A CLOZAPINA JBP PORTARIA 286 COMENTÁRIOS E SUGESTÕES

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UM PROTOCOLO NACIONAL PARA A 
CLOZAPINA. 
COMENTÁRIOS E SUGESTÕES AO ANEXO I DA 
PORTARIA 286 DO MINISTÉRIO DA SAÚDE. 
 
Clozapine Preliminary Official Guidelines For Brazilian 
Mental Hospitals. 
Critical Appraisal And Suggestions. 
 
Leopoldo Hugo Frota 
Professor Adjunto do Departamento de Psiquiatria e Medicina Legal – UFRJ 
Membro do Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto de Psiquiatria – IPUB/UFRJ 
Marco Antônio Alves Brasil 
Professor Adjunto do Departamento de Psiquiatria e Medicina Legal - UFRJ 
Jussara Margareth França Alves 
Mestre em Ciências Farmacêuticas 
Chefe do Serviço de Farmácia do Instituto de Psiquiatria – IPUB/UFRJ 
João Ferreira da Silva Filho 
Diretor do Instituto de Psiquiatria – IPUB/UFRJ 
 
Resumo 
 Após breve revisão da literatura, com ênfase para eficácia e tolerabilidade da 
substância, examina-se crìticamente a proposta preliminar (Portaria SAS 286, Anexo I de 
14 de agosto de 2000) da Secretaria de Assistência à Saúde do Ministério da Saúde, 
contendo diretrizes para o emprego clínico da clozapina em pacientes esquizofrênicos 
refratários no Sistema Único de Saúde. A revelância, oportunidade e justificativa da 
iniciativa são ressaltadas. Uma ampliação dos critérios de inclusão, de forma a alcançar 
pacientes com outras formas de intolerância grave aos antipsicóticos convencionais, além 
da discinesia tardia, é defendida. Sugere-se a não inclusão, além dos pacientes com (1) 
contagens leucocitárias inferiores a 3500 céls/mm3 e/ou granulocitárias inferiores a 1500 
céls/mm3; daqueles com (2) passado de leucopenia ou agranulocitose; (3) em uso de 
medicamentos mielosupressores; ou com (4) grave risco de suicídio não-relacionado com 
acatisia. A retirada gradual da medicação em curso (antipsicóticos e anti-colinérgicos) 
além de cuidados especiais para pacientes em eletroconvulsoterapia são recomendados. 
Finalmente são feitas sugestões para o aperfeiçoamento dos procedimentos previstos para 
obtenção do livre consentimento informado e para a dispensação farmacêutica. 
 
Unitermos 
Esquizofrenia, Neurolépticos, Antipsicóticos Atípicos, Clozapina, Saúde Mental. 
 
 
 
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Summary 
After a review of the literature on the historical background of the substance, 
clinical indications, its toxicity and drug interaction potential, as the prevention and 
management of most frequent adverse effects, a preliminary version of the official 
clozapine clinical guidelines for brazilian national mental health services netwoork is 
examined. The relevance, opportunity and justification of the document is emphasized. 
The inclusion of patients with a history of severe adverse reactions others than tardive 
dyskinesia to the typical antipsychotics drugs is defended, so the exclusion of the patients 
with (1) white blood cells counts below 3500 cels/mm3 and/or granulocytes below1500 
cels/mm3; (2) refering leukopenia and/or agranulocytosis in the past; (3) current use of 
others myelosuppressive agents; and (4) severe suicide risk akathisia-independent. Special 
precautions with patients in current use of electroconvulsive therapy and the need for 
gradual and careful switching from the previous drug schedule (antipsychotics and anti-
cholinergic drugs) are stressed. Finnaly, additional suggestions for the improvement of 
free informed consent and pharmaceutical dispense procedures are made. 
 
Uniterms 
Schizophrenia, Neuroleptics, Atypical Antipsychotic Drugs, Clozapine, Mental Health. 
 
Histórico 
Em 5 de setembro de 2000, o Instituto de Psiquiatria - IPUB/UFRJ, através 
de expediente da Coordenação-Geral de Gestão Hospitalar da Secretaria de Assistência a 
Saúde do Ministério da Saúde, foi instado a pronunciar-se sobre portaria daquela secretaria 
(port. nº 286 de 14/08/2000, publicada no Diário Oficial da União em 15/08/2000, v. Anexo 
I) que, visando “garantir acesso dos usuários do Sistema Único de Saúde (SUS) a 
medicamentos considerados excepcionais”, estabelecia uma proposta de protocolos clínicos 
e diretrizes terapêuticas para alguns destes medicamentos, entre os quais a Clozapina. 
Segundo seu texto, a portaria encontrava-se em consulta pública a fim de permitir “ampla 
discussão” com “participação efetiva da comunidade técnico-científica, sociedades 
médicas, profissionais de sáude e gestores do SUS na sua formulação.” 
 
 
A Clozapina 
 
I. Introdução 
A clozapina, (5H-Dibenzo(b,e)(1,4) diazepina, 8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)- 
ou 8-Cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo(b,e)(1,4)diazepin-a) ou, W-801, ou 
ainda, HF-1854; fórmula molecular: C18-H19-Cl-N4), é uma dibenzodiazepina 
(dibenzoazepina) que -embora desenvolvida no mesmo esforço de síntese a partir da 
fenotiazina que teria redundado nos neurolépticos e antidepressivos tricíclicos- demonstra 
possuir propriedades terapêuticas inequìvocamente únicas, estando em comercialização há 
mais de três décadas na Europa, só tendo sido definitivamente licenciada nas Américas 
mais recentemente. 
 
 
 
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Clozapina 
 
 
 
 
 
 
A clozapina, foi originalmente desenvolvida em Berna, Suiça, na mesma época dos 
neurolépticos fenotiazínicos mais recentes (sintetizada em 1958, experimentada em animais 
em 1960, com eficácia clínica como antipsicótico comprovada em 1962) e mostrou ser 
possível, pela primeira vez, dissociar inteiramente ação antipsicótica de efeitos motores 
extra-piramidais, associação que caracterizava e definia mesmo os neurolépticos até então 
conhecidos -ou antipsicóticos típicos como hoje tem sido chamados. E, somente ela ainda 
na atualidade apesar dos novos desenvolvimentos, poderia ser considerada o protótipo dos 
antipsicóticos atípicos por seu perfil de eficácia e tolerabilidade (09). O conceito de 
antipsicótico atípico surgiu inicialmente nos anos 60 e 70, a partir da observação de que 
certas substâncias, que embora se comportassem como neurolépticos clássicos em quase 
todos os parâmetros da experimentação animal que definiam esta classe de fármacos 
(antagonismo dos efeitos comportamentais da anfetamina e da apomorfina entre diversos 
outros), e já com ação antipsicótica comprovada na clínica (tioridazina, sulpiride), 
falhavam, em faixas de doses terapêuticas, na indução de catalepsia. Este fato, viria a ser 
explicado mais tarde, pela comprovação de uma menor ação de bloqueio D2 na via 
dopaminérgica nigro-estriatal. 
 Hoje porém, do ponto de vista clínico, o conceito de atipicidade estaria identificado 
não só com demonstração de valor terapêutico em formas refratárias de esquizofrenia -
tanto sintomas positivos (idéias delirantes, alucinações, agitação, hetero-agressividade) 
quanto negativos (embotamento afetivo, apatia, isolamento)- como também com melhora 
do desempenho cognitivo e adaptação social dos pacientes, assim como, elevações menores 
e de menor duração das taxas de prolactina (por menor bloqueio também na via 
dopaminérgica túbero-infundibular) e, finalmente, uma menor propensão a efeitos extra-
piramidais (acatisia, parkinsonismo, distonias agudas, discinesia tardia). Estas revelações 
desencadearam a intensa busca atual por antipsicóticos com ações mais seletivas no 
bloqueio dopaminérgico, com ação preferencial em nível meso-límbico. 
 Entretanto, após surgir como novo agente terapêutico, a clozapina foi retirada do 
mercado na maioria dos países europeus em 1975, três anos após a aprovação inicial na 
Suíça e na Áustria, pela confirmação de vários casos de agranulocitose -1/3 dos quais fatais 
(09). Somente no final da década de 80, com o já clássico estudo de Kane e colaboradores, 
além das numerosas comprovações que se seguiram, ficaria confirmada sua eficácia 
terapêutica inédita sobre sintomatologia esquizofrênica até então considerada refratária 
(38). Foi por este motivo reabilitada, sendo definitivamenteaprovada pela rigorosa 
agência governamental norte-americana FDA (Food and Drug Administration) em 26 de 
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setembro de 1989, para o tratamento da esquizofrenia refratária (CLOZARIL, Sandoz 
Pharmaceuticals, CLOZAPINE da Zenith Goldline Pharmaceuticals). 
 Kane e seus colaboradores trabalharam originalmente com uma definição de 
refratariedade como ausência de resposta no passado à três antipsicóticos convencionais e a 
6 semanas protocolares preliminares de tratamento com haloperidol. Melhoras nos 
sintomas e escores globais foram registrados em 30% deste tipo de pacientes tratados com a 
clozapina por 6 semanas, enquanto que apenas 4% dos pacientes tratados com a 
clorpromazina melhoraram. É bom lembrar porém, que na maioria dos protocolos atuais a 
refratariedade tem sido definida, de forma mais flexível e aberta, como “casos em que dois 
ou mais anti-psicóticos convencionais de grupos químicos diferentes, em doses 
clinicamente eficazes por prazos suficientes, não tenham sido capazes de produzir 
melhoras clínicas satisfatórias” (48). 
 Na época da sua aprovação nos EEUU, também seria reintroduzida amplamente na 
Europa, tanto na Grã-Bretanha como em vários países continentais. No Brasil, foi 
pioneiramente ensaiada na ainda na década de 70 por Romildo Bueno & Roberto Piedade, 
além de Souza (14, 59) mas só muitos anos depois, mais exatamente em agosto de 1992, 
teria iniciada sua comercialização. 
 
