, o tecido conjuntivo endotelial sofre uma transformação. Os fibroblastos aumentam de tamanho, tornam-se arredondados e exibem características de células produtoras de proteínas. Eles agora recebem a denominação de células deciduais, e todo o endométrio passa a ser chamado de decídua. A decídua pode ser dividida, basicamente, em três porções: Decídua basal: situada entre o embrião e o miométrio. Corresponde à parte da placenta e se localiza mais distante do concepto; Esquematização do embrião e seus anexos iniciais se formando na cavidade uterina, dando destaque às três porções da decídua Decídua capsular: parte do endométrio oposta à decídua basal. Localizada entre o embrião e o lúmen uterino. Essa camada recobre o embriãoe suas membranas; Decídua parietal: ocupa o restante da mucosa uterina. Nessa camada não houve nidação. Placenta A placenta se caracteriza como um órgão temporário que serve como local de trocas fisiológicas entre a mão e o feto. Ela consiste em uma porção fetal – o cório – e uma porção materna – a decídua basal. A placenta secreta endocrinamente hormônios como HCG, tireotropina coriônica, corticotropina coriônica, estrógenos e progesterona, além da somatomamotropina coriônica humana, proteína que apresenta atividade lactogênica e estimula o crescimento. A decídua basal fornece sangue arterial materno à placenta e recebe sangue venoso de espaços sanguíneos que existem dentro desse órgão. Cérvice uterina ou colo uterino A cérvice uterina – também denominada colo do útero – caracteriza-se como a porção cilíndrica e inferior do útero. Sua estrutura histológica difere da do resto do útero, com a mucosa apresentando revestimento de um epitélio colunar simples secretor de muco. Esse canal cervical interno recebe a denominação de endocérvice. A mucosa, ainda, apresenta poucas fibras muscula- res e consiste, basicamente, de tecido conjuntivo denso. A porção externa do colo – denominado ectocérvice - cria uma saliência no lúmen vaginal e, ao contrário da parte interna, mostra-se recoberta por um epitélio pavimentoso estratificado não queratinizado. O orifício cervical externo (óstio do útero) apresenta morfologia distinta segundo a paridade da mulher: em nulíparas, o formato é puntiforme, ao passo que nas multíparas pode ter forma circular, ser ovulado ou de fenda transversa, conforme a ruptura decorrente do parto. A mucosa do colo contém as glândulas mucosas cervicais que, durante a gravidez, proliferam e secretam um líquido mucoso mais abundante e mais viscoso. Juntamente a isso, a mucosa cervical não sofre grandes alterações no ciclo menstrual e não descama durante a menstruação. As secreções cervicais desempenham um papel essencial na fertilização: No período da ovulação, elas ad- quirem uma característica mais fluida e facilitam a penetração do esperma no útero; Na fase luteal ou na gravidez, os níveis de progesterona alteram as secreções mucosas, e elas se tornam mais viscosas, o que previne a passagem de esperma – bem como de microrganismos patogênicos - para dentro do útero. A dilatação do colo que precede o parto se processa devido à intensa colagenólise, que acarreta o amolecimento de sua parede. Corte histológico de tecido do colo uterino. Note o epitélio simples colu- nar mais inferior da endocérvice e o epitélio estratificado pavimentoso mais superior da ectocérvice. A zona de transição entre os dois epitélios – destacada no quadrado da imagem – recebe a denominação de zona de transformação. Esquematização do colo uterino, com presença de ectocérvice e endocérvice saudáveis Métodos de contracepção Alguns dos procedimentos mais comuns para a contracepção se listam abaixo: Ingestão de hormônios ovarianos – a pílula -, o que inibe o pico de secreção de LH que induz a ovulação. A inserção do DIU (dispositivo intrauterino), um pequeno pedaço de plástico ou cobre na cavi- dade uterina. Ele causa uma reação inflamatória local espermicida. A ingestão de um composto – o RU486, a pílula do dia seguinte – análogo de progesterona que se liga a seus receptores no útero, prevenindo a ação da progesterona e, consequentemente, a implantação do embrião. Ferida no colo do útero A ferida no colo do útero – conhecida como ectopia cervical ou ectrópio (não confundir com gravidez ectópica) – refere-se a uma condição em que o revestimento do colo uterino foi danificado ou dissolvido. Histologicamente, o quadro se caracteriza pela expansão da endocérvice – de epitélio simples cilíndrico, com menor capacidade de proteção – para a