Doença de Hers (Glicogenose Tipo IV)

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UNIVERSIDADE POSITIVO
EDUARDO SCHENOVEBER HADAS
MATHEUS OTMAR TAVARES THIESEN
PAULO ALVES DE OLIVEIRA
PAULO VICTOR CARLETTO BLANK
ESTUDO ACADÊMICO SOBRE A DOENÇA DE HERS OU GLICOGENOSE DO TIPO VI
CURITIBA
2013
EDUARDO SCHENOVEBER HADAS
MATHEUS OTMAR TAVARES THIESEN
PAULO ALVES DE OLIVEIRA
PAULO VICTOR CARLETTO BLANK
ESTUDO ACADÊMICO SOBRE A DOENÇA DE HERS OU GLICOGENOSE TIPO VI
Estudo com enfoque bioquímico da doença de Hers ou glicogenose tipo VI, apresentado à disciplina de Bioquímica, do curso de Medicina da Universidade Positivo.
Orientador: Prof. Dra. Fabíola Regina Stevan Hancke
CURITIBA
2013
EDUARDO SCHENOVEBER HADAS
MATHEUS OTMAR TAVARES THIESEN
PAULO ALVES DE OLIVEIRA
PAULO VICTOR CARLETTO BLANK
ESTUDO ACADEMICO SOBRE A DOENÇA DE HERS OU GLICOGENOSE TIPO VI
Trabalho aprovado como requisito parcial à obtenção de nota do curso de graduação em Medicina na disciplina de Bioquímica da Universidade Positivo pela seguinte banca examinadora:
Orientador: Prof. Dra. Fabíola Regina Stevan Hencke
 Universidade Positivo
Curitiba, ---- de ---------------------- de 20----.
RESUMO
O estudo presente buscou caracterizar a doença de Hers ou Glicogenose tipo VI do ponto de vista bioquímico. Através de uma revisão bibliográfica verificou-se métodos atualizados em diagnósticos de cunho genético devido alterações em genes localizados no cromossomo X de característica autossômica recessiva responsáveis por atividades enzimáticas, mais especificamente na enzima Glicogênio Fosforilase, no circuito Glicogênio – Glicose. Este tem como função primordial manter a homeostase corporal através do controle de níveis séricos de glicose na corrente sanguínea por meio de sinalização hormonal. Para melhor caracterização da doença de Hers ou Glicogenose tipo VI fez-se um estudo comparativo com outras Glicogenoses com características semelhantes mostrando as diferenças em seus diagnósticos e tratamento. Quanto ao circuito Glicogênio - Glicose, foi descrito o processo de Glicogenólise normal com fim de comparação com o ciclo patológico. Foi concluído que na Doença de Hers ou Glicogenose tipo VI é classificada como uma doença benigna rara que afeta a glicogenólise que ocorre no fígado impedindo a catabolização do glicogênio.
Palavras – chaves: Glicogenose; Glicogênio; Fosforilase ; Diagnósticos
ABSTRACT
The present study aimed to characterize the Hers Disease or Glycogenosis type VI in a biochemical point of view. Through a literature review it was found updated methods in the diagnosis of genetic imprint due to changes in genes located on the X chromosomes that determine characteristic autosome recessive responsible for enzymatic activity, specifically the enzyme glycogen phosphorylase, in the circuit Glycogen – Glucose. This has the primary duty to maintain body homeostasis by controlling blood glucose levels in the bloodstream through hormonal signaling. To further characterize the Hers disease or glycogenosis type VI was made a comparative study with other glycogenosis with similar characteristics showing differences in their diagnosis and treatment. As the circuit Glycogen - Glucose was described process Glycogenolysis standard for comparation purposes with the pathological cycle. It was concluded that the Hers`s disease or glycogenosis type VI is classified as a rare benign disease that affects glycogenolysis occurs in the liver by affecting the metabolism of glycogen.
Topic Keys: Glycogenosis. Glycogen Phosphorylase. Diagnostic.