II. Eficácia e papel terapêutico 
 Hoje, a despeito de pequena controvérsia residual no que diz respeito a uma eficácia 
global superior entre os antipsicóticos em geral (típicos e atípicos), que inclua ação sobre 
sintomas positivos e formas agudas da esquizofrenia, a clozapina goza, indiscutìvelmente 
de sólido prestígio terapêutico nas formas refratárias e segurança nos casos em que se deva, 
particularmente temer, efeitos adversos motores extra-piramidais, tão comumente 
observados com os neurolépticos ou antipsicóticos típicos (54, 20). Este seria o caso por 
exemplo, dos pacientes com propensão a formas particularmente graves de distonia aguda 
(trismo, distonia diafragmática ou laringo-faringéia, por exemplo, levando a movimentos 
respiratórios irregulares, apnéia obstrutiva ou dificuldades na deglutição), catatonia 
medicamentosa, portadores de discinesia e distonia tardias, hipertermia maligna e síndrome 
neuroléptico maligno em tratamentos prévios com antipsicóticos típicos. O 
desenvolvimento de acatisia aguda com grave risco de suicídio também pode constituir-se 
em sério problema clínico, pelo menos para um sub-grupo de pacientes com o tratamento 
convencional, podendo tornar-se, a clozapina nestes casos, o antipsicótico de escolha. 
Estima-se conservadoramente que cerca de 30 a 50% dos pacientes considerados 
refratários sejam beneficiados (38). Deve ser recordado porém, que a afirmação de Meltzer 
e colaboradores (44) de que com prazos maiores, de seis meses ou mais, seria possível 
alcançar melhoras em até 60 % dos casos, encontra respaldo em outros estudos de longa 
duração, como os de Wilsom (6 mêses, 62%)(68), Breier e colaboradores (1 ano, 60%) (12) 
e Conley e colaboradores (mais de 1 ano, 68%) (22). No entanto, não se sabe até que ponto 
diferença nos critérios de amostragem, refratariedade e melhora empregados, além da 
duração dos ensaios, teria tido influencia nos resultados citados, todos eles bem superiores 
aos do estudo original de Kane com seis semanas. 
Há também evidências, provenientes de estudos abertos, da utilidade da clozapina 
na fase de manutenção do tratamento da esquizofrenia refratária, com a redução do número 
de recaídas e re-hospitalizações. No estudo de Meltzer, pacientes que não haviam 
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melhorado previamente com 3 antipsicóticos diferentes, após 1 ano de tratamento com a 
clozapina, tiveram a taxa de re-hospitalização reduzida em 83% em relação ao ano anterior 
(43). Em período maior, de dois anos e meio, Miller e colaboradores (46), encontraram 
redução significativa em relação a igual período prévio. No estudo já citado de Breier e 
colaboradores (12) também verificou-se que em comparação com o ano precedente, 
pacientes tratados com clozapina apresentavam uma redução significativa nas recaídas e 
hospitalizações. Estes estudos foram capazes de demonstrar, adicionalmente, melhoras no 
desempenho social, ocupacional e qualidade de vida dos pacientes. 
Surpreedentemente, a despeito da necessidade de hemogramas freqüentes, a adesão 
ao tratamento com clozapina tem se revelado superior à observada com antipsicóticos 
típicos, especialmente naqueles pacientes com boa resposta clínica (53) e até mesmo as 
comparações de custo/benefício em pacientes crônicos tem lhe sido favoráveis. 
 Recentemente, ampla metanálise foi capaz de confirmar todos estes achados de 
modo cabal (64). 
 
 
III. Outras Indicações 
Entre as outras indicações da clozapina, além da esquizofrenia refratária e 
intolerância aos neurolépticos, também tem sido relacionadas na literatura especializada 
(19, 54): 
- transtorno esquizo-afetivo; 
- transtorno esquizotípico; 
- mania refratária ou depressão grave com sintomas psicóticos; 
- prevenção e contrôle de conduta suicida grave contumaz em pacientes com 
esquizofrenia, transtorno esquizo-afetivo, transtorno afetivo bipolar refratário, 
deficiência mental ou demência; 
- sintomatologia psicótica induzida pela levodopa em pacientes com doença de 
Parkinson; 
- psicose como co-morbidade ou sintomas psicóticos em transtornos orgânicos da 
senilidade; 
-transtornos invasivos do desenvolvimento de crianças e adolescentes. 
 
Todavia, considerando o alto custo, os riscos envolvidos e as exigências do 
tratamento com a clozapina (risco maior de agranulocitose em idosos, crianças e 
adolescentes; superdosagens potencialmente letais nos suicidas) ou a existência de 
alternativas mais simples, seguras e econômicas (ajuste nas doses de levodopa nos 
parkinsonianos com ou sem o concurso de antipsicóticos de baixa potência em doses 
mínimas), além da excepcionalidade clínica destas indicações, e, sobretudo, a inexistência 
de cabais evidências clínicas advindas de bom número de ensaios controlados com 
amostras de tamanho razoável, tais indicações não passam, rigorosamente, de sugestões 
terapêuticas excepcionais promissoras, sem consenso ainda para justificar emprego 
protocolar generalizado da clozapina. 
 
 
IV.Duração do Tratamento 
 Quanto ao tempo necessário para a obtenção de resultados ótimos em suas 
indicações consagradas, de acordo com Pickar e colaboradores (48) tais resultados seriam 
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alcançados em torno de 107 dias (cerca de 15 semanas), o que foi confirmado, em linhas 
gerais, por Lieberman e colaboradores (41) quando encontraram pico de resposta máxima 
entre 12 e 24 semanas. No estudo já citado de Conley e colaboradores, de 1997 (22) 
verificou-se que havia pouco ganho clínico com o prolongamento do tratamento além de 8 
semanas, em qualquer faixa de dose, quando nenhuma melhora fora até então registrada. 
Este também aliás, foi o tempo médio (7,6 semanas) no consenso de 185 renomados 
especialistas para substituir um tratamento ineficaz com a clozapina (42). 
Zito e colaboradores, em estudo randomizado com 202 pacientes refratários 
hospitalizados e caracterizado por resultados abaixo da média, a partir de uma melhora de 
19% dos pacientes ao final de 6 semanas, lograram alcançar 29% com 12 semanas, um 
resultado que pouco se alteraria ao final de 1 ano de tratamento (33%) (70). 
Esforços tem sido feitos no sentido de estabelecer preditores de boa resposta à 
clozapina que, considerados preliminarmente, evitassem o desperdício e os riscos de ensaio 
desnecessário de maior duração. Há atualmente em desenvolvimento um teste preditor 
baseado em polimorfismo genético que se mostrou muito promissorem ensaios 
preliminares (07) e interessantes evidências, também recentes, de que assimetria intra 
(anterior maior que posterior) e inter-hemisférica (esquerda maior do que direita), em todas 
as faixas de frequência no eletroencefalograma de repouso, poderia se mostrar um preditor 
de boa resposta ao tratamento (40). 
 Na ausência de preditores consagrados, Stern e colaboradores (61) lograram 
demonstrar que a inexistência de qualquer melhora nos escores da BPRS no final da 
primeira semana de tratamento poderia possuir já algum valor prognóstico. 
 No estudo de Lieberman e colaboradores com duração de 1 ano e envolvendo 84 
esquizofrênicos hospitalizados (66 refratários e 18 com intolerância), comportaram-se 
como preditores de má resposta fatores como sexo feminino e início precoce da doença e, 
ao contrário, de boa resposta, a sub-forma paranóide assim como a pré-existência de efeitos 
extra-piramidais com os antipsicóticos convencionais (41). 
 
