Farmacologia da DOR Analgésicos centrais 2014

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Analgésicos Centrais 
Farmacologia da Dor: Analgésicos Centrais 
Conceitos 
• Dor 
▫ Sensação ou experiência emocional desagradável, 
associada com dano tecidual real ou potencial, ou 
descrita em termos desse tipo de dano (Associação 
Internacional para o Estudo da Dor (IASP)) 
“Dor é sempre subjetiva e pessoal” 
 
• Nocicepção 
▫ Mecanismo pelo qual estímulos nocivos periféricos 
são transmitidos ao sistema nervoso central (Rang, 
2007) 
“Sensação dolorosa propriamente dita” 
 
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Conceitos 
 
• Nociceptores 
 
▫ Neurônios sensoriais primários de “alto limiar” 
 
 Necessitam de um forte estímulo capaz de lesar 
potencialmente o tecido 
 
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Conceitos 
 
• Tipos de dor 
 
▫ Temporal (duração da dor) 
 
▫ Origem 
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Tipos de dor - Temporal 
• Aguda (curta duração) 
▫ Dor fisiológica 
▫ Ajuda a evitar uma possível lesão, atuando como 
alerta precoce ou sinal protetor 
▫ Estímulo nociceptivo periférico e/ou reação 
inflamatória e tem relação causa-efeito bem 
determinada 
 Ex: furada de agulha 
 
 
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Tipos de dor - Temporal 
• Crônica (mais prolongada) 
▫ Caráter patológico 
▫ Não apresenta relação causa-efeito bem definida 
▫ Gradativamente incapacitante e está relacionada a 
alteração dos mecanismos centrais de nocicepção 
▫ Pode existir ou persistir na ausência de lesão real  
alterações no comportamento psicomotor 
▫ Pode levar à incapacidade física e mental permanente 
 Ex.: Fibromialgia 
 
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Tipos de dor – Origem 
• Nocipectiva ou somática 
▫ Por estimulação 
 Quando o tecido normal é danificado por um estímulo 
(calor, pressão, corte)  constante e bem localizada, 
por ativação de nociceptores 
 Ex.: Dor de uma ferida incisa ou de queimadura 
 
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Tipos de dor – Origem 
• Nocipectiva ou somática 
▫ Dano tecidual 
 Quando uma doença provoca dano tecidual  
associada com inflamação do tecido danificado  
 excitabilidade do sistema somatossensorial 
 Ex.: Artrite reumatóide 
 
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Tipos de dor – Origem 
• Neuropática 
▫ Resulta de alguma injúria a um nervo ou de função 
nervosa anormal em qualquer ponto ao longo das 
linhas de transmissão neuronal, dos tecidos mais 
periféricos ao SNC 
▫ A dor persiste por muito tempo após o 
desaparecimento da causa desencadeante 
 Ex.: amputação, infecção do vírus da varicela zoster 
 
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Tipos de dor – Origem 
• Disfuncional 
▫ Existem alguns pacientes que sentem dor 
considerável na ausência de estímulos nocivos ou de 
inflamação ou lesão do sistema nervoso 
▫ Essa dor resulta de uma função anormal do sistema 
nervoso 
 Ex.: disfunção têmporo-mandibular, fibromialgia 
 
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Fisiologia da dor 
• Transdução do estímulo nocivo  
nociceptores 
• Condução  neurônios sensoriais 
aferentes primários 
• Transmissão  neurônios de 
projeção secundários 
• Percepção central 
• Transmissão e modulação 
descendente  interneurônios 
inibitórios e excitatórios 
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Gânglio da raiz dorsal 
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Golan et al, 2009 
Gânglio da raiz dorsal 
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Transdução sensorial 
• Excitação dos neurônios primários transmitem ao 
SNC (início, intensidade e duração do estímulo) 
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Transdução sensorial 
• Termorreceptores 
▫ População de neurônio sensoriais primários 
 Receptores potencial transiente  TRPs 
 
 
Outras características 
TRPA1  ativado pelo óleo da 
mostarda 
TRPM8  ativado pelo mentol 
TRPV3  ativado pela cânfora 
TRPV1  ativado pela capsaícina e 
pH baixo 
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Transdução sensorial 
• Mecanorreceptores 
 
▫ Alto limiar  estímulos mecânicos relativamente 
intensos 
 
 TRPA1 
 Canais de sódio epiteliais degenerina (ENaC) sensíveis 
a amilorida (diurético) 
 
 
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Transdução sensorial 
• Quimiorreceptores 
 
