Antiácidos e Antieméticos

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Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro
Escola de Enfermagem Alfredo Pinto
Instituto Biomédico
Disciplina de Farmacologia
Curso: Enfermagem
Discentes: Millena Cristina Lopes Fernandes , Renata Christine Silva Quintella , Marianne C. Dos Santos Nascimento Silva, João Carlos da Rocha Barbosa Filho , Juliana Erica Souza Macena Barboza.
Tema: Antiácidos e Antieméticos
 Introdução
 O esôfago e o estômago precisam ser protegidos quando ocorre uma concentração extremamente elevada de H+ no lúmem , para isso eles utilizam alguns mecanismos de defesa. A principal defesa do esôfago é proporcionada pelo esfíncter esofágico inferior, que impede o refluxo do conteúdo gástrico ácido para dentro do esôfago. Já no estômago, a mucosa gástrica é protegida pelo muco e pelo bicabornato, estimulados pela geração local de prostaglandina. Se houver ruptura dessas defesas pode se verificar a formação de úlcera gástrica ou duodenal.
 O tratamento e a prevenção desses distúrbios relacionados com a presença de ácido consistem em diminuir o nível de acidez gástrica ou em aumentar a proteção da mucosa. . Os antiácidos agem causando a elevação do pH, pois neutraliza o ácido gástrico e também inibem a atividade das pepsinas, porém normalmente são utilizados os inibidores da bomba de prótons , sucedido dos dos antagonistas dos receptores H² de histamina.
 Inibidores da bomba de prótons
 Os inibidores da bomba de prótons para uso clínico são os seguintes: o omeprazol e seu S-isômero, o esomeprazol, o lansoprazol e seu enantiômero-R, o dexlansprazol, o rabeprazol e pantoprazol. Eles são pró-farmacos que são ativados em meios ácidos , após a sua absorção na circulação sistêmica, o pró-farmaco difunde-se nas células parietais do estômago e acumula-se nos canalículos secretores ácidos, lá é ativado pela formação de uma sulfenamida tetracíclica catalisada por prótons, retendo o fármaco de modo que ele não pode difundir-se novamente através da membrana canalicular. A secreção de ácido só retorna após a síntese de novas moléculas da bomba e sua inserção na membrana luminal, proporcionando, assim, uma supressão prolongada da secreção ácida (de até 24-48 h), apesar das meias-vidas plasmáticas muito mais curtas do composto original (0,5-2 h). Como bloqueiam a etapa final na produção de ácido, os inibidores da bomba de prótons são eficazes na supressão ácida, independentemente de outros fatores estimuladores.
 As formas posológicas orais são preparadas em diferentes formulações, para impedir a degradação dos inibidores da bomba de prótons pelo ácido no lúmen gástrico : fármacos de revestimento entérico contidos em cápsulas de gelatinas (Omeprazol,esomeprazol e lansoprazol) ; gânulos de revestimento entérico fornecidos na forma de pó para suspensão (lansoprazol) ;comprimidos de revestimento entérico (pantoprazol, rabeprazol e omeprazol) ; e fármaco em pó combinado com bicarbonato de sódio (omeprazol). A mistura de omeprazol com bicarbonato de sódio neutraliza simplesmente o ácido do estômago e os comprimidos de liberação tardia e de revestimento entérico só se dissolvem em pH alcalino, essas estratégias melhoram a biodisponibilidade oral desses fármacos ácidos-lábeis.
 Farmacocinética: 
 O alimento estimula a produção de ácido, para o fármaco ser ativado é necessário um pH ácido no canalículos das células parietais, logo é ideal o fármaco ser administrado 30 minutos antes das refeições. No intestino delgado, os inibidores da bomba de prótons sofrem rápida absorção, ligam-se altamente às proteínas e são extensamente metabolizados pó CYP hepáticas, particularmente CYP2C19 E CYP3A4.