 
V. Contrôle Hematológico 
 Os antipsicóticos em geral, especialmente a clorpromazina e a tioridazina, 
costumam induzir -como fenômeno transitório do início do tratamento em cêrca de 5 a 15% 
dos pacientes - leucopenia e granulocitopenia sem maior significado clínico. O 
aparecimento porém, de infecções repetidas, estomatite, febre, dor de garganta com 
contagens leucocitárias acentuadamente baixas deveria servir de alerta, com a imediata 
suspensão do anti-psicótico e acompanhamento clínico especializado. 
Fala-se em Leucopenia quando a contagem dos leucócitos situa-se abaixo de 
3500/mm3, Granulocitopenia como contagem de granulócitos abaixo de 1500/mm3 , e 
Agranulocitose quando abaixo de 500/mm3. Trombocitopenia caracterizaria-se por 
contagens de plaquetas abaixo de 100.000/µl (hemorragias espontâneas ocorrendo apenas 
com níveis inferiores a 20.000) mas, seria apenas muito raramente, registrada com a 
clozapina (54). 
Abstraindo-se de seu perfil terapêutico inédito e da virtual ausência dos efeitos 
adversos neuro-endócrinos e motores comuns aos antipsicóticos convencionais, o 
tratamento com a clozapina, além do alto custo do medicamento em si, não dispensa um 
prolongado controle hematológico, pelo risco de agranulocitose. Estima-se sua 
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prevalência em 1 a 2% (54), estimativa feita a partir do registro de 17 casos em 1780 
pacientes nos ensaios clínicos norte-americanos prévios ao licenciamento (21) mas, a 
freqüência do transtorno teria chegado a 7% em algumas das casuísticas mais antigas. 
Atualmente, com a instituição dos programas específicos obrigatórios de farmacovigilância, 
estabilizou-se em menos de 1% (0,38% a 0.73%) (35, 54). De qualquer maneira, são taxas 
ainda superiores às observadas com a clorpromazina, tioridazina, proclorperazina, 
promazina e mepazina, fenotiazinas também implicadas na ocorrência desta grave 
iatrogenia. A agranulocitose não se mostra um fenômeno dose-dependente e, do mesmo 
modo que no controle de sua eficácia terapêutica, as mensurações das concentrações 
plasmáticas da clozapina carecem de utilidade clínica maior na prevenção da iatrogenia 
(54). 
 Phillip Janicak na edição de 1999 de manual de terapêutica (37) é de opinião que 
contagens leucocitárias abaixo de 5000/mm3 devam impor hemogramas mais frequentes 
(até 3 vezes por semana) e, abaixo de 3500/mm3 (ou granulocitária abaixo de 1500/mm3), a 
imediata suspensão da clozapina. Para este autor, uma contagem leucocitária normal, 
prévia ao ingresso no tratamento, seria mandatória. 
Mas, na verdade, do mesmo modo que níveis plasmáticos altos de clozapina, apenas 
-baixos valores na contagem leucocitária basal, não se mostra um bom preditor do risco de 
desenvolvimento da agranulocitose (03, 08, 45). Com isto tem se formado o consenso de 
dispensar valores preliminares rigorosamente normais, tornando-se admissível na maioria 
dos protocolos, iniciar o tratamento com contagens leucocitárias iguais ou superiores a 
3500/mm3 (isto é, ausência de leucopenia) e com contagens de granulócitos acima de 
2000/mm3 (06, 09, 21, 54), desde que na ausência de história prévia de transtorno mielo-
proliferativo, leucopenia ou agranulocitose. Por outro lado, tem havido uma tendência a 
valorizar-se mais, quedas acentuadas e bruscas (de 30% ou mais) que ocorram durante o 
tratamento, mesmo em pacientes com valores previamente normais ou apenas levemente 
reduzidos. Aliás, ao conseguirem estabelecer o período dos três meses iniciais como o de 
maior risco para o desenvolvimento da agranulocitose, Alvir & Lieberman, 1994, 
observaram que, curiosamente, um aumento (picos de 15% ou mais) nos valores basais nos 
primeiros 75 dias de tratamento revelara-se um fator preditor bastante sensível, embora não 
específico, para o desenvolvimento posterior de discrasia (04, 05). 
 Segundo o protocolo canadense, uma vez iniciado o tratamento, se a contagem 
leucocitária cair até 2000/mm3 e/ou granulocitária até 1500/mm3, e/ou ocorrer uma queda 
total diferencial ou global (soma das quedas) de 3000 ou mais céls/mm3 mesmo com 
contagens finais de 3500 leucócitos/mm3 ou mais, ou queda de 1500 ou mais 
granulócitos/mm3 mesmo com contagens finais iguais ou superiores a 1500/mm3, nas 
últimas 4 semanas, e/ou sinais clínicos sugestivos de imunosupressão, os hemogramas 
devem passar a ser realizados duas vezes na semana (21). Diante de contagens 
leucocitárias inferiores a 2000/mm3 e/ou granulocitárias inferiores a 1500/mm3 o tratamento 
deve ser imediatamente interrompido, não devendo ser reinstituido, mesmo com a eventual 
normalização, uma vez que costuma recorrer, mais cedo e com menores doses de clozapina 
(54). 
 Nos extremos das faixas etárias e no sexo feminino (2:1), o risco mostra-se 
consistentemente maior. A agranulocitose costuma ter uma alta taxa de mortalidade (de 
20% a 40%) e sua prevalência, além do sexo feminino e da idade, também aumentaria 
significativamente na presença de doença sistêmica importante. 
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 Em 14 de julho de 1997, em reunião presidida por John Kane e com a participação 
entre outros, de Stephen Marder, Ming Tsuang como membros, e de Carol Tamminga e 
Daniel Casey, como consultores, o Comitê Consultivo para Psicofármacos 
(Psychopharmacological Drugs Advisory Committee) da agência reguladora 
governamental norte-americana FDA (Food and Drug Administration) decidiu tornar 
menos rígidas as rotinas de controle laboratorial estabelecidas inicialmente, passando a 
exigir hemogramas semanais apenas nos 6 primeiros meses. Nos pacientes com contagens 
leucocitárias normais, passariam a quinzenais e, após um ano de acompanhamento com 
resultados satisfatórios, a vinculação ao programa deixaria de ser mandatória para tornar-se 
voluntária (26). 
 No Reino Unido o protocolo prevê hemogramas semanais apenas nas 18 primeiras 
semanas, quinzenais de 19 a 52 semanas, com flexibilidade para exames mensais a partir de 
então, prevendo-se uma frequência maior, de duas vezes por semana, em qualquer etapa, 
apenas diante do registro de leucopenia. A suspensão definitiva da clozapina estaria 
recomendada nas contagens de leucócitos abaixo de 3000/mm3 e de neutrófilos abaixo de 
1500/mm3, com a realização obrigatória de hemograma de “follow-up”, transcorridas 4 
semanas após interrupção por qualquer outro motivo (09). 
 Entre nós, o protocolo sugerido pelo Programa de Esquizofrenia da Universidade 
Federal do Estado de São Paulo, também prevê, como na portaria e em outros protocolos, 
exames semanais nas primeiras 18 semanas, com exames mensais a partir de então. No caso 
de interrupção do tratamento por período de 3 dias a 4 semanas, por motivo não 
hematológico, os pacientes já em tratamento com clozapina por mais de 18 semanas e 
portanto, em controle mensal, voltariam a fazer o hemograma semanalmente por 6 semanas 
após a reintrodução. Pacientes cuja interrupção tenha duradomais do que 4 semanas 
voltariam a cumprir todo o período de controle semanal. (18). Sadock & Sadock são mais 
rigorosos, recomendando a retomada dos hemogramas semanais por novo período de 18 
semanas a todo paciente que interrompa a medicação por mais de 36 horas. (54). 
 
