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25/05/2015 1 SNC ANTICONVULSIVANTES Adriana Lourenço da Silva ANTICONVULSIVANTES Quem são estes fármacos? Pacientes: convulsões, alterações cerebrais ou comportamentais (agressividade). Uso isolado ou associado Para que eles servem? Prevenir e/ou controlar crises convulsivas e estado de mal epiléptico. O que são as convulsões? Período clínico anormal causado por uma descarga elétrica repentina, excessiva e anormal do cérebro. 25/05/2015 2 ANTICONVULSIVANTES O que é a epilepsia? doença cerebral crônica, de diversas etiologias; ataques de duração temporária de estimulação descontrolada. O estado de mal epiléptico : crises de + 30min ou mais de uma crise sem retorno a consciência. A atividade elétrica: várias extensões do encéfalo e manifestar-se por fenômenos motores, sensoriais, psíquicos e vegetativos. Natureza da Epilepsia Córtex motor: convulsão Hipotálamo: descarga autônoma periférica Formação reticular: perda da consciência Sintomas dependem da função do encéfalo afetada: Certas áreas do cérebro, especificamente a formação reticular, o sistema límbico e o córtex motor, baixo limiar para descarga paroxística. ANTICONVULSIVANTES Fatores clínicos relevantes freqüência das crises gravidade das crises estabelecer a etiologia: terapia específica concomitante não instalar terapia anticonvulsivante em caso de convulsões de origem extra-craniana (ex: hipoglicemia, deficiência de tiamina) Utilizar qdo o padrão da crise ou freqüência interferir na qualidade de vida Causas: a) Traumatismos crânio-encefálicos (TCE) b) Neoplasias c) Encefalites d) Hidrocefalia Epilepsia Idiopática não há alteração patológica com freq, ocorre durante o sono ou quando está descansando. Epilepsia Verdadeira (Hereditária) é observada em cães das seguintes raças: Pastor Alemão, São Bernardo, Beagle, Setter, Poodle Toy, Fox Terrier, Cocker Spaniel e Husky Siberiano. Nós também temos encontrado com grande freq. em cães da raça Daschund. 25/05/2015 3 Classificação das crises convulsivas Parciais/focais: comumente associadas a lesões causadas por infecções, neoplasias, traumatismo. lobo frontal ou focal motora: movimentos do lado oposto lobo temporal (límbico): comportamento anormal – desorientação e confusão mental, corrida com agressividade lobo occipital ou psíquica (alucinações): desorientação- alucinação “caçar moscas”. Schnauzer; King Charles Spaniels ANTICONVULSIVANTES Parciais/focais: lobo parietal ou automutilação: morder a cauda, patas. Foco região sensorial ou somestésica Parciais com generalização secundária: após fase focal, apresenta manifestações generalizadas. A crise parcial pode ser imperceptível pelos donos Ser for 1 infecção ou neoplasia pode não recuperar Pode ser focal depois (andar círculos) ANTICONVULSIVANTES ANTICONVULSIVANTES Generalizadas: córtex, bilateral Leve: contrações clônicas involuntárias dos membros, pescoço e cabeça (sem perda da consciência) graves ou tônico-clônicas “Grande Mal” (perda da consciência, sialorréia, micção, defecação, contrações tônico-clônicas, contrações mandibulares). Distúrbios metabólicos, deficiência nutricional, tóxicos (longa duração) ou hereditário 25/05/2015 4 tratamento Se a epilepsia é secundária tratar da causa básica. Se isso não puder ser feito entrar anticonvulsivante. Na Epilepsia Verdadeira deve diminuir a freqüência e a gravidade das convulsões . Tratar animais que apresentem mais do que uma convulsão mensal ou, com convulsões graves e prolongadas. Escolhe-se uma droga