 Como nem todas as bombas ou nem todas as células parietais estão simultaneamente ativas, a supressão máxima da secreção ácida requer várias doses dos inibidores da bomba de prótons. Por exemplo, podem ser necessários 2 a 5 dias de tratamento com uma dose única ao dia para obter a inibição de 70% das bombas de prótons observada no estado de equilíbrio dinâmico. A inibidores da Bomba de Prótons é irreversível, a secreção ácida permanece suprimida por 24 a 48 h ou mais, até que ocorra síntese de novas bombas de prótons e sua incorporação na membrana luminal das células parietais.
 A presença de insuficiência renal crônica não leva ao acúmulo do fármaco com uma dose única ao dia de inibidores da bomba de prótons. A doença hepática reduz consideravelmente a depuração do omeprazol e do lansoprazol, logo, nos pacientes com com hepatopatia grave, recomenda-se uma redução da dose de esomeprazol, devendo essa redução ser também considerada para o lansoprazol. 
 Efeitos adversos e interações medicamentosas
 Os inibidores da bomba de prótons causam poucos efeitos adversos , sendo eles : náuseas, dor abdominal, prisão de ventre, flatulência e diarreia. Foi relatada a ocorrência de miopatia subaguda, artralgias, cefaleias e exantemas cutâneos. 
 Por serem biotransformados por CYP hepáticas os inibidores da bomba de prótons podem interferir na eliminação de outros fármacos por essa via. O tratamento crônico com omeprazol diminui a absorção de vitamina B12. O uso concomitante de clopidogrel e inibidores da Bomba de Proton
s (principalmente pantoprazol) reduz significativamente o sangramento GI sem aumentar os efeitos adversos no coração.
O uso crônico dos inibidores da Bomba de Prótons foi associada a um aumento do risco de fraturas ósseas e com maior suscetibilidade e certas infecções. A hipergastrinemia é mais frequente e mais grave com os inibidores da Bomba de Protons do que com antagonistas dos receptores H2 e são obervados níveis de gastrina > 500 ng/L em 10% dos usuários crônicos de omeprazol. Essa hipergastrina pode predispor à hipersecreção de rebote de ácido gástrico com a interrupção do tratamento e também pode promover o crescimento de tumores gastrintestinais.
 Usos terapêuticos
 - Úlceras pépticas resistentes aos antagonistas H2;
 - Esofagite de refluxo ;
 - Terapia para infecção Helicobacter pylori ;
 - Síndrome de Zollinger-Ellison (rara – droga de escolha) ;
 - Nas crianças , o omeprazol é seguro e efetivo no tratamento da esofagite e DRGE.
 Antagonistas dos Receptores H2
 A descrição do bloqueio seletivo dos receptores H2 de histamina representou um marco fundamental no tratamento da doença ácido-péptica. Antes da disponibilidade dos antagonistas do receptores H, os cuidados padrões consistiam simplesmente em neutralizar o ácido no lúmem gástrico, geralmente com resultados inadequados. 
 Mecanismo de ação e farmacologia 
 São quatro antagonistas diferentes dos receptores H2, que diferem principalmente na sua farmacocinética e propensão a causar interações medicamentosas: A cimetidina, a ranitidina, a famotidina e a nizatina. Os Antagonistas dos receptores H2 inibem a produção de ácido ao competir reversivelmente com a histamina pela sua ligação aos receptores H2 na membrana basolateral das células parietais. Esses fármacos são menos potentes do que os inibidores de bomba prótons, porém ainda suprimem a secreção de ácido gástrico em aproximadamente 70% durante 24h. Além disso, inibem predominantemente a secreção de ácido basal, explicando a sua eficácia na supressão da secreção ácida noturna. Como determinante mais importante da cicatrização de úlceras duodenais consiste no nível de acidez noturna, a administração de antagonistas dos receptores H2 a noite constitui um tratamento adequado na maioria dos casos.
 Todos os quatro antagonistas dos receptores H2 são disponíveis em formulações adquiridas com e sem prescrição médica para administração oral. Dispõem-se também de apresentações para uso intravenoso e intramuscular e cimetidina, ranitidina e famotidina. Quando as vias oral ou nasogástrica nãoconstituem uma opção, esses fármacos podem ser administrados em injeções intravenosas intermitentes ou por infusão intravenosa contínua.
