Quimioterapia antineoplasica de caes e gatos

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Quimioterapia
Antineoplásica
em Cães e Gatos
Suely Rodaski
Professora de Técnica Cirúrgica Veterinária e Oncologia 
Veterinária do Departamento de Medicina Veterinária da 
Universidade Federal do Paraná – Campus de Curitiba.
rodaski@ufpr.br
Andrigo Barboza De Nardi
Doutorando em Cirurgia Veterinária pela Universidade 
Estadual de São Paulo – UNESP – Campus de Jaboticabal.
andrigobarboza@yahoo.com.br
FICHA TÉCNICA
Bio Editora LTDA
Todos os direitos reservados
2ª Reimpressão
Editor Responsável
Dilso Henrique
Diagramação
Fabio de Jesus Delfino
Revisão
Lúcia Burzynski
Revisão Científica
Prof. Dr. Metry Bacila
Prof. Dr. Antônio Felipe
Paulino Figueiredo Wouk
 Rua Tenente Francisco Ferreira de Souza, 3636
 Fone/fax: (41) 3276 7000
 (41) 3278 5166
 CEP 81670-010
 Curitiba - Paraná - Brasil
 E-mail: bioeditora@bioeditora.com.br
Rodaski, Suely
 Quimioterapia antineoplasica em cães e gatos /
Suely Rodaski, Andrigo Barboza De Nardi. –
Curitiba : Bio Editora, 2006.
 307 p. : il ; 23 cm 
 Inclui bibliografia.
 
 1. Quimioterapia. 2. Cão – Doenças – 
 Quimioterapia. 3. Gato – Doenças – Quimioterapia.
 I. Nardi, Andrigo Barbosa de. II. Título.
 CDD (21ºed.)
 615.58
FICHA CATALOGRÁFICA
Dados internacionais de catalogação na publicação
Bibliotecária responsável: Mara Rejane Vicente Teixeira
AgRADecimeNtoS
A oito pessoas muito especiais: Odilon, 
Neiva, Nei, Marcel, Nabile, Paula, Fernanda 
e Caroline, pelo amor, carinho e por serem 
os meus maiores incentivadores.
À professora Suely Rodaski, pela 
amizade, confiança e ensinamentos trans-
mitidos ao longo da minha vida 
acadêmica. 
Andrigo Barboza De Nardi. 
AgRADecimeNto eSpeciAl 
Agradecemos as valiosas contribuições 
dos professores Dr. Metry Bacila e Dr. Antonio 
Felipe Paulino Figueiredo Wouk.
Suely Rodaski e Andrigo Barboza De Nardi.
Ao professor Dr. Ney Luis Pippi pelo 
exemplo e estímulo ao estudo de 
Oncologia Veterinária.
Suely Rodaski.
DeDicAtóRiA
Dedico este livro: 
Ao meu filho Renan, dádiva de Deus,
Ao meu esposo Vitor, pelo apoio e 
incentivo,
Ao meu pai Oswaldo e à memória de 
minha mãe Eulália, pelos exemplos,
A quem me ensinou os caminhos que 
levam a Deus.
Suely Rodaski. 
Dedico este trabalho a minha estrela-
guia, minha mãe, Neide Vieira Bar-
boza; mesmo após sua ausência, ela 
continua sempre ao meu lado. 
Andrigo Barboza De Nardi. 
pRefácio
O presente livro, da autoria dos Médicos Veteri-
nários, Profª. Drª. Suely Rodaski e Doutorando Andrigo 
Barboza De Nardi, ora dado a público, constitui-se em 
importante e fundamental contribuição, não só para a 
área de Patologia Veterinária a que se destina, como 
também para todo o contexto das Ciências Médicas e 
Veterinárias. Cuidando de um aspecto de fundamental 
importância como é o da quimioterapia antineoplásica 
em cães e gatos, contém, o livro, informações de amplo 
interesse para todo o campo da Oncologia.
Cuidadosamente elaborado, o livro é iniciado 
com detalhado capítulo sobre quimioterápicos, os 
fundamentos teóricos de sua utilização, seu efeito 
sobre o ciclo celular e um pormenorizado estudo so-
bre as características dos fármacos antineoplásicos, 
seu metabolismo e sua citoxicidade e interação com 
outros fármacos.
Em capítulo especial, detalhado estudo é levado 
a efeito sobre protocolos quimioterápicos antineo-
plásicos para cães e gatos. No caso de cães, são es-
pecificados protocolos para tratamento de linfomas, 
leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crô-
nica, mieloma múltiplo canino, mastocitomas, tumor 
venéreo transmissível, neoplasias de tecidos moles, 
osteossarcomas e carcinomas de tecidos moles. Para 
gatos, são detalhados protocolos quimioterápicos para 
tratamento de linfoma, leucemia linfóide – leucemia 
linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica.
Uma análise dos efeitos colaterais dos quimiote-
rápicos antineoplásicos bem como das medidas de 
proteção em quimioterapia antiblástica constituem-se 
em tópicos da maior relevância desta importante con-
tribuição para a literatura médica de nosso País, em 
que são enfocados tópicos como toxicidade hemato-
lógica, toxicidade gastrintestinal, toxicidade hepática, 
toxicidade pancreática, toxicidade cardíaca, toxicidade 
pulmonar, neurotoxicidade, toxicidade urológica, as 
reações alérgicas e a anafilaxia, seu tratamento e 
prevenção, a toxicidade dermatológica, a toxicidade 
reprodutiva e a síndrome aguda por lise tumoral. No 
que se refere às medidas de proteção em quimiote-
rapia antiblástica, enfocadas no capítulo final deste 
belíssimo trabalho, contém ele informações de tal 
significado que se constitui em leitura obrigatória para 
todos os especialistas veterinários e auxiliares da área, 
bem como para Oncologistas humanos.
Por seus méritos inquestionáveis, pois, Quimio­
terapia Antineoplásica em Cães e Gatos representa magnífica 
contribuição para as Ciências Medicas e Veterinárias 
de nosso País.