região da ectocérvice, onde deveria sofrer a transformação para epitélio estratificado pavimentoso, com maior poder protetor. Essa condição nem sempre acarreta sintomas e pode afetar mulheres de todas as idades. Não é necessário ter uma vida sexual ativa para o seu desenvolvimento e, portanto, até mesmo crianças e bebês podem desenvolver esse quadro. Sintomas de ferida no útero Embora a condição se processe muitas vezes de maneira assintomática, certos sintomas podem surgir: Corrimento vaginal de cor amarelada, branca ou esverdeado; Cólica ou desconforto na região pélvica; Coceira ou ardência ao urinar; Sangramento após relação sexual Diagnósticos O diagnóstico da ectopia cervical pode ser feito por meio de, basicamente, dois exames: Papanicolau: consiste na coleta, com o auxílio de espátulas descartáveis, de amostra da secreção que normalmente existe na vagina, na região do colo uterino e das paredes vaginais. Esse exame se utiliza há muito tempo para diagnosticar anormalidades do colo e da vagina, incluindo as infecções genitais e alterações relacionadas ao câncer. Colposcopia: esse exame preven- tivo é realizado em conjunto com o Papanicolau, e consiste na avaliação do colo uterino e das paredes vaginais usando lentes de aumento. A principal finalidade da colposcopia é detectar as lesões do colo uterino, como feridas – ectopias cervicais – e alterações precursoras do câncer genital inferior (colo, vagina e vulva). Qualifica-se como uma procedimento indolor e permite diagnóstico em praticamente 100% dos casos. Erosão cervical (ectrópio) Exame de Papanicolau Causas As principais causas do desenvolvimento de uma ferida no colo do útero, geralmente, são as infecções não tratadas que persistem por um tempo superior a seis meses. Tais infecções podem ser: Clamídia; Candidíase; Tricomoníase; HPV; Cervicite. Essas infecções costumam surgir decorrente a uma má ou inadequada higienização da área privada feminina. Banhar-se em piscinas públicas, rios, cachoeiras ou mares com água contaminada, bem como a migração de bactérias intestinais para a região vaginal (por meio do suor, por exemplo), aumentam as probabilidades de desenvolvimento desses quadros infecciosos. Outro meio de propagação dessas infecções é através da relação sexual desprotegida. Complicações A ferida no colo do útero, em casos mais graves – onde se observam feridas moderadas ou severas – e sem o tratamento adequado, apresenta a possibilidade de evoluir para um caso de câncer de colo uterino. Juntamente a isso, há maiores chances de um ectrópio se transformar em uma neoplasia quando causado pelo vírus HPV. Tratamento para ectopia cervical O tratamento desse quadro pode ser feito com o uso de uma pomada de aplicação diária , pelo tempo determinado pelo médico, ou por meio de uma cauterização cervical. Visando a evitar o desenvolvimento de feridas no útero, mostra-se importante que todas as mulheres realizem uma consulta ginecológica anualmente. Além disso, sempre que houver sintomas anormais – como corrimento ou sangramento -, deve-se procurar imediatamente auxílio médico. Câncer de colo uterino O câncer de colo de útero – também conhecido como câncer cervical – caracteriza-se como uma doença de evolução lenta que acomete, sobretudo, mulheres acima dos 25 anos. O principal agente se mostra o papilomavírus humano (HPV), que apresenta a capacidade de infectar também os homens, estando associado ao surgimento de câncer peniano. A maioria dos cânceres de colo de útero se inicia nas células que revestem o órgão. As células normais do colo uterino podem,gradualmente, desenvolver mudanças pré-cancerosas que se transformam em câncer. Antes de se tornar maligno – o que pode levar alguns anos -, o tumor passa por uma fase pré- maligna, denominada NIC – neoplasia intraepitelial cervical -, que pode ser classificada em NIC de grau I (lesão de baixo grau), de grau II e de grau III (lesão de alto grau). Existem dois tipos principais de câncer de colo uterino, ambos associados à infecção pelo HPV: Carcinomas epidemoides ou de células escamosas (cerca de 80% a 90% dos casos); Adenocarcinomas: estes, nas últimas décadas, tornam-se cada vez mais comuns. Eles se desenvolvem a partir de células glandulares produtoras de muco da endocérvice. Com menos frequência se encontram os cânceres com características comuns aos carcinomas epidemoides e aos adenocarcinomas. Esse tipo recebe a denominação de carcinoma adenoescamo- so ou carcinoma misto. Juntamente a isso, outros tipos de cânceres – como