 
 Farmacocinética
 Os antagonistas dos receptores H2 sofrem rápida absorção após administração oral, com concentrações séricas máximas dentro de 1 a 3h. A absorção pode ser aumentada pela presença de alimento ou diminuída por antiácidos; entretanto, esses efeitos não são importantes no contexto clínico. Os níveis terapêuticos são alcançados rapidamente após uma dose intravenosa e são mantidos durante 4 a 5h (cimetidina) , 6 a 8h (ranitidina) ou 10 a 12 h (farmotidina). Os rins excretam esses fármacos e seus metabólitos por filtração e secreção tubular renal, e é importante reduzir as doses de antagonistas dos receptores H2 em pacientes com diminuição da depuração de creatinina.
 Reações Adversas e interações medicamentosas
 Os efeitos colaterais costumam ser mínimos sendo eles: diarreia, cefaleia, sonolência, fadiga, dor muscular e prisão de ventre. Quando o fármaco é administrado por via intravenosa ou em idosos pode ocorrer : Confusão , delírio, alucinações, fala arrastada e cefaleia. Esses antagonistas atravessam a placenta e são excretados no leite materno. Embora nenhum risco teratogênico significativo tenha sido associado a esses fármacos, justifica-se, ainda assim, muita cautela quando são utilizados durante a gravidez (pode causasr abortos – aumento da contratilidade uterina).
 Todos os fármacos que inibem a secreção de ácido gástrico podem alterar a velocidade de absorção e a biodisponibilidade subsequente dos antagonistas dos receptores H2. A cimetidina inibe as CYPe, dessa maneira, pode aumentar os níveis de uma variedade de fármacos que são substratos dessas enzimas. A ranitidina também interage com as CYP hepáticas, porém com afinidade de apenas 10% daquela observada com a cimetidina; por conseguinte, a ranitidina tem apenas interferência mínima no metabolismo hepático de outros fármacos. A famotidina e a nizatidina são ainda mais seguras nesse aspecto, sem nenhuma interação medicamentosa significativa mediada pela inibição das CYP hepáticas. 
 Usos Terapêuticos
 - Promover a cicatrização de úlceras gástricas e duodenais;
 -Tratar a DRGE;
 -Evitar a ocorrência de úlceras de estresse.
 Antiácidos
 Os antiácidos são medicamentos que aumentam o pH gástrico, neutralizando o ácido clorídrico (HCl) liberado pelas células gástricas (células parietais). São amplamente empregados na medicina humana (automedicação). Apesar de consagrados pela tradição, os antiácidos foram substituídos, em grande parte, por fármacos mais eficazes e convenientes. Entretanto, continuam sendo utilizados pelos pacientes para uma variedade de indicações, por isso, é importante o conhecimento de sua farmacologia.
 Os antiácidos variam quanto ao seu grau de absorção e, portanto, nos seus efeitos sistêmicos. Em geral, a maioria dos ácidos tem a capacidade de elevar o pH urinário em cerca de uma unidade. Os antiácidos que contêm AL3+, Ca 2+ ou Mg 2+ são menos absorvidos do que aqueles que contêm NaHCO3. Sob função renal normal. O cúmulo modesto de Al 3+ e Mg 2+ não representa um problema; entretanto, na insuficiência renal, o Al 3+ absorvido pode contribuir para osteoporose, a encefalopatia e a miopatia proximal. Cerca de 15% do Ca 2+ administrado por via oral são absorvidos, causando hipercalcemia transitória. Apesar de não representar uma dificuldade em pacientes normais, a hipercalcemia em decorrência de apenas 3-4 g de CaCO3 ao dia pode ser problemática para pacientes com uremia.
 Para tratamento de úlceras não complicadas, os antiácidos são administrados por via oral, 1 e 3 h após as refeições e ao deitar. Para os sintomas graves ou o refluxo não controlado, os antiácidos podem ser administrados a cada 30-60 min. Em geral, os antiácidos devem ser administrados na forma de suspensão, por que provavelmente tem maior capacidade de neutralização do que as formas em pó ou comprimidos. Se forem utilizados comprimidos, devem ser totalmente mastigados para obter o seu efeito máximo.
