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Disciplina de Toxicologia II (Toxicologia de Alimentos) TOXICOCINÉTICA: ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E ARMAZENAMENTO Universidade Federal do Ceará – UFC Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem – FFOE Departamento de Farmácia Profª Drª Janete Eliza de Sá Soares TOXICOCINÉTICA • Estudo da relação entre a quantidade de um agente tóxico que atua sobre o organismo e a concentração do mesmo no plasma, relacionando os processos de absorção, distribuição, armazenamento, biotransformação e excreção em função do tempo. (Oga) • A concentração plasmática é geralmente proporcional à concentração do toxicante no seu sítio de ação, sendo assim relacionada quantitativamente à intensidade do efeito tóxico. 2 TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO / ARMAZENAMENTO BIOTRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO 3 TOXICOCINÉTICA 4 ABSORÇÃO • Passagem da substância do local de contato para a circulação sanguínea sistêmica. (Oga) • Barreiras: camadas de células (membrana celular). Mucosa alveolar Mucosa gástrica 5 ABSORÇÃO • Transpor as barreiras: camadas de células (membrana celular). 6 ABSORÇÃO • Fatores relacionados à substância: – Características físico-químicas: • Solubilidade – Coeficiente de partição Óleo/ Água • Grau de ionização (ácidos e bases fracas) 7 Solubilidade: Transporte Passivo através da membrana. Composto Lipossolúvel Composto Lipossolúvel Composto Hidrossolúvel pequeno Composto Hidrossolúvel pequeno 8 • Grau de ionização (ácido fraco: AAS) ABSORÇÃO •Forma não dissociada •Menos polar •Menos hidrossolúvel •Mais lipossolúvel •Forma dissociada •Mais polar •Mais hidrossolúvel •Menos lipossolúvel 9 • Grau de ionização (base fraca: anilina) ABSORÇÃO •Forma não dissociada •Menos polar •Menos hidrossolúvel •Mais lipossolúvel •Forma dissociada •Mais polar •Mais hidrossolúvel •Menos lipossolúvel 10 • Grau de ionização (ácidos e bases fracas) –Equação de Handerson-Hasselbach: » Ácidos fracos: pKa - pH = log [ não dissociado] / [ dissociado] » Bases fracas: pH - pKa = log [ não dissociado] / [dissociado] ou pKa - pH = log [dissociado] / [não dissociado] ABSORÇÃO 11 ABSORÇÃO MEIO ÁCIDO MEIO ALCALINO ÁCIDOS FRACOS ABSORÇÃO ABSORÇÃO BASES FRACAS ABSORÇÃO ABSORÇÃO • Em resumo: 12 ABSORÇÃO • Fatores relacionados ao organismo: – Camadas de células: • Via Gastrintestinal: mucosa gastrintestinal, células endoteliais. • Via Respiratória: camada de células única e delgada entre alvéolos e capilares alveolares. • Via Cutânea: camada córnea, outras camadas da pele, células endoteliais. – Presença de transportadores. 13 ABSORÇÃO • Via Gastrintestinal: mucosa gastrintestinal 14 ABSORÇÃO • Mecanismos de transporte através das membranas: Transporte passivo • Difusão simples • Filtração 15 Transporte especializado •Transporte Ativo •Difusão Facilitada •Fagocitose/ Pinocitose ABSORÇÃO • Mecanismos de transporte através das membranas: – Transporte passivo • Características: – Não há gasto de energia por parte da célula; – Segue gradiente eletroquímico; • Tipos: – Difusão simples – Moléculas lipossolúveis. – Filtração – Moléculas hidrossolúveis pequenas ( < poro). 16 ABSORÇÃO • Gradiente eletroquímico: 17 ABSORÇÃO • Mecanismos de transporte através das membranas: – Transporte especializado • Formulado para explicar situações em que o transporte passivo não pode ser aplicado. • Tipos: – Transporte ativo; – Difusão facilitada; – Endocitose (fagocitose e pinocitose). 18 ABSORÇÃO • Transporte Ativo: • Formação de complexo com carreador macromolecular, transposição da membrana, retorno do carreador à situação inicial. • Características: • Gasto de energia ( ATP); • Movimento contra gradiente eletroquímico; • Seletividade quanto ao composto transportado; • Saturação dos carreadores; • Inibição competitiva entre substratos. 