VI. Outros Efeitos Adversos 
 Para reduzir a probabilidade dos efeitos adversos aqui relacionados, costuma adotar-
se gradualidade nas doses, iniciando-se com 12.5 a 25 mg à noite e, promovendo então, 
aumentos diários de 25 mg a cada 2 a 3 dias, até atingir 250 a 450 mg/dia, sendo raramente 
necessárias, doses acima de 600 mg/dia. Recomenda-se que a dose diária seja fracionada 
em 2 a 4 tomadas, de 200 mg no máximo, reservando-se sempre a maior para o horário 
noturno. A dose máxima tolerada seria de 900 mg/dia (54, 55). 
 No protocolo proposto pela UNIFESP inicia-se com 12,5 mg, aumentando 25 mg a 
cada 1 ou 2 dias até atingir doses entre 300 a 400 mg que devem ser mantidas por 4 
semanas, findas as quais, serão aumentadas, se necessário, de acordo com a tolerância, em 
50 mg a cada 2 a 3 dias até atingir faixas de doses terapeuticamente eficazes sem 
ultrapassar 600 mg/dia (18). 
Um dos efeitos dose-dependentes são as convulsões que costumam ocorrer em 2,8% 
dos pacientes em média. Também costumam estar relacionadas a aumentos rápidos nas 
doses diárias, chegando a atingir uma prevalência de 4.4% nas doses acima de 599 mg/dia, 
caindo para 1 a 2% nas doses inferiores a 300 mg/dia. Pacientes com história prévia de 
epilepsia ou traumatismo crâneo-encefálico, com importantes alterações eletro-
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encefalográficas, não deveriam ser incluidos no tratamento. Na ocorrência de convulsões o 
medicamento anti-epiléptico a ser empregado preferencialmente seria o valproato de sódio 
(ácido valpróico) estando contra-indicados, a carbamazepina por seu perfil mielosupressor 
e os barbitúricos por sua acentuada ação depressora sobre o sistema nervoso central. 
Entretanto, o ácido valpróico é potencialmente hepato-tóxico, havendo caso relatado de 
encefalopatia hepática quando em associação com clozapina (69). 
Outros efeitos adversos menos graves, embora mais freqüentes e que, em geral, 
demandam atenção clínica, especialmente em início de tratamento, são: sedação e 
sonolência, hipotensão ortostática, palpitações e taquicardia, constipação (até 33%), boca 
seca ou sialorréia, enurese ou incontinência urinária, congestão nasal, hiperglicemia, 
hiperlipidemias, ganho de peso (mais de 4%) e transtornos da termo-regulação. 
Leve hipotermia, no início do tratamento, seria tão comum (87%), como com a 
clorpromazina. Como seu mecanismo é hipotalâmico, casos mais renitentes podem ser 
manejados com 500 µg de hormônio liberador da tireotrofina (TRH) por via parenteral ou 
benzodiazepínicos (v. interações) (54). Um hipertermia benigna e transitória (elevações 
pouco acima de 38ºC) também pode ocorrer nas três primeiras semanas. Febres de início 
mais tardio, mais intensas, duradouras ou persistentes, devem advertir para risco de 
agranulocitose ou instalação de síndrome neuroléptico maligno. 
Embora hipotensão e taquicardia ocorra sempre no início do tratamento (aumento 
médio de 10 a 15 batimentos/min em 25% dos pacientes) só uma minoria apresenta 
alterações dose-dependentes da repolarização miocárdica no eletro-cardiograma, como as 
que podem ser observadas com outros antipsicóticos (depressão do segmento ST, 
achatamento ou inversão da onda T e prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc)) que 
se mostram benignas e reversíveis (39). Só excepcionalmente complicações cárdio-
vasculares levariam à suspensão do tratamento em pacientes prèviamente hígidos. A 
taquicardia e as palpitações, quando muito perturbadoras, devem ser tratadas com beta-
bloqueadores, de preferencia o atenolol que ao, contrário do propranolol, não demonstra 
mielotoxicidade. 
No caso da hipotensão, é comum que se desenvolva rápida tolerância e, a redução 
das doses ao nível anterior, ou aumento da ingesta de cloreto de sódio e, até eventualmente 
o uso da fludrocortisona, são medidas, em geral, suficientes para contorná-la. Deve ser 
evitado sempre o uso de epinefrina que, na vigência do bloqueio alfa-adrenérgico, pode 
acentuar ainda mais a hipotensão. Excepcionalmente, relatou-se a ocorrência de 
hipertensão, associada ou não ao tratamento com a eletroconvulsoterapia (56). 
Diante de hiperglicemia devem ser evitados os hipoglicemiantes orais 
sulfonamídicos como a clorpropamida e a gliclazida que também são mielosupressores, 
preferindo-se, na maioria casos leves, as restrições dietéticas e os exercícios físicos. Há 
relatos porém, de casos mais graves com ceto-acidose impondo a suspensão da clozapina e 
uso de insulina (36, 51, 65). Do mesmo modo para prevenir o ganho de peso e a 
hiperlipidemia recomenda-se um programa de exercícios físicos e restrição alimentar, 
devendo evitar-se o emprego de anorexígenos (v. Anexo II). 
Para a sialorréia que afetaria de 31 a 54% dos pacientes (15, 24) pode recorrer-se 
aos efeitos anti-colinérgicos da amitriptilina em doses baixas (até 25 mg) ou à clonidina 
(0.1 a 0.15 mg), um agonista/antagonista alfa-2 adrenérgico, ambos em dose única à noite 
quando a sialorréia costuma se acentuar. Mais raramente, a clozapina, por seu perfil anti-
muscarínico, pode determinar a ocorrência de boca seca. Nos casos mais incômodos pode 
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recorrer-se ao cloreto de betanecol, em doses de 2,5 a 5 mg, tres vezes ao dia, tomados 2 
horas após as principais refeições. 
A constipação pode, na maioria dos casos, ser contornada por aumento na ingesta de 
líquidos, dieta rica em fibras, e, na possibilidade de formação de fecalomas e oclusão 
intestinal, laxantes eficazes como as soluções de fosfato de sódio ou, como medida 
extrema, manitol. A oclusão intestinal por íleo paralítico é uma complicação grave que 
exige cuidados especializados em ambiente hospitalar (62). 
A incontinência urinária ou enurese durante o sono eventualmente observada com 
fenotiazinas alifáticas, também pode se manifestar com a clozapina. Para seu controle deve 
ser usada a desmopressina, em doses diárias variando entre 0.2 a 1.2 mg, ou a oxibutinina, 
em doses de 5 mg, 2 a 3 vezes ao dia. Pelos efeitos anti-colinérgicos, também registra-se, 
eventualmente, retenção urinária, especialmente em pacientes idosos com hipertrofia 
prostática. Ambos seriam efeitos dose-independentes e para a retenção urinária leve, 
costuma desenvolver-se tolerância. 
 Embora possa haver elevação transitória e benigna das enzimas hepáticas no início 
do tratamento, até recentemente apenas um caso de icterícia colestática havia podido ser, 
rigorosamente, atribuido a clozapina (54). 
Há, finalmente relato de delirium, casos isolados de piora ou desencadeamento de 
sintomatologia obsessivo-compulsiva, acatisia, hipertermia maligna e síndrome 
neuroléptico maligno (esta muito raramente com a clozapina empregada de forma isolada), 
além de mioclonias e perdas localizadas do tônus muscular, trombo-embolismo (33) e, 
finalmente como ocorre com outros antipsicóticos, relatos de morte súbita de causa obscura 
(47). Uma condição que só recentemente vem ganhando atenção na literatura é a nefrite 
intersticial, ainda que apenas observada em casos esporádicos (28, 58). 
 