 Ao alterar o pH gástrico e urinário, os antiácidos podem afetar diversos fármacos (exemplos: hormônios tireoideos, alopurinol e anifúngicos imidazóis, alterando as taxas de dissolução e absorção, biodisponibilidade e eliminação renal). Os antiácidos contendo Al 3+ e Mg 2+ também são notáveis pela sua propensão a quelar outros fármacos presentes no trato GI, formando complexos insolúveis que passam por ali sem serem absorvidos. Por conseguinte, é geralmente prudente evitar a administração concomitante de antiácidos e fármacos destinados à absorção sistêmica. É possível evitar a maioria das interações se os antiácidos forem tomados 2 h antes ou depois da ingestão de outros fármacos.
 Centro do Vômito 
 O centro do vômito funciona como uma área integradora das respostas eméticas. Localiza-se no bulbo, na formação reticular lateral, e está intimamente associado ao núcleo do trato solitário, núcleo motor dorsal do vago e zona de gatilho quimiorreceptora. Diversas vias são capazes de desencadear o vômito, detacando-se: Aferências vagais provenientes do trato 
gastrointestinal (TGI), através da distensão ou irritação excessiva do TGI ; N. Vestibulococlear ; Centros corticais, através de estímulos ; psíquicos (odores, cenas desagradáveis);  Zona de gatilho quimiorreceptora.
 Zona de Gatilho Quimiorreceptora 
 A zona de gatilho quimiorreceptora é uma região no assoalho do IV ventrículo onde existe aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica e diversos quimiorreceptores com alta sensibilidade a moléculas pró-eméticas.
 Antieméticos 
 Antieméticos são fármacos utilizados para o controle de naúseas e vômitos, Atuam como antagonistas dos receptores presentes na zona de gatilho quimiorreceptora ou inibidores das vias aferentes vagais. Em geral a ação de vomitar e a sensação de náusea que a acompanha são consideradas reflexos protetores que ajudam a livrar o estômago e os intestinos das substâncias tóxicas e impedir sua ingestão subsequente. O vômito acompanha-se de vários fenômenos autônomos, como salivação, tremores e alterações vasomotoras.
 Os antieméticos são classificados de acordo com os receptores predominantes nos quais provavelmente atuam. Entretanto, existe superposição considerável desses mecanismos, principalmente no que se refere aos fármacos mais antigos. Para o tratamento e a profilaxia das náuseas e dos vômitos associados à quimioterapia do câncer, vários antieméticos de diferentes classes farmacológicas podem ser usados simultaneamente.
 Antagonistas do receptor 5-HT3
 Receptores 5-HT3 são do tipo canal iônico ligante-dependente constituídos por cinco subunidades protéicas homólogas (duas subunidades 5-HT3a, sítio de ligação extracelular da serotonina, e três subunidades 5-HT3b) formando um canal iônico. Ativados, os receptores alteram sua conformação, abrem o canal central e permitem o influxo de cátions (Na+, K,+ Ca++), desencadeando despolarização celular. Os antagonistas do receptor 5-HT3 : inibem o receptor 5-HT3 periféricos das vias aferentes vagais, e centrais na zona de gatilho quimiorreceptora. Os fármacos desse grupo são a granissetrona, a dolassetrona, a palanossetrona e a tropissetrona.
 Farmacocinética
 Os efeitos antieméticos desses fármacos persistem por muito mais tempo depois de seu desaparecimento da circulação, sugerindo sua interação persistente com os receptores. De fato, todos esses fármacos podem ser administrados eficazmente em dose única diária. Esses fármacos são bem absorvidos pelo trato GI. A ondansetrona é amplamente biotrasnformada no fígado pelas CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4 e, em seguida, conjugada com glucuronídeo ou sulfato. Os pacientes com disfunção hepática tem depuração plasmática mais lenta e é recomendável efetuar algum ajusteda dose.