19 ABSORÇÃO • Difusão facilitada: • Utilização de carreador, mas em favor do gradiente eletroquímico. Muito utilizado por nutrientes (glicose, por exemplo). • Características: • Sem gasto de energia; • Movimento a favor do gradiente eletroquímico; • Seletividade quanto ao composto transportado; • Saturação dos carreadores; • Inibição competitiva entre substratos. 20 ABSORÇÃO • Endocitose (fagocitose e pinocitose): – Processos especiais nos quais a membrana celular engloba partículas. – Ex.: Macrófago presente na luz alveolar fagocita material particulado e atinge corrente sanguínea via linfática. 21 ABSORÇÃO • Endocitose (pinocitose): 22 ABSORÇÃO • Vias de introdução de Agentes Tóxicos – Absorção pelo trato gastrintestinal – Absorção pelo trato respiratório – Absorção pela pele e mucosas – Absorção por outras vias 23 ABSORÇÃO • Absorção pelo trato gastrintestinal: – Intoxicação alimentar, atos suicidas, acidentes pediátricos, medicamentos. – Absorção da boca ao reto. – Microvilosidades. Fotomicrografia: Microvilosidades intestinais 24 ABSORÇÃO • Absorção pelo trato gastrintestinal: – Fatores interferentes: • Pka de eletrólitos fracos. – pH estômago 2; pH intestino 6. • Presença de alimentos. – Perfusão sanguínea, motilidade e tempo de esvaziamento gástrico. – Ex.: Etanol. • Resistência ao pH gástrico, enzimas e microbiota local. Ex.: Penicilina G (pH -> hidrólise). Toxinas de cobra (enzimas). • Presença de transportador especializado. Ex.: Pb. 25 ABSORÇÃO • Absorção pelo trato gastrintestinal: 26 ABSORÇÃO • Absorção pelo trato gastrintestinal: 27 Estômago 1 m2 de área de absorção 150mL/min de volume de sangue nos capilares Permeabilidade menor de substâncias às membranas estomacais Esvaziamento gástrico é a etapa que controla a absorção. O órgão de depósito para o sítio de absorção no intestino delgado. ABSORÇÃO • Absorção pelo trato gastrintestinal: 28 Intestino Delgado 200 m2 de área de absorção 1000mL/min de volume de sangue nos capilares intestinais Permeabilidade maior das substâncias às membranas intestinais ABSORÇÃO • Absorção pelo trato gastrintestinal: 29 TEORIA DA HIPÓTESE DA PARTIÇÃO DO PH: ácidos fracos mais rapidamente absorvidos no estômago em pH 1,0 do que em pH 8,0 (o inverso para as bases fracas). NO INTESTINO DELGADO (pH 6,6 a 7,5): ácidos fracos mais rapidamente absorvidos do que estômago. ABSORÇÃO • Absorção pelo trato respiratório: – Toxicologia Ocupacional e ambiental. – Gases, vapores e material particulado. – Fatores: • Gases e vapores: hidrossolubilidadee reatividade. • Material particulado: tamanho das partículas. 30 ABSORÇÃO • Absorção pelo trato respiratório: (gases e vapores) – Gás X vapor; Características Exemplo Alcance no TR Hidrossolúvel ou muito reativo Formol Trato respiratório superior Hidrossolubilidade e reatividade moderada Gás cloro ( Cl2) Trato respiratório médio Lipossolúvel e inerte Gás nitrogênio (N2) Trato respiratório inferior 31 ABSORÇÃO • Absorção pelo trato respiratório: (gases e vapores) • Difusão através das membranas: não fator limitante; – Única camada de células muito delgada entre ar alveolar e sangue; – Grande superfície disponível (50 a 100 m² por indivíduo); – Coeficiente de partição sangue/ar; 32 ABSORÇÃO • Absorção pelo trato respiratório: (gases e vapores) – Coeficiente de partição sangue/ar: • Relação de concentração no estado de equilíbrio; • Constante para cada gás ou vapor; 33 ABSORÇÃO • Absorção pelo trato respiratório: (gases e vapores) 34 ABSORÇÃO • Absorção pelo trato respiratório: (gases e vapores) – Coeficiente de partição sangue/ar: Coeficiente de partição sangue/ar Fator limitante Alto (Ex.: Clorofórmio) Ventilação pulmonar Baixo (Ex.: Etileno) Perfusão sanguínea 35 ABSORÇÃO • Absorção pelo trato respiratório: (material particulado) – Partículas sólidas ou líquidas suspensas no ar. – Importância: Adsorção e carreamento de gases e vapores. Tempestade de areia. 