VII. Interações 
 A associação, com outros medicamentos que inibam a medula óssea como 
carbamazepina, clorpromazina, aminopirina, analgésicos e anti-inflamatórios não esteróides 
(dipirona, fenilbutazona) assim como certos antibióticos e quimioterápicos como a 
associação sulfametroxazol + trimetroprina ou o cloranfenicol (v. Anexo II) estaria 
formalmente contra-indicada. Tratamento em curso com a carbamazepina figura, por 
exemplo, entre os critérios de exclusão no protocolo da Associação Psiquiátrica Americana 
(06). 
 Como a clozapina liga-se intensamenteàs proteínas plasmáticas, guarda potencial 
de interação medicamentosa via deslocamento por competição com outros fármacos 
dotados desta mesma propriedade, como anti-coagulantes e digitálicos, gerando aumento de 
sua fração livre. 
 Ação sobre as isoenzimas do complexo do citocromo P 450 constitui-se em outro 
mecanismo para interações medicamentosas. Os “metabolizadores pobres” de debrisoquina 
e S-mefenitoina (deficientes respectivamente da ação da CYP 2D6 e CYP 2C19) não 
demonstram diferenças nas concentrações da clozapina (23) porque ela seria 
majoritariamente metabolizada pela CYP 1A2, isoenzima fortemente inibida pela 
fluvoxamina, e em menor grau pela fluoxetina e cafeína, o que determinaria elevação de 
suas concentrações plasmáticas com estas associações. Também atuariam no mesmo 
sentido a cimetidina, outros antidepressivos tricíclicos e inibidores da recaptação de 
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serotonina e o valproato. O antibiótico eritromicina e o cetoconazol, um anti-micótico, 
também poderiam determinar elevações. Ao contrário, a carbamazepina e a fenitoina 
como potentes indutores enzimáticos, chegam a reduzir as concentrações de clozapina em 
até 50 %. O tabagismo pelo mesmo mecanismo também reduziria suas concentrações. A 
risperidona como fraco inibidor da CYP 2D6 não determina grandes elevações nas 
concentrações da clozapina, e essa associação tem sido sugerida com sucesso em pacientes 
com resposta insatisfatória ao uso isolado de um desses antipsicóticos atípicos (01, 49). 
 Uma interação importante, especialmente com pacientes mais idosos ou no início do 
tratamento, se dá com medicamentos depressores do sistema nervoso central, como 
antipsicóticos de baixa potência e anti-depressivos sedativos, barbitúricos, 
benzodiazepínicos e álcool, além de anti-histamínicos e medicamentos anti-colinérgicos 
que podem potencializar os efeitos sedativos e anti-muscarínicos da clozapina, 
eventualmente agravando a sedação, causando delirium e até mesmo, estado comatoso com 
depressão respiratória, tendo assim, contra-indicação no mínimo relativa. 
 Talvez a maior parte dos poucos casos de síndrome neuroléptico maligno relatados 
com a clozapina devam-se a associações com o carbonato de lítio e, pelo menos nos 
pacientes com histórico do síndrome, esta associação deve ser evitada. 
 Não há evidências de interações importantes com os contra-conceptivos orais nem 
com antipsicóticos não-sedativos. 
 Uma interação potencialmente perigosa é a que se daria com a cocaína, já tendo 
sido demonstrado que pacientes em uso de clozapina teriam, de forma dose-dependente, as 
concentrações de cocaína significativamente elevadas mas, com inibição dos efeitos 
euforizantes, o que pode induzir os aditos a, involuntàriamente, atingirem doses fatais. Há 
registro também da ocorrência de síncopes (25). 
 O uso de eletro-convulsoterapia na vigência de tratamento com a clozapina, 
costuma implicar no desencadeamento espontâneo de convulsões e na acentuação de efeitos 
adversos cárdio-vasculares (hipertensão e taquicardia), não estando formalmente contra-
indicada mas recomendando cuidados especiais. Há relatos na literatura, do emprego desta 
associação em casos refratários a estes tratamentos isoladamente, ou com síndrome 
neuroléptico maligno prévio, alcançando-se muitas vezes, um sucesso duradouro (10, 17, 
27, 32). 
 
VIII. Superdosagem 
 Os sinais e sintomas da intoxicação aguda seriam sonolência, letargia, confusão, 
agitação, delirium, arreflexia, convulsões e coma. São comuns a sialorréia, midríase com 
transtornos de acomodação, labilidade térmica corporal, choque vascular periférico, 
arritmias e parada cárdio-respiratória. Óbito tem sido registrado com doses superiores a 
2500 mg mas há casos descritos com recuperação em intoxicações com doses tão altas 
quanto 4 g (50). 
Carvão ativado juntamente com sorbitol pode ser tão eficaz quanto a lavagem ou os 
vômitos forçados (54). Recurso à manobras ou substâncias eméticas só deve ser utilizado 
nos primeiros momentos após a ingestão, com o paciente ainda lúcido e cooperativo, para 
não incorrer nas graves complicações de uma eventual aspiração tráqueo-brônquica. 
Medidas gerais de suporte incluem a desobstrução das vias respiratórias com oxigenação e 
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ventilação adequadas, hidratação e reposição hidro-eletrolítica com balanço ácido-básico, 
controle dos sinais vitais e da função cárdio-vascular, devendo evitar-se para tratar a 
hipotensão, tanto a epinefrina como já fora dito, como a quinidina e procainamida para o 
manejo das arritmias (21). 
 Pela alta taxa de ligação às proteínas do plasma, a diálise peritonial e a hemodiálise 
carecem de utilidade. Ainda não foi desenvolvido um antídoto específico para a clozapina. 
 
 
IX. Substituição do Tratamento em Curso 
 A decisão de implementar tratamento com a clozapina ou outro antipsicótico atípico 
pode impor alguns problemas e possíveis dilemas ao clínico, tendo em vista a obrigatória 
gradualidade nas doses, a possibilidade de recaídas com a interrupção abrupta do 
tratamento prévio ou de interações indesejáveis quando se opta por uma substituição 
gradual. Segundo Weiden e equipe (66, 67) uma vez estabelecida indicação para o 
emprego de atípicos, haveria três formas de implementá-lo, com riscos decrescentes de 
reagudizações: 
 1. Suspensão abrupta da droga atual com a imediata administração da nova. 
 2. Acréscimo da nova droga ao esquema pré-existente iniciando-se 
simultaneamente a redução do anti-psicótico em uso. 
 3. Acréscimo da nova droga ao esquema pré-existente com a redução do anti-
psicótico em uso sendo iniciada num segundo momento. 
 Viguera e colaboradores, de Harvard, (63) revendo dados de 1200 pacientes 
submetidos a retirada de anti-psicóticos convencionais, encontraram recidivas mais 
precoces entre aqueles com suspensão abrupta (6 semanas em média) do que entre aqueles 
com suspensão gradual (10 semanas em média), com os primeiros mantendo maiores taxas 
de recidiva mesmo 6 meses após a suspensão. 
 Carpenter & Tamminga sugerem uma suspensão gradual e lenta com intensificação 
do acompanhamento clínico e apoio ao paciente no período imediato à suspensão completa 
(16). 
 Documento recente, reunindo as recomendações de vários especialistas renomados 
(42), ao se referir à substituição do tratamento convencional pelos novos antipsicóticos 
atípicos, estabelece duas alternativas: 
 1. gradual redução da medicação vigente com paralela introdução da nova 
medicação em doses simultâneamente crescentes (“Cross-titration”) e 
 2. introdução gradual da medicação nova até doses plenas e, somente então, 
iniciando a redução da medicação convencional em uso (“Overlap and taper”). 
 Aliás, a substituição da clozapina por outro atípico quando o paciente vem bem, não 
se justificaria apenas pela comodidade de dispensar os exames de controle hematológico. 
Weiden calcula que metade dos pacientes com resposta à clozapina submetidos a esta 
substituição, não tendo exito, são obrigados a retornar a ela. Henderson e colaboradores 
em ensaio aberto com 19 pacientes (10 com esquizofrenia e 9 com transtorno esquizo-
afetivo) observaram numa tentativa de substituição da clozapina por olanzapina que mesmo 
a gradualidade na suspensão da clozapina não constituiu proteção suficiente para todos, 
com 7 pacientes tendo recaídas suficientemente graves para impor hospitalização e outros 4 
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a ponto de obrigar o retorno a clozapina (34). Adicione-se que muitos autores, como 
Borison; Shore; Gardner e colaboradores, tem chamado a atenção para a intensidade das 
recaídas observadas com a suspensão da clozapina, especialmente tratando-se de pacientes 
refratários, com sua reinstituição, nem sempre garantindo o nível prévio de melhora (11, 
30, 57). Ocorrência de contrações musculares distônicas e outras manifestações extra-piramidais tem sido registradas com a suspensão mais ou menos abrupta da clozapina (02). 
Também recorde-se aqui a necessidade de manter anti-colinérgicos eventualmente 
associados aos antipsicóticos típicos de alta potência, por um tempo adicional à sua 
suspensão, especialmente quando se trata de preparados depot, pelo risco de distonias 
agudas ou outros efeitos extra-piramidais. Muitos insucessos na substituição, certamente, 
se devem a ausência desses cuidados ou à sintomas de abstinência equivocadamente 
atribuidos a nova medicação, como recrudescimento inicial de discinesias prévias 
incipientes, cólicas, diarréia, náuseas, sialorréia ou mesmo agitação e insônia quando se 
retiram rapidamente altas doses de um anti-psicótico convencional de baixa potência, com 
bloqueio muscarínico e alfa-adrenérgico e efeitos sedativos acentuados. Aliás, pacientes 
em uso de altas doses exigiriam tempo mais prolongado para substituição ou retirada, como 
bem observam Weiden e seus colaboradores (66, 67). 
 