 A granissetona também é biotransformada principalmente pelo fígado, em um processo que parece envolver a família CYP3A, porque é inibido pelo cetoconazol. A dolassetrona é covertida rapidamente pela carbonil redutase plasmática em seu metabólito ativo hidrodolassetrona. Em seguida, uma parte desse composto sofre biotransformação adicional pela CYP2D6 e pela CYP3A4 no fígado, embora aproximadamente 33% do fármaco sejam excretados sem alterações na urina. A palonossetrona é biotransformada principalmente pela CYP2D6 e excretada na urina em sua formas metabolizada e inalterada em proporções praticamente iguais.
 Usos terapêuticos
 - náuseas por irritação do trato gastrointestinal;
 - Hiperemese gravídica;
 - Náuseas e vômitos no pós operatório (PONV).
 Efeitos adversos
 Os efeitos adversos mais comuns são constipação e diarreia, cefaleia e tontura. Alguns estudos mostram experimentalmente que esse grupo de fármacos induz a alterações eletrocardiográficas discretas, que aparentemente não têm significado clínico na maioria dos casos.
 
 Anti-histamínicos (H1)
 Os receptores H1 são constituídos por proteínas integrais transmembrana com sete hélices alfa, e pertencem à família dos receptores rodopsina like acoplados à proteína ligada ao nucleotídeo guanina (proteína G), especificamente a Gq ou Gq/11 .A proteína G é responsável pela transdução do sinal na célula através da ativação de mediadores intracelulares. No caso dos receptores histamínicos, a proteína G ativa a fosfolipase C, que hidroliza o fosfaditilinositol em diacilglicerol e inositol trifosfato que, por sua vez, ativam a fosfoquinase, auxiliam na fosforilação de proteínas e ativam canais de Ca++ do retículo endoplasmático levando a diversas alterações na atividade e metabolismo celular.   Os receptores H1 são expressos nas membranas celulares da musculatura lisa, endotélio, miocárdio e SNC. A liberação endógena de histamina segue o ritmo circadiano e auxilia a manutenção do estado de vigília. antagonista competitivo reversível dos receptores histamínicos H1, também apresentam importante atividade antimuscarínica, antiserotoninérgica e discreto efeito de anestésico local.
 Anticolinérgicos
 Os receptores muscarínicos são receptores metabotrópicos da acetilcolina acoplados à proteína G.   A acetilcolina atua no receptor muscarínico M1 através da ativação da proteína G (Gq) e seguinte ativação da fosfolipase C, com o nositoltrifosfato e Ca++ como sinalizadores intracelulares. Os anticolinérgicos competitivos, como a escopolamina, inibem a ativação de receptores muscarínicos do labirinto e zona de gatilho.
 Antagonistas dos receptores da dopamina
 As fenotiazinas como a proclorperazina, a tietilperazina e a clorpromazina estão entre os agentes antinauseantes e antieméticos de “indicação geral” utilizados mais comumente. Nesse aspecto, os efeitos desses fármacos são complexos, mas seu mecanismo de ação principal é o antagonismo dos receptores dopaminérgicos D2 na ZDQ. Em comparação com a metoclopramida ou ondansetrona, as fenotiazinas não parecem ser consistentemente eficazes nos vômitos induzidos pela quimioterapia do câncer, mas também exercem atividades anti-histamínicas e anticolinérgicas, úteis em outros tipos de náuseas como a da cinetose.
 Antagonistas do receptor da substância P
 As náuseas e a êmese associado a cisplatina tem dois componentes: uma fase aguda que é experimentanda universalmente (em 24 h de quimioterapia) e uma fase tardia que afeta só alguns pacientes (nos dias 2-5 ). Os antagonistas dos receptores NK1 da substância P, como o aprepitanto (e sua preparação precursora, fosaprepitanto), têm efeito antiemético nas náuseas tardias e melhoram a eficácia dos regimes antiemáticos- padrão em pacientes que recebem sessões múltiplas de quimioterapia.O aprepitanto é contraindicado em pacientes que recebem cisaprida ou pimozida, nos quais de detectou prolongamento do segmento QT com risco à vida. O aprepitanto é apresentado em cápsulas de 40, 80 e 125 mg e é administrado por três dias em conjunto com a quimioterapia altamente emetogênica, mais o antagonista de 5-HT3 e um coticosteroide. A dosagem recomendada para adulto é de 125 mg administrado 1 h antes da quimioterapia no primeiro dia, seguido de 80 mg 1 vez/dia, na manhã dos dias 2 e 3 do regime de tratamento.