Prof. Dr. Metry Bacila
Curso de Pós­graduação em Ciências Veterinárias
Universidade Federal do Paraná 
ÍNDice
capítulo 1
moDAliDADeS De QuimioteRApiA ................................................................................15
	 Introdução ............................................................................................................ 17
	 Dose e duração da quimioterapia .......................................................................... 19
	 Poliquimioterapia ................................................................................................. 21
	 Modalidades de quimioterapia.............................................................................. 22
 ­ Quimioterapia pré­operatória ................................................................................... 22
 ­ Quimioterapia adjuvante .......................................................................................... 22
 ­ Quimioterapia paliativa............................................................................................ 23
 ­ Quimioterapia de indução ........................................................................................ 23
 ­ Quimioterapia de manutenção .................................................................................. 23
	 Principais vias de administração dos quimioterápicos ............................................23
 ­ Quimioterapia oral ................................................................................................. 23
 ­ Quimioterapia intravenosa ....................................................................................... 24
 ­ Quimioterapia intramuscular e subcutânea................................................................... 24
	 Avaliação da resposta à quimioterapia .................................................................. 25
	 Resistência aos quimioterápicos antineoplásicos (RMF) .........................................25
	 Orientações aos proprietários de cães e gatos portadores de câncer ......................26
capítulo 2
clASSificAção DoS QuimioteRápicoS .........................................................................31
Características Dos Fármacos Antineoplásicos .............................................................. 40
	 Agentes Alquilantes .............................................................................................. 40
 1- Derivados da Mostarda Nitrogenada ................................................................ 40
 Ciclofosfamida ................................................................................................. 40
 Ifosfamida....................................................................................................... 43
 Clorambucil ...................................................................................................... 47
 Melfalano ........................................................................................................ 50
 2- Nitrosuréias ..................................................................................................... 53
 Carmustina ..................................................................................................... 53
 Lomustina ........................................................................................................ 57
 3- Derivados da Etilamina .................................................................................... 61
 Tiotepa ............................................................................................................61
 4- Alquilsulfonados .............................................................................................. 63
 Bussulfano ....................................................................................................... 63
 5- Triazenos..........................................................................................................66
 Dacarbazina .................................................................................................... 66
 6- Sais Metálicos .................................................................................................. 69
 Cisplatina ........................................................................................................ 69
 Carboplatina .................................................................................................... 74
 Antimetabólitos .................................................................................................... 78
 • Antagonistas do Ácido Fólico ............................................................................ 79
 - Metotrexato ................................................................................................. 79
 • Análogos da Purina............................................................................................................ 84
 - Mercaptopurina ............................................................................................................. 84
 • Análogos da Pirimidina ...................................................................................................... 87
 - Citosina-arabinosida (Ara-c) ou Citarabina .................................................................... 87
 - Gencitabina ..................................................................................................................... 91
 - 5-fluorouracil ................................................................................................................. 93
 Fármacos Naturais ................................................................................................................... 97
 • Alcalóides Vegetais ............................................................................................................ 97
 - Sulfato de Vincristina....................................................................................................... 98
 - Sulfato de Vimblastina .................................................................................................. 103
 • Derivados do Podophyllum ............................................................................................. 107
 - Etoposídio (Vp-16) ou Etoposida ................................................................................... 107
 - Teniposídios (Vm-26) ou Teniposida ............................................................................... 107
 • Derivados do Taxus Brevifolia .............................................................................................. 114
 - Paclitaxel ..................................................................................................................... 114
 • Derivados do Taxus Baccata ................................................................................................ 117
 - Docetaxel ..................................................................................................................... 117
 Antibióticos Antitumorais ...................................................................................................... 121
 - Doxorrubicina .................................................................................................................... 122
 - Epirrubicina ........................................................................................................................ 128
 - Actinomicina-d (Dactinomicina) .......................................................................................... 131
 - Bleomicina ......................................................................................................................... 134
 - Idarrubicina ........................................................................................................................ 138
 - Mitoxantrona .................................................................................................................... 140
 Hormônios ............................................................................................................................ 143
 - Prednisona ......................................................................................................................... 144
 - Hormônios Sexuais ............................................................................................................. 146
 Enzimas ................................................................................................................................. 148
 - L-asparaginase .................................................................................................................. 148
 Diversos ................................................................................................................................ 152
 - Hidroxiuréia ....................................................................................................................... 152
 - Piroxicam ........................................................................................................................... 155
capítulo 3
pRotocoloS QuimioteRápicoS ANtiNeopláSicoS ...................................................161
 Introdução .......................................................................................................... 163
 Protocolos Quimioterápicos para Cães ................................................................. 165
 A- Linfomas ........................................................................................................ 165
 - Doxorrubicina ............................................................................................. 165
 - Doxorrubicina, Vincristina e Ciclofosfamida ..................................................166
 - Ciclofosfamida, Vincristina e Prednisona ....................................................... 167
 - Ciclofosfamida, Vincristina e Prednisona ...................................................... 168
 - Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona e Metotrexato ..................................169
 - Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona e L-asparaginase .............................170
 - Ciclofosfamida, Vincristina, L-asparaginase e Metotrexato ............................171
 - Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona, Doxorrubicina e 
 L-asparaginase ............................................................................................. 172
 - L-asparaginase, Clorambucil, Vincristina, Doxorrubicina e 
 Prednisona ..................................................................................................173
 - L-asparaginase, Vincristina, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, 
 Prednisona, Metotrexato e Citarabina Arabinosida .......................................175
 - Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona, L-asparaginase, 
 Doxorrubicina .............................................................................................. 177 
 - Terapia de Resgate com Doxorrubicina e Dacarbazina ..................................179
 - Protocolos intensivos ................................................................................... 180
 B- Leucemia Linfóide em Cães ............................................................................ 182
 Leucemia Linfoblástica Aguda ........................................................................ 182
 - Vincristina, Prednisona e L-asparaginase....................................................... 182
 Leucemia Linfocítica Crônica ........................................................................... 183
 - Clorambucil e Prednisona ............................................................................. 183
 - Vincristina, Clorambucil e Prednisona ........................................................... 184
 Mieloma Múltiplo Canino ............................................................................... 185
 - Ciclofosfamida, Melfalano e Prednisona ...................................................... 185
 C- Mastocitomas ................................................................................................. 186
 - Vimblastina e Prednisona ............................................................................. 186
 - Doxorrubicina, Vincristina e Ciclofosfamida ..................................................187
 Protocolo Intensivo Para Mastocitomas .......................................................... 188
 - Ciclofosfamida, Vimblastina e Prednisona ..................................................... 188
 - Ciclofosfamida, Vimblastina e Prednisona .................................................... 189
 D- Tumor Venéreo Transmissível (TVT) ................................................................ 190
 - Sulfato de Vincristina ................................................................................... 190
 E- Neoplasias de Tecidos Moles em Cães ............................................................. 191
 - Doxorrubicina .............................................................................................. 191
 - Doxorrubicina e Ciclofosfamida .................................................................... 193
 - Vincristina, Doxorrubicina e Ciclofosfamida ..................................................195
 - Vincristina, Doxorrubicina e Ciclofosfamida (VAC II) ......................................196
 - Dacarbazina, Doxorrubicina e Vincristina ..................................................... 197
 - Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisona ...............................198
 - Ciclofosfamida, Vincristina e Prednisona ....................................................... 199
 F- Osteossarcomas e Carcinomas de Tecido Moles ...............................................201
 - Cisplatina ..................................................................................................... 201
 - Cisplatina e Doxorrubicina ............................................................................ 203
 - Carboplatina ................................................................................................ 204
 - Carboplatina e Doxorrubicina ....................................................................... 206
 - Loboplatina ................................................................................................. 207
 Protocolos Quimioterápicos para Gatos ............................................................... 208
 A- Linfoma ........................................................................................................ 208
 - Doxorrubicina .............................................................................................. 208
 - Ciclofosfamida, Vincristina e Prednisona ....................................................... 209
 - Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona e Metotrexato ..................................210
 - Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona e Doxorrubicina ...............................212
 - Vincristina, L-asparaginase, Ciclofosfamida, Doxorrubicina,
 Metotrexato e Prednisona ........................................................................... 213
 - Vincristina, L-asparaginase, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, 
 Metotrexato e Prednisona ........................................................................... 215
 B- Leucemia Linfóide de gatos ........................................................................... 217
 • Leucemia Linfoblástica Aguda ..................................................................... 217
 - Vincristina, Prednisona e L-asparaginase .................................................... 217
 - Ciclofosfamida, Vincristina e Prednisona ................................................... 218
 - Citosina Arabinosida .................................................................................. 219
 • Leucemia Linfocítica Crônica ........................................................................ 220
 - Clorambucil e Prednisona .......................................................................... 220
 - Ciclofosfamida, Vincristina e Prednisona .................................................... 221
 C- Sarcomas de Tecido Moles .............................................................................. 222
 - Doxorrubicina .............................................................................................. 222
 - Doxorrubicina e Ciclofosfamida .................................................................... 223
 - Carboplatina ................................................................................................ 224
 
capítulo 4
 efeitoS colAteRAiS DoS QuimioteRápicoS ANtiNeopláSicoS .............................231
  Introdução ..................................................................................................... 233
  Toxicidade ..................................................................................................... 234
 - Toxicidade Hematológica ............................................................................. 234
 - Toxicidade Gastrintestinal............................................................................. 245
 - Toxicidade Hepática ..................................................................................... 249
 - Toxicidade Pancreática ................................................................................. 250
 - Toxicidade Cardíaca ..................................................................................... 251
 - Toxicidade Pulmonar .................................................................................... 253
 - Toxicidade Neurológica ................................................................................ 256
 - Toxicidade Urológica .................................................................................... 260
 - Reações Alérgicas e Anafilaxia...................................................................... 266
 - Toxicidade Dermatológica ........................................................................... 270
 - Toxicidade Reprodutiva ................................................................................ 281
 - Síndrome Aguda por Lise Tumoral ................................................................ 283
capítulo 5
meDiDAS De pRoteção em QuimioteRApiA ANtiBláSticA .......................................289Recomendações para o Armazenamento dos Medicamentos ..............................291
 Antineoplásicos .................................................................................................. 292
	 Recomendações para a Preparação dos Fármacos Antiblásticos ...........................294
	 Recomendações para a Administração dos Quimioterápicos 
 Antitumorais ..................................................................................................... 298
	 Recomendações para Normatizar o Destino do Material 
 Utilizado Durante a Quimioterapia Antineoplásica ..............................................300
	 Recomendações Frente as Contaminações por Extravasamento 
 Acidental dos Fármacos Antiblásticos .................................................................. 301
	 Recomendações aos Técnicos Responsávéis pela Manipulação 
 dos Quimioterápicos Antineoplásicos .................................................................. 303
	 Recomendações aos Proprietários de Animais Submetidos 
 a Qumioterapia Antineoplásica ........................................................................... 304
1
CAPÍTULO
modalidades de
Quimioterapia
 introdução
A utilização da quimioterapia antineoplásica teve início na década 
de 40 com o uso da mostarda nitrogenada e de hormônios, como os 
androgênios e estrogênios, em pacientes humanos. Em 1943, em Bari, na 
Itália, durante a Segunda Guerra Mundial, após um bombardeio, houve 
um grande extravasamento de gás mostarda, expondo os marinheiros 
a contaminação de altas doses desse agente. Em pessoas expostas a 
essa substância, observou-se acentuada lise do tecido linfóide, fato que 
marcou o início de vários estudos sobre o tratamento das neoplasias. 
