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Fisiopatologia e Farmacologia do Sistema Nervoso

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de ligação do GABA. Em concentrações clinicamente relevantes de barbitúricos, o grau de 
hiperpolarização da membrana devido à ativação direta dos receptores GABAA é muito menor que 
aquele decorrente do aumento de agonismo do GABA. 
A principal ação dos barbitúricos consiste em intensificar a eficácia do GABA ao aumentar 
o tempo de abertura dos canais de Cl-, permitindo, assim, um influxo muito maior de íons Cl– 
para cada canal ativado. Isso leva a um maior grau de hiperpolarização e a uma diminuição da 
excitabilidade da célula-alvo. A ação potencializadora dos barbitúricos para o GABA é maior que a 
dos benzodiazepínicos. As ações dos barbitúricos de ativação direta e de potencialização do GABA 
podem estar associadas a diferentes tipos de sítios de ligação, ou, como foi demonstrado no caso do 
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etomidato, podem refletir ações em uma única classe de sítios. Quando correlacionadas com a sua 
relativa eficácia de potencialização do GABA, as overdoses de benzodiazepínicos de baixa eficácia 
são profundamente sedativas, porém raramente perigosas, enquanto a overdose de barbitúricos 
pode provocar hipnose profunda ou coma, depressão respiratória e morte, se não for instituída uma 
terapia de suporte.
Os barbitúricos afetam não apenas os receptores GABAA, mas também aqueles envolvidos na 
neurotransmissão excitatória. Os barbitúricos diminuem a ativação do receptor AMPA pelo 
glutamato, reduzindo, assim, tanto a despolarização da membrana quanto a excitabilidade neuronal. 
Em concentrações anestésicas, o pentobarbital também diminui a atividade dos canais de Na+ 
dependentes de voltagem, inibindo a descarga neuronal de alta frequência.
A exemplo dos benzodiazepínicos, os barbitúricos podem ser administrados por via oral ou por via 
intravenosa. A administração oral pode estar associada a um metabolismo de primeira passagem 
significativo e a uma redução da biodisponibilidade dos fármacos. O metoexital também pode 
ser absorvido por via transmucosa. A capacidade de um barbitúrico de atravessar a barreira 
hematoencefálica e de penetrar no SNC é determinada, em grande parte, pela sua lipossolubilidade. 
Os barbitúricos sofrem extenso metabolismo hepático antes de sua excreção renal. As enzimas do 
citocromo P450 que metabolizam os barbitúricos são a CYP3A4, a CYP3A5 e a CYP3A7.
A multiplicidade dos locais de ação dos barbitúricos, somada a sua baixa seletividade e alta 
eficácia para potencializar a ativação dos receptores GABAA, contribui para o índice terapêutico 
relativamente baixo desses fármacos. Ao contrário dos benzodiazepínicos, os barbitúricos, em altas 
doses, podem causar depressão fatal do SNC. Os barbitúricos anestésicos, como o pentobarbital, 
têm mais tendência a induzir depressão profunda do SNC do que os anticonvulsivantes como o 
fenobarbital. 
O etomidato, o propofol e a alfaxalona são fármacos utilizados para indução da anestesia geral. 
A exemplo dos barbitúricos, esses anestésicos intravenosos atuam, primariamente, sobre os 
receptores GABAA. O etomidato mostra-se particularmente útil durante a indução da anestesia em 
pacientes hemodinamicamente instáveis. O propofol constitui o agente mais amplamente utilizado 
para indução da anestesia nos Estados Unidos. É utilizado tanto para indução da anestesia em 
injeção direta quanto para manutenção por meio de infusão intravenosa contínua. A alfaxalona é 
um esteroide neuroativo, raramente utilizado na prática clínica.
Agonistas e antagonistas dos receptores GABAB
O baclofen é o único composto de uso clínico atual cuja ação é exercida sobre os receptores GABAB 
que atuam como alvo. Foi, inicialmente, sintetizado como análogo GABA e submetido a triagem 
quanto à sua ação antiespástica antes da descoberta dos receptores GABAB. Subsequentemente, foi 
constatado ser o baclofen um agonista seletivo dos receptores GABAB. É utilizado, primariamente, 
no tratamento da espasticidade associada a doenças dos neurônios motores (por exemplo, esclerose 
múltipla) ou de lesão da medula espinal.