 
 Canabinoides
 Mais eficaz em vômitos induzidos por substâncias citotóxicas. Nessa classe antiemética se destacam o dronabinol e anabilona.
 O dronabinol é um canabinoide natural que pode ser sintetizado ou extraído da maconha. O mecanismo exato da ação antiemética do dronabinol é desconhecido, mas é provável que esteja relacionado com a estimulação dos receptores canabinoides do subtipo CB1 nos neurônios e ao redor do centro do vômito no tronco cerebral.
 Farmacocinética do dronabinol:
 O dronabinol é um composto altamente lipossolúvel e absorvido rapidamente depois da administração oral; o início da ação ocorre em 1 h e os níveis máximos são aingidos em 2-4 h. O fármaco é amplamente biotransformado na primeira passagem pelo fígado e tem biodisponibilidade sistêmica limitada depois da administração de uma única dose (apenas 10-20%). Os metabólitos ativos e inativos são formados no fígado e o principal metebólito ativo é o 11-OH-δ-9-tetraidrocanabinol.Esses metabólitos são excretados principalmente por via biliar-fecal e apenas 10-15% são excretados na urina. O dronabinol e seus metabólitos ligam-se amplamente (>95%) às proteínas plasmáticas. Em vista desse volume de distribuição amplo, uma única dose do dronabionol pode resultar em níveis detectáveis dos metabólitos por várias semanas.
 Uso terapêutico do dronabinol:
 - profilático útil para os pacientes que estão fazendo quimioterapia contra o câncer, quando os outros antieméticos são ineficazes. Além disso, 
 -pode estimular o apetite e tem sido útil para os pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (Aids) e anorexia.
 Efeitos adversos do dronabinol:
 O dronabinol exerce efeitos complexos no SNC, incluindo hiperatividade simpaticomimética central, que pode causar palpitações, taquicardia, vasodilatação, hipotensão e congestão conjuntival (olhos injetados). A supervisão do paciente é necessária porque os “baratos” produzidos pela maconha como: euforia, sonolência, desinteresse, tontura, ansiedade, nervosismo, pânico etc., podem ocorrer, assim como efeitos mais pertubadores como reações paranoides e distúrbios do raciocínio. Depois da interrupção repentina do tratamento com o dronabinol, pode haver uma síndrome de abstinência evidenciada por irritabilidade, insônia e agitação. O dronabinol deve ser prescrito com muito cuidado aos pacientes com história uso abusivo de drogas (álcool e outras), porque ele também pode ser usado abusivamente nesses casos.
 A nabilona é um canabinoide sintético com modo de ação similar ao do dronabinol.
 Farmacocinética da nabilona:
 A mabilona, como o dronabinol, é altamente lipossolúvel e rapidamente absorvido após administração oral; o início da ação ocorre em 1h e a concentração máxima alcançada em 2h. Sua meia-vida é de aproximadamente 2h e a dos metabólitos 35h. Os metabólitos são excretados primariamente por via biliar-fecal (60%) e só aproximadamente 25% na urina.
 Usos terapêuticos da nabilona:
 -profilaxia de pacientes sob quimioterapia anticâncer, quando outros atieméticos não são eficazes..
 Efeitos adversos da nabilona:
 São amplamente similares aos do dronabinol com ação significativa no SNC em mais de 10% dos pacientes. Efeitos cardiovasculares, GI e outros também são comuns e, junto com as ações do SNC, limitam a utilidade deste fármaco.
 Benzodiazepinas
 Intrisecamente, as benzodiazepinascomo o lorazepam e o alprazolam não são antieméticos muito eficazes, mas seus efeitos sedativos, amnésicos e ansiolíticos podem ser úteis para reduzir o componente antecipatório das náuseas e dos vômitos desses pacientes.
 Bibliografia :
 As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman e Gilman 12ª edição.