Hoje, são muitos os medicamentos em uso clínico rotineiro no 
tratamento de neoplasias, e mais de 100 estão sendo pesquisados. 
Nos anos de 1950 a 1970, os fármacos pesquisados interagiam 
principalmente com o DNA ou seus precursores. Atualmente, foram 
descobertos novos agentes quimioterápicos naturais, como o paclitaxel, 
e semi-sintéticos, como o etoposídio e o docitaxel. Algumas proteínas, 
como os interferons, interleucinas, fator de necrose tumoral, fator de 
crescimento hematopoiético, anticorpos monoclonais e vacinas tumorais, 
estão sendo pesquisadas.
Durante toda a década de 50, a quimioterapia foi aplicada em 
bases empíricas, usando-se doses e esquemas que previamente foram 
considerados bem-sucedidos no tratamento antimicrobiano. Geralmente 
era usada a administração oral diária de medicamentos fixos. Embora 
fossem observadas respostas ocasionais, a recorrência das neoplasias 
era freqüente. No início da década de 60, foram propostos princípios 
que ainda são usados no planejamento dos tratamentos com agentes 
citostáticos, entre eles:
• uma única célula cancerígena pode evoluir para um tumor 
letal;
• os tumores apresentam desenvolvimento lento à medida que 
aumenta o tamanho da neoplasia (Esquema 1);
• existe uma relação inversa entre carga tumoral e potencial de 
cura pelos agentes quimioterápicos;
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ESQUEMA 1: Curva de Gompertz. Relação entre o número de células oncóticas e o 
tempo de desenvolvimento tumoral. 
O tratamento farmacológico dos tumores envolve a aplicação 
sistêmica ou regional de fármacos capazes de destruir as células neo-
plásicas ou interromper a proliferação destas. Infelizmente, os quimio-
terápicos hoje disponíveis não são seletivos na destruição exclusiva de 
células tumorais. Já que a maioria dos agentes quimioterápicos atua 
em um ou mais estágios do ciclo celular, as células e os tecidos com 
maiores taxas de divisão são mais afetados. A administração prática 
da quimioterapia leva em consideração um equilíbrio dinâmico entre 
atividade citotóxica tumoral máxima e a toxicidade aceitável para os 
tecidos normais do paciente.
A destruição completa de todas as células neoplásicas é essen-
cial à cura. Alguns estudos reforçaram o conceito de destruição tumo-
ral logarítmica. Por exemplo, se uma dose única de quimioterápico 
reduzir em 99% o número de células tumorais (uma destruição em 
log de 2), então, doses subseqüentes idênticas reduzirão o número de 
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Modalidades de Quimioterapia
células neoplásicas em decréscimos pelo mesmo log. Exemplificando, 
um tumor de 1cm contém cerca de 109 células e a destruição de 
99,999% (log de 5) resultará numa lesão com 104 células viáveis e 
não conseguirá produzir a cura. Com essas observações, estabeleceu-
se o princípio da relação inversa entre a carga tumoral e a cura. Por-
tanto, não é surpreendente que a resposta clínica completa, definida 
como desaparecimento de qualquer doença detectável, geralmente 
resulte em recorrência da neoplasia, já que vários milhões de células 
viáveis, às vezes imperceptíveis, podem existir em um ou mais locais. 
Sabe-se que os tumores apresentam menor desenvolvimento à me-
dida que aumentam de tamanho. A fração de crescimento atinge o 
valor máximo muito antes da detecção clínica, portanto, acredita-se 
que um volume tumoral menor seja mais sensível aos medicamentos 
ativos contra células em proliferação.
Inicialmente, a administração dos quimioterápicos antineoplásicos 
era feita com a tentativa de curar a doença metastática. Embora o 
tratamento das metástases macroscópicas ainda seja uma indicação 
importante da quimioterapia – já que nenhuma outra modalidade foi 
eficaz – está demonstrado que, mesmo depois de respostas clínicas 
extraordinárias, as curas são raras e, hoje em dia, limitadas a algumas 
neoplasias. Atualmente há maior interesse pela quimioterapia pós-
operatória para controle das micrometástases em potencial.
	 Dose e Duração da Quimioterapia
Para que ocorra maior destruição das células tumorais, os quimio-
terápicos devem ser administrados em doses máximas toleradas (DMT) 
e durante o menor tempo possível. A posologia dos medicamentos 
antineoplásicos está baseada nas DMT e precisa ser ajustada ao estado 
do paciente, ao estadiamento da doença ou à disfunção orgânica.
Tradicionalmente a posologia dos medicamentos era descrita 
em miligramas por quilograma (mg/kg). A padronização moderna 
mais confiável para a administração dos fármacos é em superfície 
corpórea, descrita em miligramas por metro quadrado (mg/m2). 
Existem muitos nomogramas de fácil consulta para converter kg em 
m2 (Tabelas 1 e 2).
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kg m2 kg m2 kg m2 kg m2 kg m2
0,1 0,022 1,6 0,137 4,0 0,252 6,4 0,345 8,8 0,426
0,2 0,034 1,8 0,148 4,2 0,260 6,6 0,352 9,0 0,433
0,3 0,045 2,0 0,159 4,4 0,269 6,8 0,360 9,2 0,439
0,4 0,054 2,2 0,169 4,6 0,277 7,0 0,366 9,4 0,445
0,5 0,063 2,4 0,179 4,8 0,285 7,2 0,373 9,6 0,452
0,6 0,071 2,6 0,189 5,0 0,292 7,4 0,380 9,8 0,458
0,7 0,079 2,8 0,199 5,2 0,300 7,6 0,387 10,0 0,464
0,8 0,086 3,0 0,208 5,4 0,307 7,8 0,393
0,9 0,093 3,2 0,217 5,6 0,315 8,0 0,400
1,0 0,100 3,4 0,226 5,8 0,323 8,2 0,407
1,2 0,113 3,6 0,235 6,0 0,330 8,4 0,413
1,4 0,125 3,8 0,244 6,2 0,337 8,6 0,420
TABELA 2: Relação entre peso e superfície corporal em gatos.
kg m2 kg m2 kg m2 kg m2 kg m2 kg m2
0,5 0,06 11 0,49 22 0,78 33 1,03 44 1,25 60 1,55
1 0,10 12 0,52 23 0,81 34 1,05 45 1,26 62 1,58
2 0,15 13 0,55 24 0,83 35 1,07 46 1,28 64 1,62
3 0,20 14 0,58 25 0,85 36 1,09 47 1,30 66 1,65
4 0,25 15 0,60 26 0,88 37 1,11 48 1,32 68 1,68
5 0,29 16 0,63 27 0,90 38 1,13 49 1,34 70 1,72
6 0,33 17 0,66 28 0,92 39 1,25 50 1,36 72 1,75
7 0,36 18 0,69 29 0,94 40 1,17 52 1,41 74 1,78
8 0,40 19 0,71 30 0,96 41 1,19 54 1,44 76 1,819 0,43 20 0,74 31 0,99 42 1,21 56 1,48 78 1,84
10 0,46 21 0,76 32 1,01 43 1,23 58 1,51 80 1,88
TABELA 1: Relação entre peso e superfície corporal em cães.
Alguns ajustes devem ser feitos para pacientes com pesos reais 
que variam amplamente do peso ideal, como ocorre nos animais 
obesos, ou com grande acúmulo de líquidos no terceiro espaço, tais 
como derrames pleurais, ascite ou edema. Embora não exista uma 
fórmula universalmente aceita para esses pacientes, o conhecimento 
da farmacologia e do volume de distribuição dos diferentes fármacos 
possibilita uma base razoável para as alterações das doses.