anticonvulsivante e espera-se ela agir (30 dias), diminuindo a freqüência e a gravidade das convulsões, com a menor dose possível Quais as bases para a terapêutica anticonvulsivante? Mecanismos de desencadeamento de crises convulsivas alteração da função da membrana neuronal, conduzindo a despolarização excessiva diminuição dos neurotransmissores inibitórios como o GABA aumento dos neurotransmissores excitatórios como o GLUTAMATO ANTICONVULSIVANTES Receptor Glutamatérgico NMDA Excitatório Receptor GABAergico inibitório DAG=descarboxilase do ácido glutâmico(gluGABA) GABA-T=GABA transaminase* (GABAGLU) glia (GABAAc. Glutâmico) transportador 25/05/2015 5 Mecanismo de Ação de Drogas Anticonvulsivantes A-Drogas anticonvulsivantes que atuam em mecanismos inibitórios do SNC. Síntese, degradação e recaptação de GABA. Agonista B-Drogas anticonvulsivantes que atuam em mecanismos excitatórios do SNC. • Glutamato - principal neurotransmissor excitatório do SNC (NMDA, AMPA e Kainato). Inibição do potencial de ação: alterações nas concentrações iônicas Crise de ausência: bloqueio canal de cálcio Outros tipos: bloqueio canal de Na+ Uso Anticonvulsivantes • Fenobarbital • Inicio tratamento (ou primidona): níveis séricos rapidamente, poucos EA qdo usado por muito tempo • Crises persistirem ou EA, ajustar dose, deter. sérica • Associado: controle parcial ou intervalos longos (flunarizina (bloq Ca++) • Se persistir com intensidade maior= utilizar brometo de potássio (hiperpolarização). Crise controlada: Monitoramento hepático e medula óssea: 6-9 meses (barbitúricos) Controlada + 6 meses, retirar gradativo Fenobarbital Atua em receptores gabaérgicos, abrindo o canal que permite o influxo de Cl-. Inibe o início e a propagação da descarga Primidona metabolizada em fenobarbital Fenobarbital Inicio tratamento (ou primidona): níveis séricos rapidamente. Principais indicações – Todos os tipos exceto crises de ausência (generalizada leve).( fenitoína, + sedação) Baixo custo 25/05/2015 6 Fenobarbital Farmacocinética VO absorção lenta (½ vida >60H). Indutor enzimático de vários fármacos(ex:fenitoína) 50% ligação PP Fenobarbital Cães: 2-6mg/kg VO 12h-12h Gatos: 1-5mg/kg VO 12h-12h Efeito imediato: concentração sérica de 20μg/ml (12mg/kg) Diazepam IV, feno IM= evita depressão resp e CV. Status epileptiforme: 12mg/kg IV (20-30min p/ efeito) Fenobarbital Principais efeitos indesejáveis – Sedação Poliúria, polidipsia e polifagia Alterações hepáticas (melhora com a retirada caso não ocorra fibrose) Raramente anemia Hiperatividade paradoxal PRIMIDONA metabolizado em fenobarbital (+potente) • Farmacocinética – Absorção VO rápida e completa; – Indicações – Convulsões generalizadas e focais – Cães: 35-70mg/kg/dia VO ( 12h) – Gatos: NÃO RECOMENDADA • Efeitos adversos – Semelhantes porém, mais severos que os provocados pelo fenobarbital (incluindo necrose hepática). 25/05/2015 7 BROMETO DE POTÁSSIO Efeito Altera a excitabilidade celular e promove umahiperpolarização Reduz a freqüência das crises sem promover induçãoenzimática ou mesmo interação com outrosmedicamentos. Farmacocinética O sabor amargo e a hipertonicidade podem induzirdistúrbios gastrintestinais; a reabsorção do brometo nostúbulos renais pode ser reduzida por dietas ricas emcloretos. BROMETO DE POTÁSSIO Indicações Convulsões generalizadas refratárias ou hepatopatas Eliminação renal Efeitos adversos Ataxia (+Membros Pelvicos): desaparece ↓dose pancreatite (raramente); hiperatividade; dermatitealérgica; pode aumentar níveis séricos de K (c/distúrbios