melanoma, sarcoma e linfoma – podem se desenvolver no colo uterino. O câncer de colo uterino se qualifica como o terceiro tumor mais frequente na população feminina, atrás apenas do câncer de mama e do colorretal, além de ser a quarta causa de morte de mulheres por câncer no Brasil. Prova de que o país avançou na sua capacidade de realizar diagnóstico precoce é que, na década de 1990, 70% dos casos diagnosticados eram doença invasiva, ou seja, o estágio mais agressivo da doença. Atualmente, 44% dos casos se enquadram como lesão precursora do câncer, chamada in situ. Esse tipo de lesão é localizada. Tecido neoplásico marcante na região cervical Amostra tecidual de um colo uterino com presença de carcinoma invasivo de células escamosas Fatores de risco A infecção pelo HPV – responsável pelo aparecimento das verrugas genitais – representa o maior fator de risco para o surgimento de câncer de colo uterino. Podem ser citados, ainda, outros fatores: Início precoce da atividade sexual; Múltiplos parceiros sexuais; Baixa imunidade; Uso do tabaco; Más condições de higiene. Sintomas Mulheres com lesões pré- cancerosas ou com câncer de colo de útero em estágio inicial geralmente se mostram assintomáticas. Os sintomas, muitas vezes, não iniciam até que o câncer se torne invasivo e invada os tecidos adjacentes. Dentre os sintomas mais comuns de displasia de colo uterino ou do câncer cervical, listam-se os principais abaixo: Sangramento menstrual mais longo que o habitual; Corrimento vaginal (leucorreia) de coloração escura e com mau cheiro; Sangramento após a menopausa ou após relação sexual; Dor durante o ato sexual. Tais sintomas podem também ser causados por outras condições além do câncer como, por exemplo, infecções. Ainda assim, caso algum deles surgirem, a paciente deve consultar um ginecologista imediatamente. Nos estágios mais avançados da doença, outros sinais costumam surgir, entre eles, vale destacar: Massa palpável no colo uterino; Hemorragias; Obstrução das vias urinários e intestinos; Dores lombares e abdominais; Perda de apetite e de peso; Diagnóstico A avaliação ginecológica, a colposcopia e o exame citopatológico de Papanicolau realizados regularmente se mostram recursos essenciais para o diagnóstico do câncer. Na fase assintomática da doença, o rastreamento realizado por meio do Papanicolau permite detectar a existência de Cortes histológicos do colo uterino de acordo com o grau de lesão neoplásica Ciclo do HPV e o seu efeito no desenvolvimento de câncer de colo uteri- no alterações celulares características da infeção pelo HPV, bem como a existência de lesões pré-malignas. O diagnóstico preventivo, todavia, depende do resultado da biópsia. Em casos de sinal de malignidade, além de identificar o subtipo do vírus infectante, deve-se definir o tamanho do tumor e a existência ou não de metástases. Prevenção A prevenção do câncer de colo de útero está diretamente associada ao esclarecimento e ao avanço educa- cional da população a respeito dos fatores de risco. Dada a importância do diagnóstico precoce em relação ao prognóstico e tratamento da doença, as mulheres precisam ser orientadas sobre a necessidade de consultar o ginecologista e realizar o exame de Papanicolau periodicamente como medida profilática . Todavia, a vacinação de meninas nos primeiros anos de vida contra o HPV se salienta medida preventiva bastante eficaz, embora não proteja contra todos os subtipos do vírus. A vacinação se recomenda ainda na infância, em três doses, antes de iniciarem a atividade sexual. Mulheres já vacinadas devem continuar a realizar o exame de Papanicolau, o qual é oferecido também pelo SUS nas Unidades Básicas de Saúde. Tratamento Parte das mulheres sexualmente ativas, que entra em contato com o HPV, pode obliterar a infecção espon- taneamente ou com tratamento médico pertinente. Caso isso não ocorra, o tratamento apresenta como objetivo a retirada ou destruição das lesões precursoras pré-malignas. Uma vez confirmada a presença de tumores malignos, por outro lado, o procedimento deve levar em conta o estágio da doença, bem como as condições físicas da paciente, idade e desejo de ter ou não filhos futuramente. Recomenda-se a cirurgia somente quando o tumor – carcinoma in situ – esta confinado no colo uterino. De acordo com a extensão e profundidade das lesões, ela pode ser mais conservadora ou promover a retirada total do útero – histerectomia. A radioterapia externa ou interna – braquiterapia – tem se mostrado um recurso terapêutico eficaz