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Modalidades de Quimioterapia
O intervalo para se repetir as administrações dos quimioterápicos 
depende da toxicidade nos tecidos normais. Para a maioria dos fármacos 
antineoplásicos imunossupressores, a leucopenia e a trombocitopenia 
tornam-se evidentes em hemogramas realizados em torno de 9 a 10 
dias depois do início do tratamento. O tempo de recuperação medular 
pode ter início retardado ou prolongado, em geral, está concluída, em 
aproximadamente 90% dos casos, no 28º dia.
O intervalo necessário para assegurar a recuperação efetiva 
da atividade da medula óssea ou de outros efeitos tóxicos também 
pode permitir a recuperação e repovoamento das células tumorais 
residuais. Com o objetivo de contornar os problemas de toxicidade 
com um único medicamento e da existência ou desenvolvimento de 
populações celulares resistentes aos agentes antineoplásicos, instituiu-se 
a poliquimioterapia. 
 poliquimioterapia
A poliquimioterapia (PQT), ou seja, a utilização de mais de 
um agente citostático em combinação, revolucionou o tratamento 
oncológico. Sabe-se que as células cancerosas são capazes de sofrer 
mutação, levando ao desenvolvimento de resistência aos quimio-
terápicos. O mecanismo de ação dos citostáticos é variável e, por isso, 
o tumor que adquiriu resistência a um antineoplásico pode ser sensível 
a outros. A exposição da célula neoplásica a mais de um quimioterápico 
é capaz de retardar o mecanismo de resistência tumoral, possibilitando 
melhores respostas ao tratamento.
As populações de células oncóticas resistentes à quimioterapia 
podem estar presentes na ocasião em que o tumor se torna clinicamente 
detectável. A poliquimioterapia é uma tentativa de aplicar tratamento 
antitumoral a todas as células resistentes, sem aumentar a toxicidade 
aos tecidos normais. Com raras exceções, apenas os agentes que 
comprovadamente são eficazes quando usados de forma isolada em 
determinado tumor são considerados para a poliquimioterapia. Em 
geral, são escolhidos medicamentos de diferentes classes, com e sem 
especificidade para o ciclo celular, a fim de atingir as subpopulações de 
células oncóticas em divisão e repouso. 
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Os antineoplásicos em combinação exercem efeito aditivo ou 
sinérgico. O efeito aditivo corresponde à somatória dos benefícios 
obtidos com o emprego isolado, e o sinergismo ocorre quando um 
fármaco potencializa o efeito terapêutico do outro, tornando os 
resultados superiores à somatória dos benefícios obtidos com o emprego 
isolado. A associação dos citostáticos possibilita o emprego de doses 
menores graças aos efeitos aditivos e sinérgicos. Conseqüentemente, 
os efeitos tóxicos e colaterais são menos intensos e limitantes. Em geral 
agrupam-se fármacos com toxicidades diferentes, de forma a impedir 
a sobreposição ou a adição de problemas. 
 modalidades de Quimioterapia
Quimioterapia pré-operatória
A quimioterapia pré-operatória constitui a primeira modalidade de 
tratamento de uma neoplasia. São várias as vantagens da quimioterapia 
pré-cirúrgica. Primeiramente, os tumores localmente invasivos podem ser 
reduzidos para permitir a ressecção mais segura da neoplasia, evitando 
o uso freqüente de cirurgias mutiladoras. Outra vantagem potencial é o 
tratamento imediato das micrometástases provavelmente presentes no 
momento do diagnóstico, em vez de retardar o tratamento sistêmico até 
a conclusão de um esquema de radioterapia de várias semanas ou até que 
haja recuperação total da ressecção cirúrgica do tumor primário. Uma das 
desvantagens da quimioterapia pré-operatória inclui o retardo no trata-
mento loco-regional do tumor, se não houver resposta à quimioterapia. 
Quimioterapia adjuvante
A quimioterapia adjuvante é empregada depois da eliminação 
loco-regional do tumor pela cirurgia ou radioterapia. Esta terapia sempre 
é dirigida para o controle de micrometástases em potencial. Em geral, 
esta modalidade de tratamento antineoplásico é dirigida a pacientes que 
apresentam riscos, de moderado a grande, de recidivas ou metástases. 
A resposta só pode ser avaliada com o tempo, através dos índices de 
recorrência observados e no aumento da sobrevida.
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Modalidades de Quimioterapia
Em geral, na quimioterapia adjuvante utiliza-se tratamento de 
pequena duração, porém, de grande intensidade, já que qualquer 
benefício contra as micrometástases ocorrerá, provavelmente, durante 
os primeiros ciclos da quimioterapia.
Quimioterapia paliativa
A quimioterapia paliativa consiste na utilização de fármacos 
antineoplásicos como única forma de tratamento para uma neoplasia 
avançada. O paciente apresenta lesões metastáticas em vários locais, 
nos quais o tratamento loco-regional, através da cirurgia ou irradiação, 
não permite o controle da neoplasia. O objetivo desta modalidade de 
tratamento é aumentar a sobrevida do paciente.
Quimioterapia de indução
A quimioterapia de indução tem como objetivo provocar a 
remissão da neoplasia. A fase de indução, geralmente, dura quatro 
semanas; o paciente recebe doses mais altas de quimioterápico em um 
menor intervalo de tempo entre as sessões.
Quimioterapia de manutenção
Essa modalidade de quimioterapia é a continuação de um 
protocolo quimioterápico, porém com menos intensidade, é empregada 
para manter a remissão neoplásica após uma terapia de indução. 
 principais Vias de Administração dos 
 Quimioterápicos
Quimioterapia oral
A via oral é utilizada para quimioterápicos de boa absorção gas-
trintestinal e não irritativos à mucosa (ou, pelo menos, pouco irritativos) 
e aos pacientes livres de vômitos. No entanto, a absorção mais lenta 
e, freqüentemente, duvidosa limita o uso dessa via, especialmente nos 
esquemas de indução de remissão onde o fator tempo é fundamental. 
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O recurso do fracionamento da dose diária em duas administra-
ções e a ingestão do fármaco à noite são úteis para minimizar as náuseas 
e os vômitos. Caso o paciente apresente êmese logo após a ingestão do 
quimioterápico, deve-se repetir a administração. 
Quimioterapia intravenosa
A administração via venosa é a mais comumente usada para 
a aplicação dos fármacos antineoplásicos. Em relação às vias oral, 
intramuscular e subcutânea, a aplicação endovenosa é mais segura 
no que refere ao nível sérico do fármaco e sua absorção. No entanto, 
requer cuidados especiais, principalmente quanto à administração de 
quimioterápicos vesicantes, ou seja, capazes de ocasionar inflamação 
intensa e necrose tissular quando infiltrados no espaço extravascular. 
Os antineoplásicos podem ser administrados em bolus ou sob 
infusão contínua. A escolha entre essas duas formas de aplicação 
dependerá do fármaco e do vaso sangüíneo escolhido. A administração 
em bolus é feita através de seringa e em velocidade não superior a 
quinze minutos. Aplicaçõesmais prolongadas, em geral, contra-indicam 
a colocação do quimioterápico na seringa; deve-se, então, diluir o 
fármaco em cloreto de sódio 0,9% e aplicar sob infusão contínua, ou 
seja, gota a gota. 
Quimioterapia intramuscular e subcutânea
A dermatotoxicidade local da maioria dos agentes quimioterápicos 
e a absorção mais lenta dos fármacos aplicados nos tecidos subcutâneo e 
muscular restringem o uso dessas vias para a quimioterapia. Os fármacos 
citostáticos mais freqüentemente administrados pelas vias subcutânea 
e intramuscular em cães são a L-asparaginase, bleomicina, citarabina 
arabinosida e metotrexato. 
Considerando que o paciente oncológico, em geral, é compro-
metido por mielossupressão, fragilidade cutânea e vascular, associadas 
à debilidade do organismo, faz-se necessário que alguns princípios de 
aplicação sejam observados. Após rigorosa anti-sepsia, deve-se realizar 
as aplicações optando-se por agulhas de menor calibre possível, revezar 
as áreas de aplicação e proceder compressão local após a administração. 
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Modalidades de Quimioterapia
Em geral, os fármacos citostáticos devem ser diluídos em pequenos 
volumes de cloreto de sódio 0,9% ou água destilada. 