INTRODUÇÃO
O trabalho apresentado parte da ideia de trazer à luz conhecimentos sobre doenças relacionadas à disfunções do metabolismo de glicogênio. De uma forma simples busca-se mostrar a deficiência do mecanismo enzimático da glicogenólise no quadro da Glicogenose tipo VI ou Doença de Hers mostrando formas atualizadas de diagnostico com base em análise genética. Destina-se ao conhecimento da doença por acadêmicos e profissionais da área da saúde de uma forma geral.
GLICOGENÓLISE
Glicogenólise é a degradação do glicogênio em unidades de glicose que ocorre principalmente nas células hepáticas e dos músculos estriados esqueléticos. Os resíduos de glicose das ramificações externas do glicogênio entram na via glicolítica pela ação de três enzimas: glicogênio – fosforilase, enzima de desramificação do glicogênio e fosfoglicomutase. A frequência total de todas as formas de doenças de deposito de glicogênio é de aproximadamente 1/20000 nascidos vivos, a maioria é herdade por um caráter autossômico recessivo.
2.1 - Descrição das etapas da glicogenólise
Inicia-se com a catalisação da ligação glicosídica (α14) do glicogênio, por meio da enzima glicogênio – fosforilase, entre duas unidades de glicose em uma extremidade não redutora do glicogênio, estas são atacadas por um fosfato inorgânico(Pi), removendo o resíduo terminal na forma de α-D-glicose-1-fosfato. (LEHNINGER, 2011)
A enzima glicogênio – fosforilase age na extremidade não redutora do glicogênio até alcançar um ponto a quatro resíduos de glicose de um local de ramificação (α16), onde interrompe sua ação. É então que entra em cena a enzima de desramificação – oligo(α16) a (α14) glican-transferase – a qual catalisa duas reações sucessivas que removem as ramificações. A primeira reação desta ultima enzima começa com a atividade de transferase, a qual remove um bloco de três resíduos de glicose da ramificação para uma extremidade não redutora próxima, esta religa na forma (α14); a segunda reação consiste na liberação, em forma de glicose livre, da ramificação (α16) através da atividade de glicosidase (α16) da enzima. Após isso a glicogênio - fosforilase retoma sua atividade. (LEHNINGER, 2011)
A glicose-1-fosfato, produto final da reação da glicogênio-fosforilase, é convertida em glicose-6-fosfato ( na reação reversível) pela fosfoglicomutase. Esta enzima, inicialmente fosforilada em um resíduo de Ser, doa um grupo fosforil ao carbono 6 do substrato e aceita um grupo fosforil do carbono 1. A glicose-6-fosfato formada no fígado é convertida em glicose pela enzima glicose-6-fosfatase, com o proposito de liberar a glicose no sangue quando o nível desta encontra-se baixo de seu nível normal. O mecanismo desse processo se da a partir da glicose-6-fosfato produzida no citoplasma onde esta é transportada para o lúmen do reticulo endoplasmático e neste local ocorre a atividade da glicose-6-fosfatase. Ocorrendo no lúmen do reticulo endoplasmático a célula segrega essa reação da glicólise para que estas não se interinfluenciem. Os produtos, glicose e Pi, são transportados para o citoplasma, a primeira deixa o hepatócito através de uma GLUT 2. (LEHNINGER, 2011)
Defeitos em algumas destas etapas ou enzimas acarretam em patologias relacionadas com o armazenamento de glicogênio, também chamadas de glicogenoses. A frequência total de todas as formas de patologias relacionadas ao deposito de glicogênio é de aproximadamente um para cada 20 mil nascidos vivos, a maioria é herdada como um caráter autossômico recessivo. (HERRISON, 16ED, 2437)
2.2 - Glicogenoses hepáticas 
As doenças de acumulo de glicogênio que afetam principalmente o fígado incluem deficiência de glicose-6-fosfatase (tipo I) deficiência da enzima desramificadora (tipo III), deficiência da enzima ramificadora (tipo IV), deficiência de fosforilase-quinase (tipo IX), deficiência e glicogênio-sintase (tipo 0) e defeito do transportador de glicose (GLUT 2). A homeostasia da glicose plasmática decorre do metabolismo hepático, esses distúrbios podem causar, geralmente: hipoglicemia de jejum e hepatomegalia, alguns tipos podem estar associados à cirrose e podem envolver outros órgãos levando a disfunção renal e miopatias.(NELSON, TRATADO DE PEDIATRIA Pg. 602)