renais). Precaução: utilizar luvas ao manipular o sal (dermatite). Pode ser eficaz gatos: 30mg/kg/dia Pode dar tosse Fenitoína: 1938 DIFENIL-HIDANTOÍNA Propriedades: Estabilizador de membrana; reduz o potencial pós-tetânico e limita a disseminação da crise. Principais indicações – Todos exceto crises de ausência (generalizada leve). Indução enzimática( ↑taxa metab. anticoagulantes orais) Fenitoína: 1938 DIFENIL-HIDANTOÍNA Farmacocinética Absorção VO lenta; 90% ligação a PP; Indicações Convulsões generalizadas (+++++) e focais Cães: raramenteusada: só cães de trabalho, não responsivos à outros AC Por não causar sedação. Gatos: NÃO RECOMENDADA Efeitos adversos Hepatopatia; raramente anemia e hiperplasia gengival. 25/05/2015 8 Aumenta afinidade por GABA Aumenta freq de abertura dos canais de Cl- Inibe a propagação descarga, diminui a velocidade de condução, bloqueia a excitação e deprime centralmente os reflexos espinhais. BENZODIAZEPÍNICOS – Clonazepam, clorazepato dipotássio, diazepam Principais indicações – Todos os tipos. Diazepam inibição de convulsões induzidas por anestésicos. I.V-para controle do estado de mal epiléptico. Principais efeitos indesejáveis – Sedação e síndrome de abstinência Diazepam • Farmacocinética: absorvido VO, rapidamente biotransformado em metabólitos ativos, lentamente hidroxilados em outros compostos também ativos como o oxazepam • T1/2 1-2d; - de 1% excretado inalterado via renal; *IV, imediatamente atinge o SNC, sendo portanto, o ANTICONVULSIVANTE de ELEIÇÃO em EMERGÊNCIA Diazepam • Indicações: • Não como único fármaco em cães, pois desenvolve tolerância em 1-2 semanas. • Para gatos mantém sua eficácia anticonvulsivante • Efeitos adversos: sedação e polifagia BENZODIAZEPÍNICOS Clonazepam • Todos tipos convulsões • Desenvolve tolerância em cães • Pode piorar convulsões tônicas generalizadas • + efetivo quando associado ao Fenobarbital • gatos ? sedação 25/05/2015 9 BENZODIAZEPÍNICOS Clorazepato Dipotássico Sedação, ataxia • Indicado para pacientes refratários aos outros anticonvulsivantes • Tolerância desenvolve-se mais lentamente que os outros BZD • T1/2 curta (administrações a cada 3h) • Dependência muito grande (remoção abrupta – convulsões – morte) • + efetivo quando associado ao Fenobarbital • gatos? Carbamazepina: Tricíclico desenvolvido para doença bipolar Mecanismos à fenitoína; Bloqueio uso dependente dos canais de sódio Inibe a propagação da descarga oxcarbazepina: menos EA Carbamazepina: Farmacocinética – 75% ligação a PP – biotransformada no fígado em metabólito epóxido, tão ativo quanto o fármaco original Indução enzimática Carbamazepina: • Indicações – Convulsões generalizadas e focais – Cães: 4-10mg/kg/d VO (2-3x/d) – Gatos: 25mg/kg VO (2x/d) para comportamento agressivo • Efeitos adversos – Vômitos – Sedação – Nistagmo – Hepatopatia 25/05/2015 10 Descoberto por ser utilizado como solvente para outros anticonvulsivantes. Mais de um mecanismo molecular Bloq de canais de sódio, canal de calcio ÁCIDO VALPRÓICO ÁCIDO VALPRÓICO Farmacocinética Absorção VO rápida e total; [ ] máxima 1-4h, porém pode estender-se por várias horas se ingerido com a refeição ou quando administrado em preparações entéricas; 90% ligação a PP; maior parte é biotransformada pelo fígado, resultando em metabólito potencialmente ativo; T1/2 15h;excretado pelos rins. Indicações Convulsões generalizadas e focais Cães: 15-200mg/kg/d VO (3 ou 4x) Gatos: NÃO RECOMENDADO Efeitos adversos Hepatopatia, Sedação
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