 Avaliação da Resposta à Quimioterapia
Na maioria das vezes, a resposta parcial é definida como uma 
redução igual ou superior a 50% do tecido tumoral total mensurável. 
O tumor é mensurado pelo produto dos dois maiores diâmetros 
perpendiculares. Algumas vezes, a resposta ou remissão parcial é 
subdividida em mínima (redução inferior a 50% do tamanho) e maior 
(redução superior a 50%, porém sem regressão completa). Essa subdivisão 
não tem muita importância clínica, já que apenas a resposta completa traz 
a possibilidade de cura. Para que haja resposta ou remissão completa, o 
tumor deve desaparecer nos exames físicos e nas avaliações através de 
raios-X, ultra-som, tomografia e ressonância magnética por, pelo menos, 
quatro semanas. A progressão neoplásica ou a condição de doença 
progressiva é o aumento no volume do tumor igual ou maior a 25%, ou, 
ainda, o desenvolvimento de novas lesões. A condição de doença estável 
significa nenhuma alteração no tecido tumoral, redução de tamanho 
menor que a resposta parcial ou qualquer aumento de tamanho que não 
caracterize progressão após o início da quimioterapia. 
A inexistência de alteração na dimensão do tumor nem sempre 
indica falta de resposta ao tratamento. Muitos tumores volumosos 
podem sofrer necrose ou fibrose, com destruição acentuada das células 
tumorais viáveis, porém com pouca ou nenhuma modificação das suas 
dimensões. As diversas respostas clínicas possíveis à quimioterapia exigem 
o acompanhamento da doença por períodos prolongados de tempo. 
 Resistência aos Quimioterápicos 
 Antineoplásicos
Está demonstrado que a resistência clínica aos medicamentos 
antineoplásicos é responsável pela maioria das falências no tratamento 
quimioterápico; pois podem surgir subpopulações de células resistentes 
ao quimioterápico empregado. Elas podem ter origem nas mutações 
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espontâneas ou provocadas. É importante considerar que quanto maior 
o tumor, maior é a probabilidade de surgirem células quimiorresistentes. 
Esse conceito reforça a necessidade da aplicação da quimioterapia no 
estágio mais precoce possível do crescimento tumoral.
Os mecanismos envolvidos na resistência aos quimioterápicos 
são complexos e, para as diversas classes de fármacos, podem ser 
vários. Muitas vezes, observa-se que os tumores são resistentes a vários 
agentes que, estruturalmente, não estão relacionados, fato denominado 
resistência a múltiplos fármacos (RMF). A RMF pode ocorrer por vários 
mecanismos diferentes. Recentemente, foi identificado um gene de RMF 
e seu produto protéico (glicoproteína P), que causa a eliminação de 
vários quimioterápicos do espaço intracelular dos tecidos neoplásicos. 
Os fármacos mais afetados pela expressão acentuada do gene RMF 
incluem a doxorrubicina, alcalóides da vinca, a actinomicina D e as 
epidofilotoxinas. Níveis elevados de glicoproteína P são detectados nas 
células da mucosa gastrintestinal, fígado e rim, onde a sua função normal 
parece incluir a expulsão ativa das toxinas do corpo. Esse efluxo pode 
ser impedido in vitro pelos bloqueadores dos canais de cálcio, como o 
verapamil, que atualmente está sendo investigado em estudos clínicos. 
A superação da resistência clínica aos quimioterápicos antineoplásicos 
é uma área de investigação laboratorial. Estão sendo desenvolvidas 
pesquisas para identificar outros genes envolvidos na RMF. Os anticorpos 
contra a glicoproteína P já se encontram disponíveis e estão sendo 
investigados como recurso diagnóstico e potencialmente terapêutico. 
 orientações aos proprietários de cães e gatos 
portadores de câncer
O proprietário do animal, estando bem-informado e interessado, 
pode ser um componente importante para a decisão de iniciar a 
quimioterapia. O Oncologista Veterinário deve descrever com clareza 
as opções terapêuticas, as toxicidades e os benefícios esperados. Muitas 
vezes, tornam-se necessários o apoio psicológico e a orientação para 
que os proprietários de cães e gatos acometidos por tumores malignos 
possam enfrentar os efeitos colaterais dos quimioterápicos, além dos 
resultados negativos potencialmente resultantes do uso desta terapia.
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Modalidades de Quimioterapia
Apesar dos fatores prognósticos analisados até o momento, 
ainda é impossível prever com exatidão a evolução de qualquer tumor 
maligno. Algumas vezes, pacientes com prognósticos mais desfavoráveis 
são curados com o emprego de tratamento agressivo. Por outro lado, 
alguns animais com doença aparentemente localizada podem morrer 
devido ao surgimento de metástases em poucos meses. Essa incerteza 
quanto ao futuro é uma das situações mais difíceis enfrentadas pelos 
proprietários. A medida mais tranqüilizadora a este respeito é enfatizar 
que a cada mês que passa, depois do tratamento bem-sucedido da 
neoplasia primária, aumentam as chances de cura, além de diminuir a 
possibilidade de recorrência do tumor.
O reconhecimento do câncer como uma doença crônica é um 
elemento importante no tratamento. O acompanhamento regular 
e prolongado oferece a chance de tranqüilizar o cliente e também 
pode assegurar a detecção da recorrência num estágio precoce. Além 
disso, o proprietário deve ser conscientizado de que o objetivo da 
quimioterapia ou de outra modalidade de tratamento, na maioria dos 
tumores malignos, é prolongar com qualidade, o tempo de sobrevida 
do paciente. 
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Modalidades de Quimioterapia
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2
CAPÍTULO
Classificação dos 
Quimioterápicos
 introdução
Os medicamentos antineoplásicos podem destruir as células 
tumorais, porém, a maioria age evitando a divisão e proliferação celular. 
Muitos quimioterápicos atuam sobre um ou mais componentes do 
ciclo celular. A classificação dos medicamentos anticancerígenos como 
inespecíficos para o ciclo celular, específicos para o ciclo celular ou 
específicos para a fase celular é uma descrição relativa, não absoluta, 
dos efeitos sobre o ciclo celular. Os efeitos podem ser resumidos do 
seguinte modo:
• a síntese do DNA pode ser evitada pelo bloqueio da 
disponibilidade dos precursores de nucleotídeos de purina e 
pirimidina;
• o DNA pode ser lesado pela formação de ligações cruzadas 
com grupos alquílicos instáveis;
• a transcrição do DNA pode ser impedida pela ligação direta 
do medicamento ao DNA;
• a mitose pode ser interrompida pela ligação da tubulina e 
impedimento da formação do fuso mitótico. 
Em resumo, os quimioterápicos agem principalmente durante a 
mitose e a síntese de DNA. Sendo assim, o intervalo de tempo de dura-
ção do ciclo celular torna-se importante para programar as várias sessões 
do tratamento. Além disso, o conhecimento do ciclo celular é essencial 
para se compreender o efeito tóxico dos fármacos na quimioterapia com 
a utilização de um único fármaco ou na poliquimioterapia.
Tendo em vista a importância da duração do ciclo celular para o 
planejamento da administração dos quimioterápicos, torna-se necessário 
rever suas diversas fases. O ciclo celular não é constante para um 
determinado tecido ou animal, pois existe uma variação que depende 
de condições como idade e estimulação hormonal. Nas células tumorais, 
o ciclo celular não é necessariamente mais curto do que nas células de 
um tecido normal. 
O ciclo de vida de uma célula pode ser dividido em duas fases: 
uma interfase ou período sem divisão e uma fase mitótica ou período 
de divisão. Durante a interfase ocorre a replicação do material 
genético, que durante a mitose subseqüente é distribuído igualmente 
para as células filhas.
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O ciclo celular é subdividido nos seguintes estágios (Esquema 1):
• estágio G1: este período se caracteriza por uma intensa síntese 
de RNA e proteínas, ocorrendo um marcante aumento do 
citoplasma da célula. É nesta fase que se refaz o citoplasma, 
dividido durante a mitose. Este é o estágio mais variável em 
termos de tempo. Pode durar horas, meses ou anos. Nos 
tecidos de rápida renovação, cujas células estão constan-
temente em divisão, o período G1 é curto; como exemplo 
temos o epitélio que reveste o intestino delgado, que se 
renova a cada 3 dias.