COMENTÁRIOS À PORTARIA SAS/N º 286 
 
Devemos inicialmente considerar a notória justificativa, oportunidade e relevância 
da referida portaria. Ela demonstra preocupação em garantir acesso a recursos terapêuticos 
especiais, de alto custo e/ou risco, o que deveria sempre constituir complemento ao 
inevitável e inescusável esforço para padronização e emprego racional dos medicamentos 
considerados essenciais (29). Por outro lado, configura o reconhecimento da real 
magnitude das perdas ocupacionais e sociais da esquizofrenia e do alto custo econômico 
que hospitalizações freqüentes ou prolongadas, impostas por uma recuperação inadequada 
dêstes pacientes, impõem ao Estado. 
No entanto, devemos situar corretamente os esforços governamentais na área de 
Saúde Mental, no contexto de um país como o nosso, ainda em desenvolvimento e com 
graves problemas sociais, educacionais e de saúde pública, com justificada prioridade para 
a área materno-infantil e necessidade ainda de dispendiosos programas para as doenças 
infecto-contagiosas, particularmente as sexualmente transmissíveis. 
Outrossim, devemos saudar a iniciativa -com o cuidado em previamente firmar 
critérios consensuais- em limitar uma eventual prescrição indiscriminada de medicamento 
dotado de sério potencial iatrogênico e bem mais oneroso que aqueles convencionais em 
sua categoria. 
É preciso também lembrar que ainda não encontram-se disponíveis preparados de 
ação prolongada com os novos antipsicóticos, seja por via parenteral (de depósito) seja por 
via oral. Este recurso, com os antipsicóticos tradicionais, tem se mostrado uma ferramenta 
terapêutica indispensável na difícil manutenção de pacientes esquizofrênicos, com sua 
costumeira baixa adesão ao tratamento, conseqüência da própria natureza da doença, 
agravada pelas precárias condições sócio-culturais e educacionais de boa parte de nossa 
população. Os preparados depot devem se constituir até mesmo em primeira opção em 
certos casos refratários (metabolisadores rápidos), ao contornar o intenso metabolismo 
êntero-hepático de primeira passagem, que sofrem os antipsicóticos por via oral (13, 31). 
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Adicionalmente recorde-se que, os assim chamados, sintomas negativos da 
esquizofrenia crônica, sobre os quais tanto se propala a benéfica ação das novas 
substâncias, inclusive da clozapina, devem ser melhor encarados como produto final de 
uma série de fatores, não somente biológicos como também psico-sociais, sócio-familiares 
e institucionais, que ao longo do tempo determinariam a cristalização das reconhecidas 
incapacidades destes enfermos crônicos. Os sintomas negativos podem mesmo, 
ocasionalmente, constituir-se em reação adversa a antipsicóticos típicos empregados 
prolongadamente em doses altas sem o concurso de privação psico-social por 
institucionalizações prolongadas ou freqüentes. Não deveria portanto, seu manejo ou 
reabilitação, ancorar-se apenas no plano biológico, justificando assim, sem considerar 
custos, uma substituição generalizada dos antipsicóticos existentes pelos atípicos. E a 
portaria tem o cuidado em reconhecer isto quando condiciona a utilização da clozapina, ao 
fracasso em obter melhoras dos sintomas por “mudança nos fatores psicossociais 
estressores” -e maior racionalidade no emprego dos medicamentos já existentes, 
acrescentaríamos nós- o que sem dúvida, vem priorizar também os esforços terapêuticos e 
de reabilitação, em outros planos. 
Por fim, celebre-se a normalidade institucional que atravessa o país, tornando 
possível um exercício verdadeiramente democrático do poder, com todos os benefícios 
decorrentes das férteis parcerias possíveis na Área da Saúde, entre autoridades 
governamentais, comunidades acadêmica e científico-tecnológica públicas e usuários dos 
serviços. 
 
I. Critérios de Inclusão: 
Todos concordamos que a clozapina, pelo seu custo e perfil de segurança deva ser 
tratada como um medicamento especial, não essencial, portanto. É medicamento que deve 
ser reservado a casos específicos e, como tal, critérios rígidos para sua dispensação são 
necessários. Revela-se a justa preocupação da autoridade em evitar uma prescrição 
indiscriminada quando inclui a expressão “cumulativamente” com relação aos critérios 
sugeridos. De fato, todos eles são rigorosamente indispensáveis para um bom êxito do 
tratamento e para o aproveitamento, o mais racional e eficiente possível, dos recursos 
envolvidos. Assim, procura-se excluir diagnósticos incertos; pacientes não 
verdadeiramente refratários; casos sem condições mínimas para uma boa e duradoura 
adesão ao tratamento com maior segurança e sem desperdícios, e por último, garantias 
documentais de uma avaliação clínica prévia dos candidatos: 
 
-diagnóstico de Esquizofrenia pelo DSM-IV; 
-duração maior do que 4 anos sem funcionamento adequado há 2 anos; 
-falha terapêutica com haloperidol 20-40 mg/d por 36 semanas ou com 
clorpromazina 1g/d por 36 semanas; 
-falha terapêutica com tioridazina 400-800 mg/dia por 6 meses consecutivos; 
-ausência de melhora dos sintomas apesar da mudança nos fatores psicossociais 
estressores; 
-presença de familiar interessado, participativo, disponível e com adequado 
funcionamento global; 
-paciente e familiar aderentes a um serviço de atendimento psiquiátrico 
ambulatorial; 
-adequada documentação e descrição detalhada de toda doença do paciente. 
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Em seguida, é acrescentada a “presença de discinesia tardia (...) como critério 
único” que permitiria a inclusão do paciente no protocolo: 
“(...)Obs. a presença de discinesia tardia como efeito colateral de neurolépticos é 
aceita como critério único que permite a inclusão do paciente neste protocolo. (...)” 
Aí, dois reparos: 1) sabemos que não se limita à discinesia tardia, o repertório de 
reações adversas importantes, extra-piramidais ou não, dos antipsicóticos convencionais, e, 
como já foi citado anteriormente, registram-se reações ainda mais graves e incapacitantes, 
felizmente menos freqüentes, mas que também constituiriam justificadas indicações para o 
uso da clozapina e, 2) não cremos haver justificativa para desconsiderar os critérios 
restantes, além dos quatro primeiros, na inclusão de pacientes por intolerância, já que 
continuaria sendo fundamental, também nesses casos, garantir tanto o suporte necessário 
para uma boa adesão, como a existência de boa documentação clínica. 
Não exigir o primeiro (diagnóstico de esquizofrenia), teria a vantagem de permitir 
que pacientes com outros diagnósticos que, eventualmente, tenham feito uso de 
antipsicóticos típicos e desenvolvido discinesia tardia, possam beneficiar-se do tratamento 
com a clozapina. Alguns destes casos são dramáticos, com a discinesia tendo se 
desenvolvido após um curto período de tempo, com doses baixas destas substâncias usadas 
comoanti-eméticos, hipno-sedativos e ansiolíticos de segunda linha, ou coadjuvantes ao 
tratamento com antidepressivos e estabilizadores do humor, por conta de uma hiper-
sensibilidade individual. Além disso, há evidência suficiente, já reunida pela literatura, de 
que o risco de reações extra-piramidais com neurolépticos, entre elas a discinesia tardia, 
seria ainda maior entre os pacientes com diagnóstico de Transtorno Afetivo. 
Outra possível indicação seriam pacientes com neoplasias mamárias prolactino-
dependentes nas quais haveria contra-indicação formal para o uso de neurolépticos ou 
antipsicóticos atípicos, constituindo-se os atípicos a única alternativa segura nestas 
pacientes, por sua virtual ausência de ação sobre a via dopaminérgica túbero-infundibular, 
não promovendo assim uma elevação significativa ou duradoura nas concentrações 
circulantes deste hormônio. 
De qualquer forma, nos pareceu discutível, limitar a intolerância clinicamente 
relevante aos antipsicóticos convencionais apenas a casos de discinesia tardia, bem como 
conceder-lhe suficiência, excluindo outros critérios fundamentais, como sugere a expressão 
“como critério único”. 
 Finalmente, uma palavra sobre o diagnóstico. Embora possa parecer discutível a 
preferência pelos critérios diagnósticos contidos na quarta revisão do manual da Associação 
Psiquiátrica Americana (DSM - IV – Diagnostic and Statistical Manual of Mental 
Disorders 4th ed.) -quando encontra-se em pleno vigor, em sua 10ª edição, a Classificação 
Internacional de Doenças da Organização Mundial da Saúde (CID-10)- deve-se dizer que 
esta tem sido a tendência na maioria dos países, com a qual aliás concordamos, porque 
atualmente, é a classificação que propiciaria critérios mais restritivos para o diagnóstico da 
doença, além de exigir um período maior de observação antes que o diagnóstico possa ser 
firmado, vindo assim perfeitamente de encontro às necessidades de um protocolo para a 
clozapina. 
 
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II.Critérios de Exclusão e Suspensão do Tratamento: 
A portaria prevê a não-inclusão ou a suspensão do tratamento diante de pelo menos um 
dos seguintes critérios: 
-doença grave hepática, renal ou cardíaca; 
-história de tumor cerebral; 
-psicose alcoólica ou tóxica; 
-dependência ou abuso de drogas psicoativas; 
-epilepsia precedendo o diagnóstico de esquizofrenia; 
-situação potencial de gravidez e/ou lactação; 
-retardo mental; 
-ausência de família organizada e participante; 
-impossibilidade de adesão e acompanhamento continuado. 
 