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UNIDADE III │FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
O baclofen, ao ativar os receptores metabotrópicos de GABA na medula espinal, estimula os 
segundos mensageiros distais, que atuam sobre os canais de Ca2+ e K+. Apesar de o baclofen ser 
prescrito, primariamente, para o tratamento da espasticidade, as observações clínicas sugerem que 
ele, também, modula a dor e a cognição; além disso, o fármaco está sendo investigado como terapia 
para adicção de drogas. Os efeitos adversos do baclofen consistem em sedação, sonolência e ataxia. 
Esses efeitos são agravados quando o baclofen é tomado com outros sedativos. A redução da função 
renal pode precipitar toxicidade, devido à elevação dos níveis do fármaco. A overdose de baclofen 
pode produzir visão embaçada, hipotensão, depressão cardíaca e respiratória e coma.
Drogas que alteram a fisiologia do GABA – Etanol
O etanol atua como ansiolítico e sedativo, uma vez que produz depressão do SNC, porém com 
toxicidade potencial significativa. O etanol parece exercer seus efeitos ao atuar sobre múltiplos 
alvos, incluindo os receptores GABAA e de glutamato. Ele aumenta o influxo de GABAA mediado 
pelos receptores Cl- e inibe os efeitos excitatórios do glutamato nos receptores NMDA. O etanol 
interage de modo sinérgico com outros sedativos, hipnóticos, antidepressivos, ansiolíticos, 
anticonvulsivantes e opioides. A tolerância e a dependência de etanol estão associadas a alterações 
na função dos receptores GABAA. Em modelos animais, a administração crônica de etanol atenua 
a potencialização mediada pelo etanol do influxo de Cl- induzido pelo GABA no córtex cerebral e 
cerebelo.
Ocorre tolerância aguda ao etanol sem alteração no número de receptores GABAA, entretanto, a 
exposição crônica ao etanol altera a expressão das subunidades dos receptores GABAA no córtex 
e no cerebelo. As alterações na composição de subunidades dos receptores GABAA podem ser 
responsáveis pelas mudanças da função do receptor associadas ao uso crônico de etanol. Outros 
mecanismos sugeridos para o desenvolvimento de tolerância ao etanol incluem modificações pós-
tradução dos receptores GABAA ou alterações nos sistemas de segundos mensageiros, como, por 
exemplo, alterações nos padrões de expressão de diferentes isoformas da proteinocinase C (PKC). A 
suprarregulação da expressão dos receptores NMDA que ocorre com o consumo prolongado de etanol 
pode responder pela hiperexcitabilidade associada à abstinência do etanol. Os benzodiazepínicos, 
como o diazepam e o clordiazepóxido, reduzem os tremores, a agitação e outros efeitos da abstinência 
aguda de álcool. O uso desses medicamentos em um paciente que está apresentando abstinência 
por abuso crônico de álcool também pode evitar o desenvolvimento de convulsões por abstinência 
(delirium tremens).
Fisiopatologia e farmacologia da 
neurotransmissão glutamatérgica
Normalmente, o término da ativação dos receptores de glutamato ocorre pela recaptação do 
transmissor por transportadores pré-sinápticos e gliais, difusão do transmissor para fora da fenda 
sináptica ou dessensibilização do receptor. Entretanto, conforme descrito adiante, o aumento da 
liberação ou a diminuição da recaptação do glutamato em estados patológicos podem resultar em 
um ciclo de retroalimentação positiva envolvendo níveis intracelulares aumentados de Ca2+, lesão 
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FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL │ UNIDADE III
celular e maior liberação de glutamato. Em seu conjunto, esses processos podem levar à ocorrência 
de excitotoxicidade, definida como a ocorrência de morte neuronal causada por excitação celular 
excessiva.
A excitotoxicidade tem sido implicada como mecanismo fisiopatológico em muitas doenças, 
incluindo síndromes neurodegenerativas, acidente vascular cerebral e traumatismo, hiperalgesia e 
epilepsia.