▫ Ativadores químicos 
▫ Agentes sensibilizadores 
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Transdução sensorial 
• Quimiorreceptores 
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Gânglio da raiz dorsal 
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Condução da periferia para a medula espinal 
• Axônios dos neurônios aferentes 
▫ Fibras nervosas interconecta o SNC com o SNP 
Tipo de 
fibra 
Velocidade 
de condução 
Resposta 
Aβ Rápida 
Mecânico (toque leve, vibração ou 
movimento de pêlos) 
Aδ Intermediária 
Temperatura (frio e calor) e mecânico 
de alta intensidade 
C Lenta 
Temperatura, estímulo mecânico 
intenso ou irritante químico 
(nociceptores polimodais) 
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Condução da periferia para a medula espinal 
• Fibras nervosas 
Corno dorsal da medula 
Fibras – C (amielinizadas) 
Fibras – Aβ (mielinizadas) 
Fibras – Aδ (mielinizadas) 
Mecanoreceptor 
Mecanoreceptor 
Nociceptor 
Nociceptor 
Termoreceptor 
Mecanoreceptor 
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Condução da periferia para a medula espinal 
 
 
 
 
 
 
• Canais de sódio operados por voltagem – NaV 
• NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9 e Nax  exclusivos dos 
neurônios aferentes 
• NaV1.8, NaV1.9  nociceptores Golan et al, 2009 
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Golan et al, 2009 
Gânglio da raiz dorsal 
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Transdução no corno dorsal da medula espinal 
• Neurotransmissores liberados 
 
▫ Transmissão rápida 
 Glutamato  AMPA-R e NMDA-R 
 
 
▫ Transmissão lenta 
 Glutamato  mGluR 
 Neuropeptídios 
 Substância P (NK1) 
 Peptídio relacionado com o gene da 
calcitonina (CGRP) (CGRP-R) 
 
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Golan et al, 2009 
Gânglio da raiz dorsal 
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Regulação inibitória da neurotransmissão 
• Interneurônios inibitórios locais 
▫ Neurotransmissores 
 Opioides (endorfinas e 
encefalinas)  µ e κ (Gi/Go) 
 Noradrenalina  alfa2 (Gi/Go) 
 GABA  GABAB (Gi/Go) 
 GABAA (canal de Cl
-) 
 Canabinoide endógeno 
 anandamida e 2-
araquidonilglicerol  CB1 
(Gi/Go) (SNC e neurônios 
sensoriais) 
 
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Fisiopatologia 
• Sensibilização periférica 
▫ Alodinia 
 Estímulo normalmente inócuos são percebidos como 
dolorosos 
▫ Hiperalgesia 
 Estímulo de alta intensidade são percebidos como mais 
dolorosos do que o habitual no local da lesão 
 Alteração direta na transdução e/ou alteração indireta 
induzida pela liberação de moléculas efetoras 
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Fisiopatologia 
• Sensibilização periférica 
▫ Alteração direta  ativação repetida dos TRPV1 
▫ Mediadores inflamatórios  Bradicininas, prótons, 
histamina, PGE2 e NGF 
 
 
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Fisiopatologia 
• Sensibilização central 
▫ Glutamato 
 AMPA-R 
 NMDA-R 
 mGluR 
▫ Substânica P 
 NK1 
▫ Neurotrofina (BDNF) 
 TrkBGolan et al, 2009 
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Fisiopatologia 
• Dor neuropática 
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Tratamento para a dor 
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Analgésicos Opióides 
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Analgésicos opioides 
 
 
 
• Os agonistas dos receptores opioides constituem a 
principal classe de fármacos utilizados no controle 
agudo da dor moderada a intensa 
 
 
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Analgésicos opioides 
• Morfina  protótipo dos opioides 
 
▫ Alivia a dor intensa com eficácia 
 
• Sertürner (1806) 
 
Papoula 
Ópio 
Morfina 
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Analgésicos opioides 
 
• Sertürner (1806) 
▫ Morfina 
 
• Robiquet (1832) 
▫ Codeína 
 
• Merck (1848) 
▫ Papaverina 
 
Preparações grosseiras  
alcaloides puros 
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Analgésicos opioides 
Opiáceos x Opioides 
 
• Opiáceos  derivados do ópio e incluem os 
produtos naturais (morfina e codeína) 
 
• Opioides  aplica-se a qualquer substância, 
endógena ou sintética, que produza efeitos 
semelhantes aos da morfina (meperidina e 
metadona) e que sejam bloqueados por 
antagonistas como a naloxona 
 
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Analgésicos opioides 
• Grupos de fármacos 
 