Historicamente as doença de deposito de glicogênio foramclassificadas numericamente na disposição em que os defeitos enzimáticos foram descobertos. (HARRISON, 16 EDIÇAO, 2437)
Imagem 1: Funcionamento da enzima de desramificação. Disponível em: http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=Glicog%C3%AAnio+Fosforilase&lang=3 
DOENÇA DE HERS OU GLICOGENOSE TIPO VI
A Glicogenose tipo VI é referida como doença de Hers baseada na previsão do Dr. Hers que as Glycogenosis Storage Diseases são um grupo heterogêneo que acabariam por ser classificados numericamente por tipos específicos. ( referencia em aberto 10 artigos)
A doença de Hers é uma deficiência da glicogênio-fosforilase hepática, esta enzima é responsável por catalisar a reação na quebra das ligações glicosídicas (α14) entre dois resíduos de glicose em uma extremidade não redutora do glicogênio, a qual é atacada por um Pi removendo o resíduo terminal na forma de α-D-glicose-1-fosfato. Com isso conclui-se que não há degradação de glicogênio para α-D-glicose-1-fosfato, não havendo assim a regulação do nível sérico de glicose no sangue uma vez que o órgão primordial neste controle é o fígado estimulado pelo hormônio glucagon.
CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA
A doença de Hers é uma doença que acomete crianças onde a hepatomegalia, retardo no crescimento – desenvolvimento intelectual é normal na maioria dos indivíduos - , hipoglicemia de Ketotic após uma noite de jejum(hipoglicemia cetótica, aspecto marcante deste distúrbio) e hipoglicemia leve após jejum prolongado são características dessa patologia, podendo ainda ocorrer acidose lática pós – prandial. Um dado importante é que o risco de adenoma hepático no final da infância ou começo da idade adulta é teoricamente aumentado.
ASPECTOS GÊNICOS
A fosforilase possui três isoformas conhecidas: no musculo (M), no fígado (L) e no cérebro (B) que são condicionados pelos respectivos genes – PYGM, PYGL E PYGB. As mutações no PYGL, o gene que codifica para a isoforma L da glicogênio fosforilase, acarretam defeito na enzima demonstrando assim que o PYGL é o gene responsável pela glicogenose tipo VI (Hers).
DIAGNÓSTICO
Embora a atividade da enzima glicogênio-fosforilase possa ser constatada em eritrócitos, leucócitos e células do fígado, os resultados falsos negativos são comuns. Dessa forma o método preferido de diagnostico é o genético, onde é identificada a mutação com base na amplificação da sequência que codifica o gene PYGL a partir do RNA ou DNA do sangue comprovando ou não a existência da patologia. Alguns laboratórios julgam difícil determinar, na analise bioquímica, se um defeito na glicogênio-fosforilase é um problema nela própria ou uma deficiência na fosforilase-quinase – enzima que catalisa a fosforilação da fosforilase(B), inativa, em fosforilase(A), ativa, devido ao fato da atividade da fosforilase ser influenciada por vários fatores como: alostérico, hormonal e neuronal – os quais são difíceis de controlar. Além disso, a deficiência na fosforilase-quinase é tipicamente acompanhada por uma diminuição da atividade da glicogênio-fosforilase.
Alguns médicos veem a necessidade de realizar uma biopsia no fígado para estabelecer o diagnostico, bem como esta possibilita identificar as mutações no PYGL (a biópsia é reservada para aqueles indivíduos em que o diagnostico não pode ser confirmado por meio de técnicas de genética molecular).
6.1 - Níveis substânciais esperados
A concentração de triglicerídeos, colesterol e transaminases hepáticas podem estar ligeiramente elevados. A creatina-quinase possuirá valor normal, assim como acido úrico e acido lático. Na biopsia hepática será mostrado um valor de glicogênio elevado e diminuição da atividade da enzima glicogênio-fosforilase.