36 ABSORÇÃO • Absorção pelo trato respiratório: ( Material particulado) Tamanho das partículas Alcance no TR Mecanismo envolvido Entre 30 e 5 mm Nasofaringe Limpeza ou espirro Entre 5 e 1 mm Traqueobrônquica Movimento ciliar retrógrado e deglutição Menor que 1 mm Alvéolos Fagocitose via linfática 37 ABSORÇÃO • Absorção pela pele e mucosas: – Relativamente impermeável. Exceções: fenol, nicotina, corticóides, vitamina D. 38 ABSORÇÃO • Absorção pela pele e mucosas: – Duas Fases distintas: • Difusão lipídica através do extrato córneo – Etapa limitante de velocidade. – Aumento da lipossolubilidade geralmente acompanhado de incremento na velocidade. • Difusão através das camadas mais profundas da epiderme e derme. Velocidade depende: – Fluxo sanguíneo (temperatura, fricção); – Movimento do fluido interticial; – Interação com constituintes da derme; 39 ABSORÇÃO • Absorção pela pele e mucosas: – Fatores que determinam a extensão e velocidade da absorção: – Dose ou concentração do toxicante; – Tempo de exposição; – Local e área de superfície envolvida; – Integridade a pele; – Veículo e excipientes; – Aumento da permeabilidade mediante dissolução lipídica; • Ex.: metanol e hexano. 40 ABSORÇÃO • Absorção por outras vias: – Intramuscular, subcutânea, intravenosa. – Importante em casos de intoxicação por medicamentos, toxicomanias. 41 ABSORÇÃO 42 • Absorção a partir de sítios IM e SC: DISTRIBUIÇÃO • Passagem do composto da circulação para os tecidos. • Fatores determinantes: – Capacidade de atravessar barreiras celulares (propriedades físico-químicas); – Fixação a componentes teciduais; • VASCULARIZAÇÃO X AFINIDADE 43 DISTRIBUIÇÃO • Tecido de acúmulo: – Com atividade tóxica (Ex.: CO na Hb); – Sem atividade tóxica ( Ex.: Pb nos ossos); • Depósito de Armazenamento: grandes concentrações, pouco ou nenhum efeito tóxico. • Principais: – Proteínas Plasmáticas ( Ex.: Benzodiazepínicos); – Tecido Ósseo ( Ex.: Chumbo, Fluoreto); – Tecido Adiposo ( Ex.: Organoclorados, Tricloretileno); – Rins e Fígado (Ex.: Cádmio). Depósito de Armazenamento 44 DISTRIBUIÇÃO • Proteínas plasmáticas: – Albumina – compostos ácidos (ex.: fenobarbital); – Transferrina – Ferro; – Ceruloplasmina – Cobre; • Fração ligada indisponível para distribuição extravascular. • Competição pelo sítio de ligação: Ex.: Administração penicilina-sulfonamida em prematuros deslocamento bilirrubina distribuição cerebral neurotoxicidade e morte. 45 DISTRIBUIÇÃO • Tecido ósseo: – Fluoreto, Chumbo e estrôncio; – Meia-vida Pb no tecido ósseo: > 20 anos. Atividade osteolítica [ toxicante no plasma e outros tecidos] Intensidade da intoxicação Ex.: Administração de paratormônio ou hipocalcemia. 46 DISTRIBUIÇÃO • Tecido adiposo: – Compostos lipossolúveis ( DDT, Tricloroetileno, IOFs, etc) – Pessoas obesas X Pessoas magras Jejum prolongado Liberação do toxicante no plasma e tecidos Intensidade da intoxicação 47 DISTRIBUIÇÃO • Fígado e rins: – Alta fixação de toxicantes; – Ligação ocorre rapidamente, principalmente no fígado; – Mecanismo provável: transporte ativo e ligação com componentes teciduais; – Ex.: • Ligandina – Corantes azóicos e corticosteróides; • Metalotioneína – Cádmio ( Cd); 48 DISTRIBUIÇÃO • Barreiras Especiais: – Barreira Hematencefálica: • Células compactadas. • Camadas de astrócitos sobre camada endotelial. • Presença de transporte sentido tecido neural sangue. • [proteínas] no tecido neural = força coloidosmótica. • Não completamente desenvolvida no nascimento: morfina 3 a 10 x mais neurotóxica em ratos recém-nascidos. • Permeável: etanol, barbitúricos, benzodiazepínicos, DDT, compostos lipossolúveis. 49 DISTRIBUIÇÃO • Barreiras Especiais: – Barreira Placentária: • Várias camadas de células. • Biotransformação de alguns toxicantes. • Transporte ativo sentido sangue fetal sangue materno. • Em geral, passagem de toxicantes por simples difusão. • Permeável: arsênio, chumbo, etc. 50 DISTRIBUIÇÃO • Parâmetro importante: – Volume de distribuição: – Indica extensão da distribuição de uma substância. Vd = QT / Cp Onde: Vd: Volume de distribuição. QT: Quantidade total no organismo. Cp: Concentração no plasma. 51 DISTRIBUIÇÃO • Volume de distribuição: • Conclusões: – Vd alto – Composto bem distribuído pelos tecidos. – Vd baixo – Composto retido no compartimento intravascular. 52
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