▫ Análogos da morfina 
 
 Agonistas  Morfina, diamorfina e codeína 
 
 Agonistas parciais  Nalorfina, levalorfano 
 
 Antagonistas  Naloxona e naltrexona 
 
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Analgésicos opioides 
• Grupos de fármacos 
 
▫ Derivados sintéticos com estrutura não relacionada a 
morfina 
 
 Série da fenilpiperidina  Petidina e fentanila 
 
 Série da metadona  Metadona e dextropropoxifeno 
 
 Série do benzomorfano  Pentazocina e ciclazocina 
 
 Derivados da tebaína  Etorfina e buprenorfina 
 
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Analgésicos opioides 
• Receptores opioides  Gi/Go 
Receptor 
opioide 
Função Opioides endógenos 
µ (mü) 
Analgesia 
Sedação 
 (-) respiração 
 trânsito do TGI 
Endorfinas > β-encefalina > dinorfinas 
δ (delta) 
Analgesia 
 (-) respiração 
 trânsito do TGI 
Encefalinas >> β-endorfinas e dinorfinas 
κ (kapa) 
Analgesia 
Efeitos psicotomiméticos 
 trânsito do TGI 
Dinorfinas >> β-endorfinas e encefalina 
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Mecanismo de ação dos opioides 
Golan, 2009 
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Ações farmacológicas 
• SNC 
▫ Analgesia 
  componentes sensitivos 
 Cérebro, tronco encefálico, medula espinal e 
terminações nervosas periféricas aferentes primárias 
 
▫ Euforia 
 Sensação poderosa de contentamento e bem-estar   
ansiedade e o desconforto 
 Associada ao receptor µ  disforia (receptor κ) 
 
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Ações farmacológicas 
• SNC 
▫ Depressão respiratória 
  na sensibilidade do centro respiratório à PCO2 
 Causa mais comum de morte por envenenamento 
agudo 
 
▫ Depressão do reflexo da tosse 
 
Morfina Codeína 
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Ações farmacológicas 
• SNC 
▫ Náusea e vômito 
 Zona quimiorreceptora do gatilho (região do bulbo) 
 40% dos pacientes que utilizam pela 1ª vez a morfina 
 
▫ Constrição pupilar (miose) 
 Efeito imediato 
 Estimulação do núcleo oculomotor (receptores µ e κ) 
 Característica diagnóstica importante  intoxicação 
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Ações farmacológicas 
• TGI 
▫ Constipação 
▫ Aumenta a pressão do sistema biliar 
▫ Efeito periférico (principalmente)  (-) os neurônios 
do plexo mioentérico 
• Outros efeitos 
 Liberação de histamina 
 Urticária e prurido no local da injeção 
 Sistêmico (broncoconstrição e hipotensão) 
 Efeito imunossupressor (uso abusivo a longo prazo) 
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Ações farmacológicas 
GPCRs 
Depressão 
respiratória 
Motilidade 
do TGI 
Euforia Disforia Sedação 
Dependência 
física 
μ (mü) +++ ++ +++ - ++ +++ 
δ 
(delta) ++ ++ - - - - 
K 
(kapa) - + - +++ ++ + 
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Tolerância e dependência 
• Tolerância 
▫ Pode ser detectada dentro de 12-24 horas da 
administração da morfina 
▫ A tolerância se estende para várias efeitos 
farmacológicos da morfina 
 Analgesia 
 Êmese 
 Euforia 
 Depressão respiratória 
▫ Obs.: constipação e constrição pupilar são menos 
afetadas 
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Tolerância e dependência 
• Mecanismo celular  Tolerância 
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Tolerância e dependência 
• Mecanismo celular  Tolerância 
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Tolerância e dependência 
• Dependência física 
▫ Caracteriza-se por uma síndrome de abstinência 
nítida 
▫ Assemelha-se uma gripe severa 
 Rinorreia 
 Lacrimejamento 
 Bocejos 
 Febre 
 Dilatação da pupila 
▫ Agitação e angústia  A readministração da morfina 
abole a síndrome de abstinência 
 
 Sudorese 
 Piloereção 
 Náusea 
 Diarreia 
 Insônia 
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Analgésicos opióides 
• Novas abordagens terapêuticas 
 
▫ Inibidores das encefalinases (tiorfano)  (-) 
degradação de peptídeos endógenos  sem causar 
dependência 
 
▫ Vários canais iônicos são alvos úteis (TRPV1, canais de 
Na+) 
 
▫ Agonistas dos receptores canabinóides 
 
▫ Antagonistas do glutamato 
Analgésicos Centrais