• estágio S: este é o período de síntese. Inicialmente a célula 
aumenta a quantidade de DNA polimerase e RNA e duplica 
seu DNA. As duas cadeias que constituem a dupla hélice se-
param-se e cada nucleotídeo serve de molde para a síntese 
de uma nova molécula de DNA devido a polimerização de 
desoxinucleotídeos sobre o molde da cadeia inicial, graças a 
atividade da DNA polimerase. O resultado dessa replicação é 
de dois cromossomos filhos, estruturalmente idênticos ao cro-
mossoma mãe, consistindo cada um de 50% de DNA original 
(materno) e de 50% de DNA replicado (novo).
• estágio G2: o período G2 representa um tempo adicional 
para o crescimento celular, de maneira que a célula possa 
assegurar uma completa replicação do DNA antes da mitose. 
Neste período ocorre uma discreta síntese de RNA e proteínas 
essenciais para o inicio da mitose.
• estágio M ou mitose:a mitose é um processo de divisão 
celular, característico de todas as células somática animais. 
É um processo continuo que é dividido em 4 fases: Prófase, 
metáfase, anáfase, telófase, nas quais ocorrem grande modi-
ficações no núcleo e no citoplasma. O desenvolvimento das 
sucessivas fases da mitose são dependentes dos componentes 
do aparelho mitótico.
• estágio Go: corresponde à fase adicional de repouso.
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Modalidades de Quimioterapia
ESQUEMA 1: Representação do ciclo celular. 
Os quimioterápicos são classificados conforme sua especificidade 
pelo ciclo celular, sua estrutura química e sua função em nível celular. 
De acordo com a atuação no ciclo celular, os fármacos quimioterápicos 
podem ser inespecíficos de fase (atuam sobre as células independendo 
da fase) ou específicos de fase (atuam em uma ou mais fases do ciclo 
celular). Conforme a sua estrutura química e sua função no nível celular, 
os citostáticos estão divididos em várias categorias, compreendendo os 
agentes alquilantes, antimetabólicos, fármacos naturais (alcalóides da 
vinca, derivados do Podophyllum e do Taxus), antibióticos antitumorais, 
hormônios e antagonistas hormonais, enzimas e outros fármacos.
Agentes alquilantes
Nesse grupo de quimioterápicos encontram-se:
• derivados da mostarda nitrogenada: fazem parte desta 
categoria os fármacos como o clorambucil, ciclofosfamida, 
ifosfamida, melfalano;
• derivados da etilamina: tiotepa (trietilenotiofosforamida);
• alquil sulfonados: bulsulfano;
• nitrosuréias: carmustina, lomustina, semustina;
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• triazenos: dacarbazina;
• sais metálicos: cisplatina, carboplatina.
Considerando que os agentes alquilantes interagem com o DNA 
pré-formado, com o RNA e com as proteínas, estes fármacos não são 
específicos de fase, sendo que alguns são inespecíficos para o ciclo 
celular. O principal efeito é sobre as células na fase G1 ou mitose, porém 
com doses mais altas pode haver algum efeito citotóxico em Go. 
As nitrosuréias constituem um subgrupo de agentes alquilantes, 
são lipossolúveis e penetram mais facilmente no sistema nervoso central. 
Um mecanismo de ação adicional pode ser a carbamoilação afetando 
tanto o DNA quanto o RNA. Esses agentes não apresentam resistência 
cruzada com outros alquilantes. Uma preocupação clínica recém descrita 
é o desenvolvimento raro de neoplasias secundárias (leucemias) vários 
anos após o tratamento com este grupo de antineoplásicos. 
Antimetabólitos
Esses agentes são estruturas análogas às dos metabólitos normais 
necessários à função de replicação celular. Devido às semelhanças estru-
turais e funcionais que apresentam com os metabólitos envolvidos com a 
síntese dos ácidos nucléicos, esses compostos são confundidos pela célula 
como metabólitos normais. Sendo assim, os antimetabólitos tanto podem 
ser incorporados ao ácido nucléico e produzir códigos incorretos, como 
podem inibir enzimas envolvidas com a síntese de ácidos nucléicos.
 Os antimetabólitos interferem com a síntese de DNA e RNA, 
portanto são específicos para a fase de síntese do ciclo celular 
(são fármacos fase S específicos). Do ponto de vista prático, esses 
compostos atuam nos diferentes níveis da síntese de DNA, podendo 
ser diferenciados em antagonistas do ácido fólico, análogos das purinas 
e análogos das pirimidinas.
• Análogos do ácido fólico: metotrexato.
• Análogos da pirimidina: citosina arabinosídeo, 5-fluorouracil.
• Análogos da purina: 6-mercaptopurina, 6-tioguanina.
Esses medicamentos são mais ativos nos tumores que proliferam 
rapidamente, como as neoplasias malignas hematológicas, porém têm 
ampla aplicação em muitos tumores sólidos, especialmente neoplasias 
de mama e do trato gastrintestinal. 
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 fármacos naturais
Alcalóides
Nesse subgrupo encontram-se os alcalóides extraídos da planta 
Pervinca (Vinca rosea linn). São denominados inibidores da mitose ou 
agentes antimitóticos. Nessa categoria encontram-se a vincristina, 
vimblastina e os derivados sintéticos como a vindesina. Os alcalóides da 
pervinca são agentes específicos do ciclo celular; atuam como inibidores 
da mitose, pois possuem a capacidade de ligar-se à tubulina e de 
bloquear a capacidade da proteína de polimerizar-se em microtúbulos. 
Através da destruição do aparelho mitótico, ocorre a interrupção da 
divisão celular na metáfase (são fármacos fase M específicos). Os 
alcalóides vegetais são alvos preferenciais para a glicoproteína P, produto 
do gene RMF (resistência a múltiplos fármacos) resultando em resistência 
clínica aos quimioterápicos.
Derivados do Podophyllum (Podophyllum peetatum)
Os derivados da planta mandrágora, as epidofilotoxinas conhecidas 
como etoposídios (VP-16) e teniposídios (VM-26), podem atuar inibindo 
o transporte de nucleotídeos e sua incorporação ao DNA e RNA, pois 
formam um complexo com a topoisomerase II, necessária para o término 
da replicação do DNA. Essa interação resulta na cisão das cadeias do 
DNA e na parada das células na fase S tardia. Tem sido observada 
atividade clínica dos etoposídios contra linfomas, leucemias, carcinomas 
de pulmão, bexiga, próstata, testículo e outros tumores sólidos. 
Derivados do Taxus brevifolia 
O paclitaxel foi o primeiro taxóide identificado e extraído no final 
da década de 60, da casca do Teixo do Pacífico, Taxus brevifolia. Atua 
interferindo na mitose. 
Derivados do Taxus baccata
O docetaxel foi extraído das folhas aciculares do teixo europeu, 
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Taxus baccata. Os mecanismos de ação e a toxicidade do docetaxel são 
semelhantes aos do paclitaxel. 
Antibióticos
Os agentes desse grupo são produzidos pela fermentação de 
fungos com atividade antimicrobiana e, em especial, com propriedades 
citotóxicas. São antibióticos antitumorais os fármacos como a 
doxorrubicina e a daunorrubicina, sendo que o valor clínico destes 
é limitado, pois estes fármacos produzem toxicidade cardíaca dose-
dependente, a qual é irreversível. Atualmente, estão sendo realizadas 
pesquisas com agentes de menor toxicidade cardíaca e alta atividade 
antitumoral como a epirrubicina, mitoxantrona e idarrubicina. A 
bleomicina, actinomicina D e a doxorrubicina encapsulada em 
lipossomos também fazem parte deste grupo de agentes citostáticos.
As antraciclinas são capazes de se intercalarem com o DNA, 
comprometendo principalmente a síntese de DNA e RNA. A cisão 
do DNA é mediada pela enzima topoisomerase II ou pela geração de 
radicais livres; esses citostáticos atuam na fase S do ciclo celular.
Hormônios e antagonistas hormonais
Os hormônios são substâncias que, quando lançadas na circulação 
sangüínea, agem em uma célula-alvo de um determinado órgão. 
Ligam-se a receptores específicos localizados no citosol, formando 
complexos moleculares que passam a atuar diretamente ao nível nuclear, 
interferindo ativamente nas funções celulares, regulando seu crescimento 
e sua síntese protéica.