para destruir as células cancerosas e reduzir o tamanho dos tumores. Apesar de a quimioterapia não apresentar os mesmo efeitos benéficos, pode ser indicada na ocorrência de tumores mais agressivos e nos estágios mais avançados da doença. Vagina A parede da vagina não possui glându- las e consiste, basicamente, em três camadas: Camada mucosa: a lâmina própria da mucosa vaginal é composta por tecido conjuntivo frouxo rico em fibras elásticas, bem como por linfócitos e neutrófilos. A mucosa se mostra virtualmente desprovida de terminações nervosas sensoriais, e as poucos terminações nervosas livres são fibras associadas a dor. Camada muscular: consti- tuída por pacotes longitudinais de fibras musculares lisas. Há alguns pacotes circulares, principalmente na parte mais interna e próxima à mucosa. Camada adventícia: ex- terna à camada muscular, a adventícia é composta por tecido conjuntivo denso, com espessas fibras elásticas, as quais concedem a grande elasticidade da vagina. Tem como principal papel unir a vagina aos tecidos vizinhos. Nesse tecido conjuntivo há um plexo venoso extenso, bem como feixes nervosos e grupos de células nervosas. O muco presente no lúmen vaginal provém das glândulas cervicais. A mucosa da vagina se reveste com um epitélio estratificado pavimentoso, e suas células podem conter uma pequena quantidade de queratoialina, no entanto não ocorre queratinização intensa. Sob o estímulo de estrógenos, o epitélio vaginal sintetiza e armazena grande porção de glicogênio, o qual é liberado no lúmen quando a célula sofre descamação. Bactérias presentes na vagina metabolizam esse glicogênio e produzem ácido láctico, responsável pelo baixo pH vaginal. Esse ambienta ácido desempenha uma ação protetora contra alguns microrganismos patogênicos. Genitália externa Conhecida também como vulva, a genitália externa consiste essencialmente no clitóris, pequenos lábios e grandes lábios, bem como algumas glândulas que se abrem no vestíbulo espaço que corresponde à abertura externa da vagina. A uretra e os ductos das glândulasvestibulares também se abrem nos vestíbulos. As glândulas vestibulares maiores – ou de Bartholin – situam-se de cada lado do vestíbulo, e se mostram homólogas às bulbouretrais do homem. As numerosas glândulas vestibulares menores - ou glândula de Skene, responsável pela “ejaculação feminina” – localizam-se ao redor do clitóris e da uretra. Todas as glândulas vestibulares secretam muco. O clitóris – recoberto por um epitélio pavimentoso estratificado - é formado por dois corpos eréteis que terminam em uma glande clitoriana rudimentar e um prepúcio. Corte histológico da vagina Esquematização anatômica da vulva Os lábios menores se caracterizam como dobras da mucosa vaginal que têm tecido conjuntivo penetrado por fibras elásticas. Um epitélio pavimentoso estratificado com uma fina camada de queratina reveste esses lábios. Juntamente a isso, eles apresentam glândulas sebáceas e sudoríparas não somente na superfície externa, mas também na interna. Os lábios maiores, finalmente, formam-se como dobras de pele com elevada quantidade de tecido adiposo e uma fina camada de musculatura lisa . Sua superfície interna apresenta estrutura histológica semelhante à dos lábios menores. A superfície externa se recobre por pele e pelos espessos e ondulados. Glândulas sebáceas e sudoríparas espalham-se numerosamente em ambas as superfícies. A genitália interna recebe uma abundante rede de terminações nervosas sensoriais táteis, além de corpúscu- los de Meissner e de Pacini, que contribuem para a fisiologia do estímulo sexual. Glândulas mamárias Cada glândula mamária consiste em 15 a 25 lóbulos de glândulas túbulo- alveolares compostas, tendo como função principal a secreção de leite para nutrir o recém-nascido. Cada lóbulo – separado dos vizinhos por tecido conjuntivo denso e muito tecido adiposo – caracteriza-se, na realidade, como uma glândula individual com seu próprio ducto excretor, denominado ducto galactóforo. A estrutura histológica das glândulas varia de acordo com o sexo, idade e estado fisiológico. Glândulas mamárias durante a puberdade e na mulher adulta Antes da puberdade, as glândulas são compostas por poções dilatadas – os seios galactóforos – e várias ramificações desses seios, os ductos galactóforos. O aumento das mamas durante a puberdade resulta do acúmulo de tecido adiposo e conjuntivo, além de certo crescimento e ramificação dos ductos galactóforos, tudo mediado pelo aumento de estrógenos. Na mulher adulta, a