Antiasmáticos - Química farmacêutica

Prévia do material em texto

08/08/2017
1
Fármacos com Ação na Asma
(Antiasmáticos)
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
Departamento de Farmácia
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
Química Farmacêutica I
LAPESSB
roberto.parise@usp.br
www.lapessb.fcf.usp.br
Laboratório de Planejamento e Síntese de Substâncias Bioativas
1) Glicocorticóides
Beclometasona, budesonida, fluticasona, hidrocortisona, mometasona, 
prednisolona, triancinolona
2) Agonistas b2-adrenérgicos
Albuterol, epinefrina, formoterol, metaproterenol, salmeterol, terbutalina
3) Antimuscarínicos
Brometo de ipratrópio
4) Antagonistas de receptores de leucotrienos
Montelucaste, zafirlucaste, zileuton
5) Inibidores da degranulação de mastócitos
Cromolin, nedocromil
6) Metilxantinas
Teofilina
7) Inibidores da Fosfodiesterases
Roflumilaste
Fármacos com Ação na Rinite 
Alérgicas, Asma e Tosse
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
LAPESSB
08/08/2017
2
ASMA
Desordem crônica e complexa das vias aéreas
OBSTRUÇÃO DO
FLUXO DE AR
HIPER-RESPONSIVIDADE
BRONQUIAL
INFLAMAÇÃO
CONCEITOS, SINAIS E SINTOMAS
SINTOMAS
Dificuldade de Respiração
Tosse 
Respiração “Chiada”
Extrínseca: Alérgica
Intrínseca: Disfunção autonômica (?)
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
LAPESSB
CONTEXTO GERAL DO TRATAMENTO 
MEDICAMENTOSO DA ASMA
Tônus Músculo 
Liso Bronquial
Sistema
Adrenérgico
Sistema
Colinérgico
BRONCODILATAÇÃO BRONCOCONSTRIÇÃO
Antígeno +Anticorpo (IgE)
COMPLEXO A-A
Mediadores Broncoconstrição
(Mastócitos)
Prostaglandinas Histamina Leucotrienos
Anticolinérgicos ou Agonistas
Adrenérgicos
Glicocorticóides, Modificadores de 
Leucotrienos, Anticorpos anti-IgE
LAPESSB
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
08/08/2017
3
SISTEMA ADRENÉRGICO
SISTEMA ADRENÉRGICO
EPINEFRINA
(Hormônio produzido pela 
adrenal e em condições de 
estresse ativa os receptores 
adrenérgicos)
NOREPINEFRINA
(Liberada nos nervos 
simpáticos que inervam o 
músculo cardíaco e liso)
RECEPTORES
a-adrenoceptoresb-adrenoceptores
a1 a2b1 b2
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
b3
LAPESSB
Distribuição dos receptores adrenérgicos
Órgão Receptor Efeito
Coração b1 Contração muscular 
(Aumenta débito cardíaco e força)
Vasos a1, b2 Contração/Relaxamento
(Aumenta pressão)
Brônquios b2 Relaxamento
(Dilatação e abertura das vias aéreas)
Fígado a1, b2 Ativa glicogenólise e inibe glicogênese
(Diminui níveis de glicose)
Rim b2 Aumenta secreção de renina 
(Aumenta Pressão)
TGI a1, a2, b2 Relaxamento
(Desativa a digestão)
Adipócitos b3 Ativa enzimas 
(Quebra de gordura)
SISTEMA ADRENÉRGICO
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
LAPESSB
08/08/2017
4
Biossíntese e Metabolismo das Catecolaminas
SISTEMA ADRENÉRGICO
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
LAPESSB
SÍTIO DE LIGAÇÃO ADRENÉRGICO
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
SISTEMA ADRENÉRGICO
LAPESSB
08/08/2017
5
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
SÍTIO DE LIGAÇÃO ADRENÉRGICO
SISTEMA ADRENÉRGICO
LAPESSB
SELETIVIDADE a x b-adrenoreceptores
Bolso
Hidrofóbico
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
SISTEMA ADRENÉRGICO
LAPESSB
08/08/2017
6
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