Por tudo que já foi considerado anteriormente, são todos critérios inteiramente 
justificados à luz do conhecimento técnico e científico acumulado. 
Nos ressentimos entretanto, da ausência de menção a passado médico de transtornos da 
hematopoiese ou mieloproliferativos -como anemia aplásica, agranulocitose, leucopenia, 
granulocitopenia e trombocitopenia importantes, além de outros- reconhecido fator de 
risco para ocorrência ou recorrência de agranulocitose e, portanto, uma contra-indicação 
para o tratamento com substâncias mielossupresoras como a clozapina. 
Uma outra questão também a ser examinada, envolveria o uso atual ou recente de 
eletro-convulsoterapia pela redução do limiar convulsivante, com risco de 
desencadeamento de convulsões espontâneas e/ou aumento dos efeitos adversos cárdio-
vasculares e das complicações, durante ou entre, as aplicações. Embora, aparentemente 
seja uma associação relativamente segura, a julgar por relatos esporádicos não-sistemáticos 
na literatura, no estado atual do conhecimento, só em casos graves, com refratariedade 
demonstrada a estes tratamentos usados isoladamente, haveria indicação para tal 
associação, devendo ficar restrita a pacientes hospitalizados e necessàriamente envolvendo 
cuidados especiais, particularmente no que diz respeito às interações com os fármacos 
utilizados para indução anestésica. Assim, embora não chegue a constituir-se numa 
contra-indicação, deveria cercar-se de excepcionalidade e merecer menção a cuidados 
especiais. 
Por outro lado, não foi feita referência a risco de suicídio, quando sabemos ser esta uma 
preocupação no tratamento ambulatorial de pacientes psiquiátricos que envolva a 
dispensação de medicamentos potencialmente letais. Em todos os protocolos conhecidos, 
inclusive neste, pelo menos no período inicial, o medicamento é dispensado contra a 
apresentação do hemograma em quantidades semanais. Devemos lembrar que mesmo 
nesta fase de maior controle, o paciente em uso de doses diárias acima de 350 mg, já teria a 
sua disposição uma dose superior a dose letal, situada em torno de 2.5 g. A discussão se 
complica muito porém, com as evidências que se acumulam na literatura de uma nítida 
ação benéfica da clozapina sobre a tendência suicida, bem como a agressividade e 
impulsividade observada em esquizofrênicos crônicos refratários (54, 60). Também há 
inúmeros relatos das vantagens do seu emprego na impulsividade suicida associada à 
acatisia, observada eventualmente em pacientes agudos com os antipsicóticos típicos de alta 
potência. Mas, embora considerando tudo isto e ainda contando com familiar devidamente 
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esclarecido e participante, nos parece que um risco grave de suicídio na avaliação do 
clínico, que não se antecipa com boa resposta à clozapina, -isto é, não vinculado a acatisia 
com antipsicótico típico nem a sintomas psicóticos primários- deva ser considerado como 
possível critério de exclusão. 
Ressalte-se por último, de passagem, que “situação potencial de gravidez” é a de 
toda mulher em idade fértil que não esteja fazendo uso correto e regular de método anti-
concepcional seguro e que, os anticoncepcionais orais, ao não revelarem interações 
farmacológicas significativas com a clozapina, também podem se constituir, ao lado de 
outros métodos mais econômicos, acessíveis e convenientes, em expressas recomendações 
médicas. 
 
III. Comitê Técnico, Tratamento, Controle Hematológico, Resposta Clínica, Interrupção 
do Tratamento e Consentimento Informado: 
 Estão todos, em linhas gerais, dentro das normas recomendáveis propostas nos 
protocolos internacionais. 
O uso da BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), um instrumento consagrado, já há 
muito validado em nosso meio, de fácil aplicação e acessível à maioria dos clínicos, 
constitui-se sem dúvida, no melhor e mais objetivo parâmetro, que se possa dispor para 
avaliar o tratamento com vistas a sua continuação. 
 A gradualidade proposta no início do tratamento com a clozapina também está de 
acôrdo com aquela necessária para contornar os efeitos adversos iniciais mais comuns e 
problematizantes, mas impõe dilemas clínicos quanto à suspensão do tratamento em curso, 
especialmente em pacientes com grande risco de recidivas. Tratando-se de esquizofrênicos 
refratários da rede pública, já com um bom tempo de evolução, é de se supor que a maioria 
dos casos consistirá de pacientes relativamente graves, em uso de antipsicóticos 
convencionais, muitas vezes de alta potência em altas doses e invariavelmente associados a 
anti-colinérgicos, não havendo menção na portaria à fórmula a ser adotada para a 
substituição deste tratamento. Sabemos que muitos fracassos na substituição tem sido 
atribuidos a uma retirada abrupta dos antipsicóticos convencionais levando a recaídas da 
psicose ou agravamento de sintomas discinéticos incipientes, antes que doses eficazes da 
clozapina sejam atingidas. A retirada rápida de anti-colinérgicos, por outro lado, pode 
implicar no reaparecimento de perturbadoras manifestações distônicas, especialmente em 
pacientes em uso de antipsicóticos de alta potência em preparados de ação prolongada 
(depot). Por tudo isto, uma retirada abrupta total do tratamento anterior, não deve 
constituir-se em prática protocolar assistencial, estandoapenas justificada, por razões 
metodológicas e com todos os cuidados éticos exigidos, em protocolos para ensaios clínicos 
experimentais. 
 A periodicidade dos hemogramas e os valores das contagens celulares é o 
universalmente adotado e o critério de melhora (redução de 30% nos escores) é o mesmo 
empregado na maioria das pesquisas e ensaios clínicos controlados originais. Seria 
recomendável porém, estabelecer um período mínimo de suspensão do medicamento para o 
recomeço de todo o esquema de hemogramas semanais, porque da forma como está 
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redigida: “(...) sempre que o paciente (...) reiniciar o tratamento”, a portaria parece obrigar 
este recomeço diante da simples omissão de uma das frações da dose diária quando, mesmo 
os protocolos mais rigorosos só prevem este procedimento se o paciente ultrapassar 36 
horas sem usar a clozapina (54). A maioria é mais flexível, e por exemplo, o protocolo 
pioneiro entre nós, sugerido pelo Programa de Esquizofrenia da Universidade Federal do 
Estado de São Paulo, prevê que somente interrupções superiores a 3 dias, por pacientes já 
em controle mensal, determinariam o retorno à periodicidade dos hemogramas semanais 
ainda assim, somente por 6 semanas. Pacientes cuja interrupção tenha durado mais que 4 
semanas voltariam a cumprir o período de controle semanal completo (18). Seja de um 
modo seja de outro, convém estabelecer limites a serem tolerados para eventuais 
interrupções, sem implicar no recomeço de todo o esquema de controle hematológico. 
 A dose máxima preconizada guarda boa margem de segurança e sua redução após a 
melhora, estabelecendo individualmente as doses mínimas eficazes, para a fase de 
manutenção, é um procedimento sempre recomendável. A ordem proposta de, somente 
recorrer à olanzapina e a risperidona após o fracasso da clozapina, por razões de segurança, 
nos parece perfeita, pelo menos para casos refratários. O período previsto de 12 semanas 
com doses acima de 300 mg, para a interrupção por ineficácia, justifica-se inteiramente à 
luz das evidências de que pacientes que não apresentam qualquer melhora dentro de 8 
semanas com doses terapêuticas, devam ser descontinuados (22). Mais ainda quando 
consideramos que, pela necessária gradualidade no tratamento, tais pacientes terão na 
verdade cumprido, um mínimo de 14 semanas. 
Ressalte-se a preocupação ética com a inclusão de um procedimento de 
consentimento informado, uma prática obrigatória nas pesquisas bio-médicas envolvendo 
seres humanos, mas ainda não utilizada, tanto quanto desejável, na clínica, especialmente 
tratando-se de intervenções diagnósticas e terapêuticas envolvendo riscos maiores. 
Contudo, no processo de obtenção de consentimento informado, tão importante quanto a 
extensão e conteúdo das informações seriam a forma e o contexto em que são veiculadas, 
sendo necessário adaptar a apresentação às capacidades de compreensão do indivíduo a ser 
informado. Por esta razão torna-se necessário, no texto previsto pela portaria, um melhor 
esclarecimento e detalhamento dos benefícios esperados com a clozapina, sendo 
insuficiente o simples uso da expressão técnica -redução de 30% nos escores da escala 
BPRS. Seria de bom alvitre detalhar os benefícios que o uso da clozapina pode trazer para 
os pacientes como: melhoras mais acentuadas do que as obtidas com os medicamentos até 
aqui usados, redução da gravidade e frequência das recaídas com redução do número de re-
hospitalizações, melhoria na qualidade de vida com maior iniciativa e autonomia, menores 
efeitos adversos motores e hormonais. Do mesmo modo os riscos envolvidos e os 
requisitos laboratoriais do tratamento precisariam ser melhor detalhados em linguagem não-
técnica para completo discernimento e uma decisão consubstanciada por parte do paciente 
ou de seu responsável legal. 
Adicionalmente, para garantir que esta anuência seja concedida voluntàriamente e 
de forma inteiramente livre de qualquer pressão ou injunção, profissional ou institucional, o 
termo-padrão de consentimento informado, como está consagrado na pesquisa bio-médica, 
prevê sempre a possibilidade do paciente, ou seu responsável legal, solicitar a qualquer 
tempo a retirada do protocolo, sem qualquer prejuizo, como por exemplo, o direito a 
continuar o tratamento na mesma instituição, se possível com o mesmo profissional, com 
outros recursos terapêuticos como, aliás, está corretamente previsto no texto da Portaria. 
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Por fim, registre-se, o cuidado em incluir no Consentimento Informado uma 
advertência ao paciente e/ou seu responsável legal, contra a suspensão abrupta do 
medicamento, uma recomendação técnica particularmente justificada pelo registro 
freqüente de recaídas precoces e intensas, algumas com intensidade inédita, observadas 
nestes casos. 
 
