Depressores do Sistema Nervoso Central

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Depressores do Sistema Nervoso Central	
Benzodiazepinas 
As benzodiazepinas são agentes terapêuticos descobertos em 1960 e converteram-se de imediato num dos grupos de fármacos mais utilizados em todo o mundo
No início dos anos 80 debateu-se com profundidade o balanço entre os aspectos positivos e negativos deste grupo 
Não encontrado substitutos e com o desenvolvimento de novos benzodiazepínicos, voltam a implantar-se na sociedade 
A descoberta da ação das benzodiazepinas no SNC aconteceu com a síntese e o estudo da ação farmacológica do clorodiazepóxido em 1960, seguindo-se o diazepam em 1963, o oxazepam e o nitrazepam em 1965 
Breve Histórico...
Lideram a lista dos 5 medicamentos controlados mais vendidos no Brasil 
50 milhões de pessoas fazem uso diário de BZD 
Maior prevalência - mulheres acima de 50 anos 
BZD são responsáveis por cerca de 50% de toda a prescrição de psicotrópicos
Benzodiazepínicos
Atuam a nível neuronal potencializando o principal neurotransmissor inibitório, o GABA
possuem afinidade pelo sítio benzodiazepínico localizado no receptor GABA A
A concentração mais elevada de GABA encontra-se nas áreas extrapiramidais e hipotálamo 
Introdução
Ação ansiolítica
Sedativa (hipnótica)
Anticonvulsivante 
Relaxante muscular
Ações Farmacológicas
Indicado para alívio sintomático da ansiedade, tensão e outras queixas somáticas ou psicológicas associadas com a síndrome da ansiedade
Útil no alívio do espasmo muscular reflexo devido a traumas locais (lesão, inflamação)
Pode ser usado no tratamento da paralisia cerebral e paraplegia, assim como na atetose e na síndrome rígida
Diazepam
É o protótipo dos benzodiazepínicos
Motivo de escolha:
"A intensidade de ação de um determinado fármaco depende em grande parte da velocidade de absorção e do aparecimento de substâncias ativas no sangue [...], o diazepam e o clorazepato dipotássico são rapidamente absorvidos com resultado imediato nos efeitos farmacológicos. “
Diazepam
Possui absorção mais rápida, efeito farmacológico é logo obtido comparando à outros da classe (atinge concentração plasmática após 30 – 90 minutos).
Diazepam possui absorção mais rápida, 
Gera metabólitos ativos com T1/2 alto apesar disso. (Ação sedativa: baixo T1/2 e anticonvulsivante: alto T1/2)
Aspectos farmacológicos
Distribuição
Alta ligação às proteínas plasmáticas (98%). 
Eles atravessam as barreiras hematoencefálica e placentária
são encontrados no leite materno (1/10 da concentração sérica materna)
O volume de distribuição no estado de equilíbrio é de 0,8 – 1,0 L/kg.
A meia-vida de distribuição é de até três horas.
Aspectos farmacológicos
Metabolismo 
O metabolismo oxidativo mediado pelas CYP3A e CYP2C19;
Eliminação
bifásica: fase de distribuição inicial rápida e intensa, (T1/2 de até 3h) e uma fase de eliminação terminal prolongada (T1/2 de até 48 h).
Aspectos farmacológicos
Clínicas especiais
Idosos e pacientes com insuficiência hepática podem ter prolongamento do T1/2
Uso concomitante com álcool e/ou depressores do SNC pode aumentar os efeitos clínicos do Diazepam (sedação grave, depressão cardiovascular e/ou respiratória clinicamente relevantes)
Aspectos farmacológicos
Efeitos adversos
Efeitos aumentados sobre a sedação, respiração e hemodinâmica podem ocorrer quando coadministrado com outros medicamentos de ação central, como antipsicóticos/neurolépticos, tranquilizantes/ansiolíticos/sedativos, antidepressivos, hipnóticos, anticonvulsivantes, analgésicos narcóticos, anestésicos e anti-histamínicos sedativos ou álcool. 
Aspectos farmacológicos
Clordiazepam
Farmacocinética : um grupo eletronegativo na posição 7. (Princ Cl)
A atividade aumenta com a presença de substituintes cloro, nitro e trifluormetilo 
Diminui : substituintes metilo e metoxi. 
A nível da relação estrutura-atividade farmacológica tem-se verificado que o grupo nitro, por exemplo no clonazepam, é o responsável pelo aumento da potência anticonvulsivante. 
Qualquer substituinte nas posições 6,8 e 9, diminui a atividade das 1,4-benzodiazepinas. 
SAR - Anel A
No anel A é necessário e importante para a farmacocinética desejada a presença de um grupo electronegativo na posição 7. A actividade aumenta com a presença de substituintes cloro, nitro e trifluormetilo e diminui com a presença de substituintes metilo e metoxi. O principal substituinte na posição 7 é o átomo de cloro. Contudo, a nível da relação estrutura-actividade farmacológica tem-se verificado que o grupo nitro, por exemplo no clonazepam, é o responsável pelo aumento da potência anticonvulsivante. Qualquer substituinte nas posições 6,8 e 9, diminui a actividade das 1,4-benzodiazepinas. 
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R1: Substituinte metilo aumenta a atividade farmacológica 
Substituintes de cadeia longa, diminui
R2: Substituição da função cetonica diminui a atividade 
R3: grupo eletronegativo, hidroxi ou metoxi, diminui a potência das 1,4-benzodiazepinas, porém, diminui a toxicidade destas moléculas, por serem facilmente metabolizadas por conjugação. 
O tert-butilo é completamente inactivo. 
SAR - Anel B
No anel B, a presença de um substituinte metilo, na posição 1, aumenta a actividade farmacológica destes compostos, enquanto a presença de substituintes de cadeia longa a diminui. Na posição 2, a substituição da função cetónica diminui a actividade. A presença de um grupo electronegativo, hidroxi ou metoxi, na posição 3, diminui a potência das 1,4-benzodiazepinas, mas, por outro lado, diminui também a toxicidade destas moléculas, visto serem facilmente metabolizadas por conjugação. O tert-butilo é completamente inactivo. 
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R2: presença de cloro ou flúor , orto , aumenta a atividade farmacológica, enquanto em meta ou em para a diminui, além de apresentar efeitos indesejáveis. 
SAR - Anel C
No anel C, a presença de substituintes cloro ou fluor na posição 2'(orfo) aumenta a actividade farmacológica, enquanto em meta ou em para a diminui, além de apresentar efeitos indesejáveis. 
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