O potencial dos hormônios no controle das neoplasias é grande 
e, de maneira diferente de outros agentes quimioterápicos, eles 
não são, primariamente, citotóxicos. Os glicocorticóides tais como a 
prednisona são empregados em muitos protocolos antineoplásicos. Os 
corticosteróides atuam em receptores celulares específicos e causam 
cisão do DNA em células sensíveis. 
Os hormônios sexuais (estrógenos e andrógenos) têm sido 
empregados nos tumores hormônio-dependentes, como nas 
neoplasias depróstata, mama e glândulas perianais. Nesta categoria, 
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Modalidades de Quimioterapia
encontram-se os hormônios androgênicos (halotestina), os estrogênicos 
(dietilestilbestrol) e os progestógenos (acetato de medroxiprogesterona). 
Incluídos nesta classificação estão os antagonistas do estrogênio 
(tamoxifeno), antagonistas dos androgênio (flutamida) e o antagonista 
do fator de liberação do hormônio luteinizante. 
Enzimas
A L-asparaginase é o quimioterápico enzimático mais conhecido. 
Essa enzima catalisa a hidrólise da asparagina em ácido aspártico e amônia. 
Assim, as células neoplásicas não dispõem de um aminoácido essencial. 
Diversos
Nessa categoria são inúmeros os fármacos que têm sido usados 
como antineoplásicos, entre eles a uréia substituída (hidroxiuréia) e os 
antiinflamatórios não esteróides (piroxicam). 
A Medicina talvez seja a ciência que mais tem se desenvolvido no 
mundo, sobretudo nos últimos 100 anos. Na área de cancerologia, muitos 
avanços ocorreram, seja na cirurgia, na radioterapia e, principalmente, na 
quimioterapia. Nesta última, milhares de fármacos, em diversos centros, 
têm sido estudados em laboratório e, posteriormente, aplicados na prática 
clínica, após rigorosos testes. Fármacos citotóxicos com novos mecanismos de 
ação, bloqueadores hormonais mais eficientes e com menos efeitos adversos, 
novos modificadores da resposta imunológica, citoprotetores, indutores de 
diferenciação celular, assim como novas associações de medicamentos, são 
algumas das novas áreas de atuação da Oncologia. As próximas décadas 
prometem ser marcadas por avanço ainda maior na luta contra o câncer. 
Procuramos nomear alguns destes fármacos, pois provavelmente, 
em breve, eles estarão sendo usados na Medicina Veterinária. Os novos 
medicamentos em estudo são: capecitabine, análogos da camptothecina, 
edatrexate, oxaliplatina, raltitrexed, raloxifeno, toremifeno, droloxifeno, 
anastrozole, formestano, amifostine, antiangiogênicos, fotemustine, 
derivados dos retinóis, trastuzumab e fenretinide.
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ANtiNeopláSicoS
Agentes Alquilantes
1 ­ Derivados da mostarda nitrogenada:
CICLOFOSFAMIDA
Nome comercial
Ciclofosfamida (Neovita); Genuxal (Baxter Bioscience).
Apresentação
Caixa com 50 frasco-ampolas com 200mg e 1g;
Caixa com 20 drágeas de 50mg. 
Farmacologia
A ciclofosfamida é uma mostarda nitrogenada, classificada 
como agente alquilante que atua inibindo a síntese e divisão do DNA. 
Além disso, é um fármaco antineoplásico ciclo celular não específico. 
É um citostático amplamente empregado em Medicina Veterinária, 
sendo mais utilizado em combinação com outros antineoplásicos. Sua 
atividade está associada a uma diminuição na atividade da aldeidodesi-
drogenase 1 (ALDH 1). 
Indicações
A ciclofosfamida é empregada em vários protocolos para o 
tratamento de neoplasias como linfomas, leucemias, hemangios-
sarcomas, sarcomas de tecidos moles, sarcoma de células sinoviais, 
tumores orais, neoplasias mamárias, carcinomas de tireóide e 
tumor venéreo transmissível. Esse fármaco é efetivo no controle 
de sarcomas de tecido mole quando combinado com vincristina e 
doxorrubicina. Em felinos também é usado associado à doxorrubicina 
para controle de micrometástases em potencial, após exérese de 
neoplasia mamária.
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Modalidades de Quimioterapia
Metabolismo
A ciclofosfamida é metabolizada no fígado pela ação da enzima 
fosfamidase, fato que deve ser considerado quando tratar-se de 
pacientes com hepatopatias avançadas e bilirrubina total elevada. 
Considerando que a ciclofosfamida e seus metabólitos são excretados 
pelos rins, a dose desse fármaco deve ser reduzida quando os níveis 
séricos de creatinina forem superiores a 2mg/dl. 
Doses
A dose de ciclofosfamida é bastante variada, oscilando de 2 a 
300mg/m2 via oral e de 10 a 250mg/m2 via venosa. Alguns fatores, 
como indicações, vias de aplicação e administração como agente único 
ou em associação, interferem com a definição das doses. 
As doses da ciclofosfamida estão descritas no capítulo referente 
aos vários protocolos antineoplásicos. 
Citotoxicidade
A ciclofosfamida pode causar efeitos colaterais hematológicos, 
gastrintestinais, urológicos, dermatológicos e outros. 
a) Hematológicos
 A leucopenia ocorre entre o 8o e 14o dia após o início da terapia, 
iniciando-se a recuperação medular 10 dias após o NADIR. 
O tempo transcorrido entre a aplicação do quimioterápico 
e a ocorrência do menor valor de contagem de leucócitos 
é denominado de NADIR. Em tratamentos prolongados, 
a ciclofosfamida pode provocar severa imunossupressão, 
inclusive aplasia de medula óssea.
b) Gastrintestinais
 Êmese, diarréia e anorexia.
c) Urológicos
 A cistite hemorrágica estéril ocorre em decorrência da irritação 
direta da mucosa vesical provocada pela acroleína (metabólito 
da ciclofosfamida excretado por via urinária). A cistite 
hemorrágica induzida pela ciclofosfamida é mais freqüente 
após administração via venosa, sendo mais comum em cães. 
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A infecção bacteriana secundária é freqüente. Outro efeito 
tóxico, apesar de ser raro, é o desenvolvimento de tumores 
de bexiga urinária secundários aos metabólitos excretados na 
urina, principalmente nos tratamentos mais prolongados. 
 A prevenção e o tratamento da cistite hemorrágica induzida pela 
administração de ciclofosfamida estão descritos no capítulo IV, 
referente à citotoxicidade dos agentes antineoplásicos. 
d) Dermatológicos
 Apesar de não ser freqüente, alguns pacientes podem 
apresentar alopecia e pigmentação após a administração de 
ciclofosfamida.
e) Outros
 A ciclofosfamida pode também ser teratogênica em roedores, 
provocar infertilidade e ser mutagênica em experimentos in 
vitro. 
Interação com outros fármacos
A administração de ciclofosfamida é incompatível quando 
associada a agentes como barbitúricos, alopurinol, hidrato de cloral e 
diluentes contendo álcool benzílico. 
Contra-indicações
A ciclofosfamida é contra-indicada para animais com severa 
imunossupressão e também para pacientes que apresentaram hiper-
sensibilidade a tratamentos anteriores. Além disso, esse fármaco não 
deve ser administrado em animais gestantes, filhotes e durante os oito 
primeiros dias após a cirurgia. O tratamento com ciclofosfamida deve 
ser evitada em pacientes que desenvolveram cistite hemorrágica. 
Conservação
As ampolas de ciclofosfamida podem ser conservadas em 
temperatura ambiente antes da reconstituição. Após diluição, a 
ciclofosfamida deve ser utilizada dentro de 24 horas, se conservada à 
temperatura ambiente; quando resfriada (2 a 8º C), a solução pode ser 
mantida por até 6 dias.
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Modalidades de Quimioterapia
IFOSFAMIDA
Nome comercial
Holoxane (Asta Medica)
Apresentação
Caixa com 10 frasco-ampolas com 500mg, 1g e 2g. 
Farmacologia
A ifosfamida é um agente alquilante, análogo à ciclofosfamida, 
inibidor da síntese de DNA e ciclo celular não específico. 
Indicações
Em cães, a ifosfamida já foi empregada no controle de 
linfossarcoma, leiomiossarcoma e hemangiossarcoma esplênico. A 
atividade antitumoral de ifosfamida em cães é menor do que em pessoas 
com câncer. A razão para esta menor eficácia não está definida. 