 
SUGESTÕES: 
1. Modificar a redação da observação contida ao final do ítem 5 do Anexo I da 
Portaria, de modo a também incluir nas indicações os pacientes com problemas 
graves anteriores de tolerabilidade a antipsicóticos típicos como: distonias 
graves, acatisia com risco de suicídio, distonia tardia, síndrome neuroléptico 
maligno e/ou hipertermia maligna e câncer de mama prolactino-dependente, 
além da discinesia tardia. 
2. Retirar a expressão “como critério único”, explicitando apenas a dispensa dos 
requisitos contidos nos sub-ítens 5.1 a 5.5, no caso destas indicações. 
3. Fazer figurar também no ítem 6, entre os critérios de exclusão: risco grave de 
suicídio na avaliação do clínico, não relacionado à acatisia; pacientes em uso de 
medicamentos mielo-supressores (v. Anexo II); contagens preliminares 
leucocitárias abaixo de 3500 céls/mm3 e granulocitárias inferiores a 1500 
céls/mm3; história prévia de leucopenia e/ou agranulocitose, e recomendação de 
cuidados especiais para pacientes submetidos simultâneamente à eletro-
convulsoterapia (ECT). 
4. Prever no ítem 8 recomendações para a retirada gradual da medicação atual 
(antipsicótico convencional e anti-colinérgicos) simultâneamente à introdução 
da clozapina e, em casos mais graves, com grande risco de reagudização, 
somente iniciada após a obtenção de doses terapêuticas plenas (igual ou superior 
a 300 mg/dia). 
5. No ítem 9, prever a retomada dos hemogramas semanais por novo período de 18 
semanas apenas para os pacientes com interrupções por motivos não 
hematológicos superiores no mínimo a 36 horas. 
6. Ainda neste ítem, incluir recomendação para frequência maior (semanal após as 
18 semanas iniciais ou bisemanal se ainda neste prazo) para os hemogramas nos 
pacientes com valores entre 3000/mm3 e 3500/mm3 e/ou com quedas bruscas e 
intensas (mais de 30%) nas contagens em curto espaço de tempo e/ou sinais 
clínicos sugestivos de imunodeficiência (gripes repetidas ou infecções 
protraídas, estomatite, ulcerações e erupções cutâneas, febre recorrente, fadiga). 
7. No consentimento informado, acrescentar ao critério técnico “redução de 30% 
nos escores da escala BPRS”, melhor detalhamento dos benefícios médicos e 
psico-sociais da clozapina, além de melhor esclarecimento, em linguagem leiga 
e acessível, de expressões e critérios técnicos mencionados no texto do 
consentimento. 
 
 
 
 
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ANEXO I 
PARTE INTRODUTÓRIA E ESPECÍFICA DA PORTARIA SAS/ Nº 286 DE 
14/08/2000. 
 (Obs: O texto integral, contendo os protocolos para os demais medicamentos essenciais, 
encontra-se publicado na edição de 15/08/2000 do Diário Oficial da União): 
 
MINISTÉRIO DA SAÚDE 
 
SECRETARIA DE ASSISTÊNCIA À SAÚDE 
PORTARIA Nº 286, DE 14 DE AGOSTO DE 2000 
O Secretário de Assistência à Saúde, no uso de suas atribuições legais, 
Considerando a necessidade de garantir o acesso dos pacientes usuários do Sistema Único de Saúde SUS a 
medicamentos considerados excepcionais, cuja relação encontra-se estabelecida na tabela do Sistema de 
Informações Ambulatoriais SIA/SUS; 
Considerando que os usuários destes medicamentos são pacientes crônicos e/ou fazem seu uso por períodos 
prolongados e ainda o alto custo destes tratamentos; 
Considerando a necessidade de estabelecer Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para as diversas 
patologias em que estejam indicados tratamentos com os medicamentos já citados, que contenham critérios de 
diagnóstico e tratamento, observando ética e tecnicamente a prescrição médica; racionalizem a dispensação 
dos medicamentos preconizados para o tratamento das doenças; regulamentem suas indicações e seus 
esquemas terapêuticos e estabeleçam mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, 
garantindo assim a prescrição segura e eficaz; 
Considerando a necessidade de que os Protocolos e Diretrizes Terapêuticas a serem estabelecidos sejam fruto 
de consenso técnico e científico, que sejam formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão 
de indicação e posologia, respaldados por estudos clínicos de fase 3, meta-análises de ensaios clínicos 
nacionais e/ou internacionais, e 
Considerando a necessidade de se promover ampla discussão destes Protocolos e Diretrizes, possibilitando a 
participação efetiva da comunidade técnico científica, sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores 
do Sistema Único de Saúde/SUS na sua formulação, resolve: 
Art. 1º - Submeter à consulta pública as propostas de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas contidas 
nos seguintes Anexos desta Portaria: 
Anexo I - Esquizofrenia e Transtornos Esquizofreniformes Refratários : Clozapina; 
Anexo II - Osteoporose: Alendronato (ou Calcitonina) + Vitamina D + Cálcio; Anexo III - Doença de 
Gaucher: Imiglucerase; Anexo IV- Transplantados Renais Drogas Imunomoduladoras: Ciclosporina, 
Azatioprina, Tacrolimus, Micofenolato Mofetil, Anticorpo Monoclonal Murino Anti CD3 (OKT3),
Page 26 of 31 
Basiliximab, Daclizumab, Globulina Antilinfocitária, Globulina Antimocitária, Metilprednisolona. 
Art. 2º - Estabelecer o prazo de 60 (sessenta) dias, a contar da data da publicação desta Portaria, para que 
sejam apresentadas sugestões, relativas às propostas de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas de que 
trata o Artigo 1º, devidamente fundamentadas. 
§ 1º - As sugestões deverão ser encaminhadas por escrito e em meio magnético para o Departamento de Redes 
e Sistemas Assistenciais Assessoria Farmacêutica Ministério da Saúde, Esplanada dos Ministérios Bloco G 
sala 912 CEP 70.058-900 Brasília - DF, ou para o seguinte endereço eletrônico - drsa@saude.gov.br ; 
§ 2º - As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas por: 
a - Estudos Clínicos de fase 3 realizado no Brasil ou exterior; b - Meta-análises de Ensaios Clínicos. 
§ 3º - As sugestões deverão ser acompanhadas por cópia dos documentos que as fundamentem, conforme 
previsto no § 2° deste Artigo, sendo que, publicações estrangeiras deverão ser enviadas na versão original, 
sem tradução. 
Art. 3º - Determinar que o Departamento de Redes e Sistemas Assistenciais, avalie as proposições 
apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas ora 
submetidos à consulta pública, para que, findo o prazo estabelecido, sejam publicados e entrem em vigor em 
todo o território nacional. 
Art. 4º - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação, revogadas as disposições em contrário. 
RENILSON REHEM DE SOUZA 
! 
 
ANEXO I - PROTOCOLO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS 
ESQUIZOFRENIA E TRANSTORNOS ESQUIZOFRENIFORMES REFRATÁRIOS 
Medicamento: Clozapina 
1.Introdução: 
Os transtornos esquizofreniformes são idenficados por distorções