TRATAMENTO E MANIFESTAÇÕES
Algumas pessoas não necessitam de tratamento. Os tratamentos são visando os sintomas, como na hipoglicemia, onde pequenas refeições frequentes e amido de milho cru uma a três vezes por dia pode normalizar o nível sérico de glicose no sangue e evitar a cetose. Em indivíduos sem episódios de hipoglicemia, uma dose de amido de milho cru antes de dormir melhora a energia e o bem-estar. Lembrando ainda que as alterações clínicas e bioquímicas geralmente melhoram significativamente com a idade; na maioria dos adultos é assintomático.
PREVENÇÃO
As manifestações primárias, hepatomegalia e hipoglicemia, podem ser prevenidas pela administração de amido de milho cru de uma a três vezes ao dia. Já nas complicações secundarias: baixa estatura, puberdade atrasada e osteoporose melhoram ao controle continuo da concentração de glicose e cetonas no sangue, através do monitoramento de rotina, principalmente durante a gravidez e períodos de maior atividade da doença. Anualmente faz-se necessário a medição do peso e altura para acompanhar o crescimento, indica-se também fazer ultrassom hepático a partir dos cinco anos, além da determinação da densidade óssea após o crescimento completo.
8.1 - Circunstâncias a se evitar
Deve-se evitar o excesso de açúcar simples pois aumentara a reserva de glicogênio no fígado que não será catabolizada; não deve-se ministrar glucagon, uma vez que a patologia acomete a enzima que faz a quebra do glicogênio hepático, sem ela não libera-se glicose no sangue e sobrecarrega o fígado; tampouco administrar hormônio de crescimento e ainda evitar esportes de contato quando a hepatomegalia estiver presente.
DIFERENCIAÇÃO ENTRE AS GLICOGENOSES I, III, IX E VI
Muitos tipos de glicogenoses possuem algumas semelhanças clinicas que podem levar um equivoco ao serem diagnosticadas, porem algumas diferenças podem diferenciar um tipo de glicogenose de outra, aqui vamos comparar a glicogenose tipo VI ou de Hers com outros tipos.
Glicogenose tipo I (de von – Gierke) é geralmente associada com hipoglicemia mais grave do que a de Hers, o jeito mais fácil de distinguir essas duas patologias é a concentração sérica de lactato em jejum. A concentração de lactato aumenta rapidamente em jejum na doença de von – Gierke, mas é normal na Hers, hiperlipidemia e hiperuricemia também são características apenas da doença de von – Gierke.
Glicogenose tipo III (Forbes ou Cori), causada pela deficiência da enzima de desramificação, apresenta-se na infância na forma de hepatomegalia e hipoglicemia que melhoram com a idade. É caracterizada por fraqueza do musculo estriado esquelético e cardiopatias.
Glicogenose tipo IX decorre de uma deficiência na atividade da fosforilase quinase hepática. Seu diagnostico não é fácil devido à variedade de seus sintomas e ainda variam de acordo com a especificidade e a severidade da doença. Alguns sintomas são combinações de hipoglicemia, hepatomegalia, pequena estatura, fraqueza, fadiga e atraso motor. Bioquimicamente ocorre elevado lactato, urato e lipídios sendo indistinguível clinicamente da doença de Hers.
CONCLUSÃO
Ao final desta revisão bibliográfica pudemos concluir que, a doença de Hers ou Glicogenose tipo VI é uma doença com pouco grau de agressividade às pessoas acometidas por ela, com fácil tratamento, porem com um difícil diagnostico exato, devido as varias glicogenoses com semelhanças sintomáticas muito grandes. Por ser uma doença genética que acarreta deficiência na enzima glicogenio fosforilase o tratamento baseia-se em tratar seus sintomas e acompanhar o desenvolvimento das pessoas acometidas por ela, cerca de 1 a cada 400 mil pessoas possuem essa doença, mas por seus sintomas diminuírem com a idade e não serem de grande impacto à saúde, muitos indivíduos crescem sem nem ao menos saber que são acometidos pela doença de Hers.
REFERÊNCIAS 
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