A ifosfamida pode ser útil nas terapias paralinfomas e sarcomas de 
tecido mole em gatos, mas fazem-se necessários estudos adicionais. No 
homem, esse fármaco é um dos mais ativos no tratamento de sarcomas 
de tecido mole e osteossarcoma. Além disso, a ifosfamida tem atividade 
importante nos carcinomas de bexiga urinária, do pulmão, ovários, 
mamas e linfomas. Tem sido demonstrado que, em vários tumores, 
este fármaco tem atividade antineoplásica superior quando comparada 
com a ciclofosfamida.
 
Metabolismo
A ifosfamida é metabolizada através da ação de enzimas hepáticas 
e é excretada pelas vias urinárias. Tal como a ciclofosfamida, a ifosfamida 
é ativada no fígado por hidroxilação. Entretanto, a ativação da ifosfamida 
processa-se mais lentamente, com maior produção de metabólitos 
desclorados e cloracetaldeídos.
Os metabólitos da ifosfamida, raramente, podem provocar lesões 
renais. Quando esse fármaco é administrado sem proteção à mucosa da 
bexiga (2-mercaptoetanosulfonato de sódio, MESNA), os metabólitos 
causam cistite hemorrágica. Após a aplicação intravenosa, o MESNA 
forma um dissulfido, o qual é rápida e completamente eliminado por 
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filtração glomerular. Durante a excreção, o dissulfido atua como um tiol 
ativo, protegendo o epitélio do sistema urinário da ação dos metabólitos 
produzidos pelos agentes alquilantes.
Doses
A dose de ifosfamida recomendada para cães é de 350 a 375mg/
m², via endovenosa, cada 2 ou 3 semanas. Este fármaco deve ser 
administrado após diurese de 30 minutos (18,3ml/kg por hora de NaCl 
0,9%). A diurese deve ser prolongar por cinco horas após a aplicação de 
ifosfamida. Previamente à infusão do antineoplásico, deve-se administrar 
MESNA (20% da dose de ifosfamida), sendo repetidas aplicações 
adicionais nas segunda e quinta horas após a infusão do citostático.
Em gatos, a dose de ifosfamida requer investigações. De acordo 
com dados preliminares de algumas pesquisas, é possível que possa 
ser administrada a dose de 900mg/m² de ifosfamida com diurese 
concomitante, no entanto, é necessário confirmar estes resultados.
Citotoxicidade
Similarmente ao que ocorre com a maioria dos quimioterápicos, 
as complicações decorrentes do uso de ifosfamida envolvem comprome-
timentos hematológicos, gastrintestinais, neurológicos, dermatológicos, 
urinários e outros. 
a) Hematológicos
 A mielotoxicidade da ifosfamida leva a alterações como 
leucopenia, anemia e trombocitopenia. Comparada à 
ciclofosfamida, a ifosfamida causa menos imunossupressão. 
 De 37 cães que receberam 375mg/m² de ifosfamida, seis 
cães (16%) desenvolveram neutropenia com menos de 1000 
células/µl, e três animais apresentaram sepse.
 A imunossupressão associada a ifosfamida é toxicidade dose-
limitante em gatos, mas esta informação precisa ser confirmada 
em estudos futuros.
b) Neurológicos
 Os distúrbios neurológicos constatados em pacientes humanos 
são letargia, alucinação, confusão e fadiga, sendo observados 
durante uma a oito horas após a aplicação do fármaco. 
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Modalidades de Quimioterapia
c) Dermatológicos
 As alterações decorrentes do uso de ifosfamida compreendem 
alopecia (em 50% dos pacientes), flebite no local de aplicação, 
dermatite e hiperpigmentação cutânea. 
d) Urológicos
 As complicações dessa natureza envolvem cistite hemorrágica, 
disúria e hematúria, com início de 1 a 2 dias após o tratamento, 
podendo perdurar por 9 dias. 
 Apesar de raramente constatar-se nefrotoxicidade em cães 
tratados com 375mg/m² de ifosfamida, a disfunção renal 
pode decorrer em virtude da necrose tubular aguda e 
pielonefrite, reveladas por aumento dos níveis séricos de uréia 
e creatinina.
 A ifosfamida em gatos é nefrotóxica e requer criteriosa 
monitoração da função renal, previamente à administração do 
fármaco. Entretanto, hidratação adequada e co-administração de 
2-mercaptoetanosulfonato de sódio (MESNA) permitem o uso 
eficaz da ifosfamida. O MESNA reage com o pH ácido da urina 
e remove os metabólitos da ifosfamida que causam a cistite. 
e) Outros
 Em pacientes humanos ocorre supressão gonadal, hepato-
toxicidade, fibrose pulmonar e cardiotoxicidade. Em cães 
tratados com ifosfamida não foi descrita nenhuma complicação 
gastrintestinal. 
Interação com outros fármacos
A literatura não descreve incompatibilidade de ifosfamida 
com outros fármacos. Mesmo assim, aconselha-se a administração 
desse agente citostático sob rigoroso controle e acompanhamento 
do paciente.
Contra-indicações
Desaconselha-se a administração de ifosfamida em pacientes com 
severa imunossupressão, disfunções renal e hepática e principalmente 
naqueles com cistite aguda. 
Precauções
Em função dos efeitos adversos, a ifosfamida deve ser empregada 
juntamente com fármacos que induzam a diurese. O protocolo que 
intensifica a filtração glomerular consiste da administração venosa de 
MESNA a 20% da dose de ifosfamida com NaCl 0,9%, na dose de 
18,3ml/kg por hora, durante os 30 minutos que antecedem a aplicação 
do quimioterápico. Após a administração de ifosfamida prossegue-se 
com a infusão de solução salina na mesma dose, durante 2 a 5 horas. 
Outra maneira de prevenir as complicações urinárias associadas 
à ifosfamida é a aplicação de MESNA três vezes ao dia, cada uma 
delas correspondendo a 20% da dose do quimioterápico. A primeira 
injeção via venosa é feita imediatamente antes ou durante a aplicação 
do quimioterápico, a segunda quatro horas mais tarde, por fim, a 
terceira aplicação deve ser realizada oito horas após a administração 
de ifosfamida.
Convém salientar que são inúmeras as variações nos esquemas de 
aplicação e definições de doses para a administração do MESNA. 
Em pacientes humanos, a hidratação via venosa e oral, antes e 
após a administração de ifosfamida, constitui mais uma medida de 
proteção vesical. Além disso, a alcalinização da urina, administrando-
se bicarbonato de sódio via oral ou venosa, também previne a cistite 
hemorrágica. 
Conservação
Previamente à diluição, a ifosfamida deve ser mantida em 
temperatura ambiente (22°C a 25°C). Após a reconstituição, manter 
em refrigeração (2°C a 8°C) até 24 horas.
CLORAMBUCIL
Nome comercial
Leukeran (GlaxoSmithkline)
Apresentação
Embalagem com 50 comprimidos de 2mg. 
Farmacologia
O clorambucil é um agente alquilante derivado da mecloretamina 
(mostarda nitrogenada) que atua interferindo na síntese de DNA. É um 
fármaco classificado como ciclo celular não específico.
 
Indicações
O clorambucil é empregado em cães e gatos com doenças 
linfoproliferativas (linfomas) e afecções imunomediadas. Esse agente, 
associado à prednisona, é utilizado em tratamentos de cães com afecções 
mieloproliferativas, como leucemia linfocítica crônica. A literatura relata 
casos de remissão por mais de um ano em pacientes com leucemia 
linfocítica crônica tratados com clorambucil.
A outra indicação do clorambucil é como substituto da 
ciclofosfamida, em pacientes que apresentem toxicidade, como a cistite 
hemorrágica. 
Metabolismo
O clorambucil é rapidamente absorvido no trato gastrintestinal, 
metabolizado no fígado, e seus metabólitos são excretados pelos rins. Em 
sere humanos, noventa e nove porcento dos metabólitos ligam-se com 
as proteínas plasmáticas, as concentrações no fluido cérebro-espinhal 
são desconhecidas; e a meia-vida é de aproximadamente uma hora e 
cinqüenta minutos. 
Doses
As doses de clorambucil variam de acordo com os diversos 
protocolos. Em geral, empregam-se concentrações oscilando entre 2-
8mg/m2 (via oral), diariamente. 
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