SELETIVIDADE a x b-adrenoreceptores
SISTEMA ADRENÉRGICO
LAPESSB
b1 = tratamento de choque
b3 = antiobesidade
b2 = ASMA
a1 = vasoconstritor para congestão nasal
a2 = tratamento de hipertensão
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
SELETIVIDADE a x b-adrenoreceptores
SISTEMA ADRENÉRGICO
LAPESSB
08/08/2017
7
SELETIVIDADE b2-adrenoreceptores: RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
SISTEMA ADRENÉRGICO
LAPESSB
Agonistas adrenérgicos
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
AGONISTAS b2
LAPESSB
08/08/2017
8
SISTEMA COLINÉRGICO
Receptores
Nicotínicos
(Ionotrópicos)
Receptores
Muscarínicos
(Metabotrópicos)
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
Nature Reviews Drug Discovery 6, 692-693 (September 2007)
M3: Contração Músculo Liso do Bronquíolo
Balanço do tônus muscular com receptores b2
Músculo 
bronquial Músculo 
cardíaco
LAPESSB
Interação da Ach com receptores M3: 
Principais Forças de Ligação
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
Interações Ach-M receptor
LAPESSB
08/08/2017
9
Interação da Ach com receptores M3: 
Principais Forças de Ligação
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
Interações Ach-M receptor
LAPESSB
Anticolinérgicos Antimuscarínicos: 
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
LAPESSB
08/08/2017
10
Anticolinérgicos Antimuscarínicos:
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
ANTAGONISTAS M3
LAPESSB
METILXANTINAS
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
Interações no sítio 
catalítico da 
fosfodiesterase
Aumento de AMPc e 
relaxamento da 
musculatura dos 
brônquios
1H-purino-2,6(3H,7H)-diona
(núcleo xantínico)
Rev. Virtual Quim., 2015, 7 (2), 465-494
Interações F-R
LAPESSB
08/08/2017
11
Prof. Dr. Roberto Parise FilhoProf. Dr. Roberto Parise Filho
Quimiotaxia 
Potentes 
Vasodilatadores e 
Broncoconstritores
INIBIDORES DA BIOSSÍNTESE E ANTAGONISTAS DE 
RECEPTORES DE LEUCOTRIENOS
Macrófagos, Mastócitos e 
Eosinófilos
Receptores de Leucotrienos
(ambos em Pulmão, Baço e diversas células)
(Cisteinil leucotrienos receptor: CysLT1 e CysLT2)
LAPESSB
Prof. Dr. Roberto Parise FilhoProf. Dr. Roberto Parise Filho
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE 
LEUCOTRIENOS
LAPESSB
08/08/2017
12
Prof. Dr. Roberto Parise FilhoProf. Dr. Roberto Parise Filho
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE 
LEUCOTRIENOS
Leucotrieno E4
(LTE4)
LAPESSB
Prof. Dr. Roberto Parise FilhoProf. Dr. Roberto Parise Filho
Leucotrieno E4
(LTE4)
LAPESSB
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE 
LEUCOTRIENOS
08/08/2017
13
Montuschi, P. Leukotrienes, antileukotrienes and astham, Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 
2008, 8, 647-656
LAPESSB
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE 
LEUCOTRIENOS
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
LAPESSB
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
Exercícios
LAPESSB
1) Apresente as bases moleculares para ação dos agonistas beta-2;
2) Explique, estruturalmente, o planejamento dos antagonistas de 
receptores de leucotrienos
WILLIAMS, D.A., LEMKE, T.L. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008. 1377p.
PATRICK, G. L. An introduction to medicinal chemistry, 5th ed., Oxford: Oxford University Press, 2009. 752p.
Referências