estrutura característica da glândula – o lóbulo – desenvolve-se a partir das extremida- des dos menores ductos. Um lóbulo consiste em vários ductos intralobulares que se unem em um ducto interlobular terminal. Cada lóbulo é imerso em tecido conjuntivo intralobular frouxo e muito celularizado, sendo que o tecido conjuntivo interlobular se mostra mais denso e com menos células. Próximo à abertura do mamilo, Esquematização anatômica da mama feminina Histologia das glândulas mamárias femininas de acordo com a fase em que se encontra a mulher os ductos galactóforos se dilatam para formar os seios galactóforos. As aberturas externas dos ductos galactóforos apresentam um revestimento de epitélio pavimentoso estratificado. Tal epitélio sofre transição abrupta para epitélio colunar estratificado ou cuboide dos ductos galactóforos. O revestimento dos ductos galactóforos e ductos interlobulares terminais é formado por epitélio cuboide simples, envolvido por células mioepiteliais. Durante a gravidez, a quantidade de plasmócitos no tecido conjuntivo que cerca os alvéolos aumenta muito. Esses plasmócitos são responsáveis pela secreção de IgA, que confere imunidade passiva ao bebê. Epitélio pavimentoso estratificado queratinizado – contínuo com o da pele adjacente – recobre externa- mente o mamilo. Este apresenta uma quantidade abundante de terminações nervosas sensoriais. A pele ao redor do mamilo constitui a aréola. Sua cor escurece durante a gravidez – acúmulo de melanina -, e, após o parto, pode ficar com um tom mais claro, embora raramente retorne à sua tonalidade original. O epitélio do mamilo repousa sobre tecido conjuntivo rico em fibras musculares lisas. Estas se dispõem circularmente ao redor dos ductos galactóforos mais profundos e paralelamente a eles quando estes entram no mamilo. Glândulas mamárias na gravidez e na lactação As glândulas sofrem intenso crescimento durante a gravidez por ação de inúmeros hormônios – como prolactina, progesterona e lactogênio placentário humano. Esses hormônios promovem o desenvolvimento de alvéolos – conjuntos esféricos de células epiteliais secretoras de leite - nas extremidades dos ductos interlobulares terminais. O número de vacúolos secretores de proteína do leite – como caseína, lactalbumina e IgA - e de gotículas de gordura aumenta durante a lactação. Lipídeos constituem cerca de 4% do leite humano; as proteínas, 1,5%; e lactose, 7%. Células mioepiteliais envolvem os alvéolos. Regressão pós-lactacional Quando cessa a amamentação, a maioria dos alvéolos desenvolvidos durante a gravidez sofre apoptose . Células inteiras são liberadas no lúmen alveolar, e macrófagos fagocitam seus restos. Involução senil Depois da menopausa, a involução das glândulas mamárias se caracterizada por uma redução em tamanho e atrofia das porções secretoras e, até certo ponto, dos ductos. Modificações atróficas atingem também o tecido conjuntivo interlobular. Corte histológico de pouco aumento da mama Corte histológico de maior aumento de glândula mamária em período não secre- tor Na clínica médica A maioria dos cânceres de mama – carcinomas – origina-se de células epiteliais dos ductos galactóforos. Caso essas células iniciem metástase para os pulmões, cérebro ou ossos, o carcinoma de mama se torna uma causa importantíssima de morte. A descoberta precoce – por autoexame, mamografia, ultrassom e outras técnicas – e subsequente tratamento precoce reduzem significativamente os óbitos por câncer de mama. Histologia mostrando mutações das glândulas mamárias e salivares, caracterizando tipos de neoplasias Referências bibliográficas utilizadas: - JUNQUEIRA, L.C.U. & CARNEIRO, J. Histologia Básica. 11ª Ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. 524p. - School of Anatomy and Human Biology – The University of Western Australia; Blue Histology – Male Reproductive System; http://www.lab.anhb.uwa.edu.au/mb140/corepages/malerepro/malerepro.htm. - Departamento de Histologia e Biologia Estrutural – Universidade Federal de São Paulo; http://www.unifesp.br/dmorfo/histologia/ensino/ - Patiente.co.uk; Uterine Cervix and Common Cervical Abnormalities; http://www.patient.co.uk/doctor/Uterine-Cervix-and-Common-Cervical-Abnormalities.htm - Instituto Oncoguia; Câncer de Colo de Útero; http://www.oncoguia.org.br/conteudo/sobre-o- cancer/766/128/ - Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA); http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/colo_utero/definicao
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